01Čo je to
Erdafitinib je perorálny inhibítor tyrozínkináz receptorov pre fibroblastové rastové faktory FGFR1, FGFR2, FGFR3 a FGFR4, ktorý vyvinula firma Janssen pod kódom JNJ-42756493. V USA ho FDA v roku 2019 zrýchlene registrovala ako Balversa na lokálne pokročilý alebo metastatický uroteliálny karcinóm s alteráciou FGFR3 alebo FGFR2 po chemoterapii s platinou a 19. januára 2024 mu udelila riadnu registráciu s indikáciou zúženou na alterácie FGFR3 po aspoň jednej línii systémovej liečby. Pacientom, ktorí sú vhodní na liečbu inhibítorom PD-1 alebo PD-L1 a ešte ju nedostali, ho americký registračný text neodporúča.
V EÚ ho Európska komisia registrovala 22. augusta 2024 pre dospelých s neresekovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom s citlivými alteráciami FGFR3, ktorí už dostali aspoň jednu líniu liečby s inhibítorom PD-1 alebo PD-L1. Liečba je cielená podľa biomarkera: pred jej začatím musí validovaný test nádorového tkaniva potvrdiť príslušnú alteráciu FGFR3, teda bodovú mutáciu alebo fúziu génu.
02Mechanizmus účinku
Erdafitinib sa viaže na receptory FGFR1–4 a v testoch in vitro tlmí ich enzymatickú aktivitu s IC50 1,2 nM pre FGFR1, 2,5 nM pre FGFR2, 3,0 nM pre FGFR3 a 5,7 nM pre FGFR4, s výberovosťou voči iným príbuzným kinázam. V bunkových líniách s bodovými mutáciami, amplifikáciami alebo fúziami FGFR tlmí fosforyláciu a signalizáciu FGFR a znižuje životaschopnosť buniek a v xenograftových modeloch nádorov vrátane karcinómu močového mechúra pôsobí protinádorovo. V kultúrach buniek sa rýchlo hromadí v lyzozómoch, čo súvisí s predĺženým útlmom signalizácie FGFR.
Vzostup fosfátu v krvi je priamym farmakodynamickým účinkom útlmu FGFR. Hormón FGF23 sa v proximálnom tubule obličiek viaže spolu s koreceptorom klotho na receptor FGFR1, tlmí sodíkovo-fosfátové kotransportéry, a tým obmedzuje spätné vstrebávanie fosfátu, a okrem toho brzdí aktiváciu vitamínu D. Blokáda FGFR túto dráhu preruší, obličky zadržia viac fosfátu a jeho hladina stúpne, preto slúži sérový fosfát aj ako ukazovateľ na rozhodnutie o zvýšení dávky.
Po užití ústami dosiahne erdafitinib maximum v krvi za 2,5 hodiny (2–6 hodín) a jedlo jeho expozíciu klinicky významne nemení. Na bielkoviny plazmy sa viaže z 99,7 %, najmä na α1-kyslý glykoproteín, efektívny polčas je 59 hodín a rovnovážny stav nastane po dvoch týždňoch so štvornásobnou kumuláciou. Metabolizujú ho najmä CYP2C9 (39 % klírensu) a CYP3A4 (20 %) a u ľudí s genotypom CYP2C9*3/*3 môžu byť jeho koncentrácie vyššie.
03Účinky
V otvorenej štúdii fázy 2 BLC2001 s 99 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom s alteráciou FGFR, ktorí progredovali po chemoterapii, odpovedalo na erdafitinib v dávke 8 mg denne s možným zvýšením na 9 mg 40 % pacientov (3 % úplne a 37 % čiastočne). Medián prežívania bez progresie bol 5,5 mesiaca a celkového prežívania 13,8 mesiaca a z 22 pacientov po predchádzajúcej imunoterapii odpovedalo 59 %.
V randomizovanej štúdii fázy 3 THOR so 266 pacientmi s metastatickým uroteliálnym karcinómom s alteráciou FGFR3 alebo FGFR2, ktorí progredovali po jednej až dvoch líniách liečby vrátane inhibítora PD-1 alebo PD-L1, predĺžil erdafitinib oproti docetaxelu alebo vinflunínu medián celkového prežívania na 12,1 mesiaca zo 7,8 mesiaca (pomer rizík úmrtia 0,64) a prežívania bez progresie na 5,6 mesiaca z 2,7 mesiaca. Objektívne odpovedalo 35,3 % pacientov oproti 8,5 % a úmrtia súvisiace s liečbou boli pri erdafitinibe zriedkavejšie (0,7 % oproti 5,4 %).
