Dermorphin

01Čo je to

Dermorfín je prirodzený opioidný heptapeptid Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2, ktorý objavila skupina Vittoria Erspamera v roku 1980 v koži juhoamerických žiab rodu Phyllomedusa. Zvláštnosťou je aminokyselina D-alanín na druhej pozícii: v peptidoch živočíšnych buniek je D-forma vzácna a práve ona dáva dermorfínu jeho účinnosť. Gén kóduje na tomto mieste obyčajný alanín a D-forma vzniká až dodatočnou premenou; z kože obojživelníkov sa podarilo izolovať aj samotný prekurzor s D-alanínom na druhej pozícii.

Rodina dermorfínov dnes zahŕňa sedem prirodzených peptidov a približne tridsať syntetických analógov. Sú to selektívni agonisti µ-opioidných receptorov a pôsobia analgeticky u hlodavcov, primátov aj u ľudí; antidopingová literatúra uvádza dermorfín ako 30- až 40-násobne účinnejší než morfín.

Registrovaný liek s dermorfínom neexistuje v žiadnej krajine. U ľudí sa podával v talianskych klinických prácach v prvej polovici 80. rokov do miechového kanála a do žily, potom sa jeho klinický vývoj zastavil. Širšie známym sa stal v roku 2011, keď sa objavil vo vzorkách dostihových koní; antidopingové laboratóriá preto vyvinuli metódy na jeho stanovenie v plazme a moči koní a neskôr aj v ľudskom moči. Menovite na zozname zakázaných látok WADA uvedený nie je.

02Mechanizmus účinku

Dermorfín sa viaže na µ-opioidný receptor s vysokou afinitou a selektivitou; v mozgu potkana sa pre neho dajú rádioreceptorovou metódou s tritiovaným peptidom preukázať osobitné väzbové miesta. Podtyp µ1 je pre jeho účinok kľúčový: v pokusoch na potkanoch blokuje antagonista µ1 naloxonazín jeho odpoveď.

D-alanín na druhej pozícii chráni peptid pred aminopeptidázami, ktoré bežné opioidné peptidy rýchlo štiepia. Vďaka tomu časť dermorfínov prechádza hematoencefalickou bariérou a pôsobí centrálne analgeticky aj po podaní mimo mozgu. Podľa prehľadu rodiny dermorfínov majú tieto peptidy u potkanov a myší pri dlhodobom podávaní vyššiu analgetickú účinnosť než morfín a zároveň menší sklon vyvolať toleranciu a závislosť.

Farmakokinetiku dermorfínu najpodrobnejšie opisuje práca na koňoch. Po podaní 9,3 µg/kg do žily zodpovedali údaje dvojkompartmentovému modelu s distribučným polčasom 0,09 hodiny a eliminačným polčasom 0,76 hodiny; po podaní do svalu bol terminálny polčas 0,68 hodiny a biologická dostupnosť kolísala medzi 47 a 100 %. Močom sa vylúčilo 5 % dávky a peptid bol v plazme zistiteľný 12 hodín a v moči 48 až 72 hodín.

03Účinky

Najsilnejší ľudský dôkaz pochádza z pooperačnej analgézie. V prospektívnej randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 150 pacientmi po plánovanej operácii trvala úľava od bolesti po jednorazovom podaní 20 µg dermorfínu do miechového kanála v priemere 43,4 hodiny, po 500 µg morfínu tou istou cestou 34,5 hodiny a po bežnej liečbe 30 mg pentazocínu do svalu 10,8 hodiny. Pobyt v nemocnici bol v oboch skupinách s podaním do miechového kanála kratší (5,6 a 6,3 dňa) než v kontrolnej skupine (8,7 dňa).

Druhá ľudská práca merala miechový reflex. Infúzia 0,16 mg/kg dermorfínu do žily zvýšila u zdravých dobrovoľníkov výrazne a dlhodobo prah nociceptívneho flekčného reflexu. Rovnaký účinok sa prejavil aj u človeka s úplným chronickým prerušením miechy, čo ukazuje, že dermorfín tlmí prenos bolesti predovšetkým na úrovni miechy.

U zvierat je analgézia silnejšia a dlhšia než pri morfíne: prehľad rodiny dermorfínov uvádza, že ide o silné analgetiká u hlodavcov aj primátov a že niektoré členy rodiny po podaní mimo mozgu prechádzajú do mozgu a pôsobia centrálne. Novšie práce skúmajú skrátené analógy dermorfínu v modeloch neuropatickej bolesti u potkanov a myší.

04Dávkovanie

Registrované dávkovanie neexistuje: dermorfín sa u ľudí podával iba v dvoch publikovaných klinických prácach z 80. rokov, jednorazovo do miechového kanála a v infúzii do žily.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Dermorfín dostali ľudia v dvoch talianskych klinických prácach z prvej polovice 80. rokov: 20 µg do miechového kanála v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 150 pacientmi po plánovanej operácii a 0,16 mg/kg do žily u zdravých dobrovoľníkov. Novšia klinická štúdia s ním neprebehla a registrovaný liek neexistuje.

Dermorfín je agonista µ-opioidného receptora a podľa antidopingovej literatúry je 30- až 40-násobne účinnejší než morfín, takže rovnaké množstvo zodpovedá niekoľkonásobku opioidného účinku. Agonisti µ-receptora tlmia dýchanie v závislosti od dávky a práve útlm dýchania je mechanizmus, ktorým opioidné predávkovanie vedie k zastaveniu dýchania a k úmrtiu. Prehľad v Anesthesiology uvádza, že útlm dýchania sa pri liečbe bolesti opioidmi vyskytuje najviac v 0,5 % prípadov, úmrtia sa však hlásia pravidelne, že jedinou dostupnou možnosťou zvrátenia je infúzia naloxónu a že opioid s vysokou afinitou k receptoru si vyžaduje vyššiu koncentráciu naloxónu alebo trvalú infúziu, kým sa účinok zvráti. Dermorfín sa na µ-receptor viaže práve s vysokou afinitou.

Pre dermorfín samotný to ukázal pokus na anestetizovaných, spontánne dýchajúcich potkanoch: jednorazová injekcia do žily vyvolala okamžité zastavenie dychu a potom krátko spomalené dýchanie, závislé od receptorov µ1 — antagonista µ1 naloxonazín túto odpoveď zrušil. Dýchanie sa upravilo do pol minúty, kým po fentanyle trvalo zotavenie asi 30 minút, a zástava dychu sa po dermorfíne objavila len pri prvej z troch injekcií, zatiaľ čo po fentanyle sa opakovala pri každej. Autori to pripisujú rýchlej desenzibilizácii receptorov µ1 vo vagových dráhach a práve na nej stavia záver ich práce: podanie dermorfínu pred fentanylom zástavu dychu po fentanyle zrušilo. V tom istom modeli je zástava dychu sprostredkovaná receptormi µ1 tým mechanizmom, ktorým sa predávkovanie fentanylom stáva osudným.

Dermorfín nemá registrovaný liek, preto ďalšie údaje o jeho bezpečnosti u ľudí pochádzajú z dvoch klinických prác z 80. rokov. V štúdii so 150 pacientmi sa nežiaduce účinky, konkrétne zadržiavanie moču, vracanie a bolesť hlavy, vyskytli vo všetkých troch skupinách a medzi dermorfínom, morfínom a pentazocínom sa významne nelíšili. Dýchanie ani jedna z oboch prác nemerala. V druhej práci naloxón zvrátil tlmivý účinok dermorfínu na miechový reflex iba približne z polovice, kým účinok morfínu a analógu enkefalínu zrušil úplne; autori to vysvetľujú zapojením viacerých typov miechových opioidných receptorov.

Prehľad rodiny dermorfínov uvádza, že do nej patria aj analógy selektívne pre receptor µ1, ktoré vyvolávajú intenzívnu opioidnú analgéziu a pritom stimulujú pľúcnu ventiláciu; ide o vlastnosť týchto syntetických analógov zistenú v pokusoch na hlodavcoch. Tolerancia a závislosť patria k účinkom agonistov µ-receptora; potkany a myši dlhodobo vystavené dermorfínom ich podľa toho istého prehľadu vytvárajú v menšej miere než pri morfíne.

U koní po podaní 9,3 µg/kg do žily nasledovalo vzrušenie so zrýchlením srdcovej frekvencie, ktoré odznelo do piatich minút; polovičnú maximálnu zmenu frekvencie vyvolala plazmatická koncentrácia 21,1 ng/ml. Po podaní do svalu sa tento účinok neobjavil.

06Ako zapadá do celku

Dermorfín je v archíve jediným opioidným peptidom a jeho porovnávacím bodom sú klasické opioidy: v pooperačnej analgézii prekonal 20 µg dermorfínu podaných do miechového kanála 500 µg morfínu tou istou cestou trvaním účinku, v pokusoch na potkanoch sa po ňom dýchanie upravuje rádovo rýchlejšie než po fentanyle.

Rodina dermorfínov zároveň ukazuje, čo robí D-aminokyselina v peptide: chráni ho pred rozkladom, predlžuje účinok a otvára cestu do mozgu aj po podaní mimo neho. Z tej istej úvahy vychádzajú syntetické analógy, ktoré sa dnes skúmajú v modeloch bolesti.