Odpovede závisia od typu alterácie: v štúdii BLC2001 odpovedalo 40,6 % pacientov s bodovou mutáciou FGFR3, 11,1 % s fúziou FGFR3 a nikto zo šiestich pacientov s fúziou FGFR2. V druhej kohorte štúdie THOR s 351 pacientmi po jednej línii systémovej liečby, ktorí ešte nedostali inhibítor PD-1 ani PD-L1, bolo celkové prežívanie pri erdafitinibe a pri pembrolizumabe podobné (10,9 oproti 11,1 mesiaca).
04Dávkovanie
Balversa je onkologický liek viazaný na lekársky predpis; liečbu začína a vedie lekár so skúsenosťami s liečbou nádorov. Dávka sa po 14–21 dňoch upravuje podľa sérového fosfátu a liečba pokračuje až do progresie ochorenia alebo neprijateľných nežiaducich účinkov; pri nežiaducich účinkoch sa dávka postupne znižuje na 8, 6, 5 a 4 mg.
Jednotky
- mmol/l
- koncentrácia: milimol látky v 1 litri
Registrované dávkovanie
USA · FDA, EÚ · EMA
Balversa, tablety 3, 4 a 5 mg · dospelí s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom s citlivou alteráciou FGFR3 po aspoň jednej línii systémovej liečby, v EÚ po liečbe s inhibítorom PD-1 alebo PD-L1
8 mg raz denne, po 14–21 dňoch 9 mg raz denne podľa fosfátu
- Podanie
- perorálne, s jedlom alebo bez jedla
- Načasovanie
- raz denne, približne v rovnakom čase
Dávka sa zvýši na 9 mg, ak je sérový fosfát pod 9,0 mg/dl (2,91 mmol/l) a nie sú prítomné poruchy oka ani nežiaduce účinky 2. alebo vyššieho stupňa. V USA sa erdafitinib neodporúča pacientom vhodným na liečbu inhibítorom PD-1 alebo PD-L1, ktorí ju ešte nedostali.
Zdroje Balversa — registračný text FDA ↗ · Balversa — SPC (EMA) ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Erdafitinib môže vyvolať centrálnu seróznu retinopatiu s odlúčením pigmentového epitelu sietnice a výpadkami zorného poľa. V súhrne 479 liečených pacientov sa objavila u 22 % s mediánom nástupu 46 dní, u 2,9 % viedla k trvalému ukončeniu liečby a suché oči malo 26 % pacientov. Registračný text preto vyžaduje očné vyšetrenie mesačne počas prvých štyroch mesiacov a potom každé tri mesiace a pri centrálnej seróznej retinopatii liečbu prerušiť.
Zvýšený fosfát malo 73 % pacientov s mediánom nástupu 16 dní a 24 % potrebovalo viazače fosfátu. Pri vysokých hladinách môže vzniknúť ukladanie vápnika do mäkkých tkanív, kožná kalcinóza, neuremická kalcifylaxia a kalcifikácia ciev, ktorá sa objavila u 0,2 % pacientov. Registračný text odporúča všetkým pacientom obmedziť príjem fosfátu potravou na 600–800 mg denne, pri hladine od 7 mg/dl pridať viazač fosfátu, od 9 mg/dl liečbu prerušiť do poklesu pod 7 mg/dl a pri hladine 10 mg/dl a viac, ktorá trvá dlhšie než 2 týždne, liečbu natrvalo ukončiť.
V štúdii THOR boli najčastejšími nežiaducimi účinkami poruchy nechtov (70 %), hnačka (63 %), zápal ústnej sliznice (56 %), suchosť v ústach (39 %), syndróm ruka-noha (30 %), porucha chuti (30 %), únava (29 %), suchá koža (27 %) a vypadávanie vlasov (25 %). Liečbu pre nežiaduce účinky prerušilo 72 % pacientov, dávku znížilo 69 % a natrvalo ju ukončilo 14 %.
Závažné nežiaduce účinky malo v štúdii THOR 41 % pacientov s erdafitinibom, najčastejšie infekcie močových ciest, hematúria, hyponatriémia a akútne poškodenie obličiek, a 4,4 % pacientov zomrelo na nežiaduci účinok, napríklad náhle úmrtie (1,5 %) alebo zápal pľúc (1,5 %).
Podľa mechanizmu účinku a štúdií na zvieratách môže erdafitinib poškodiť plod: u gravidných potkanov vyvolal počas organogenézy malformácie a úmrtia plodov už pri expozíciách pod 0,1 % expozície človeka pri najvyššej odporúčanej dávke. Registračné texty vyžadujú účinnú antikoncepciu počas liečby a mesiac po nej u žien aj mužov a SPC mužom odporúča v tomto období nedarovať ani neuchovávať spermie; môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Počas liečby a mesiac po nej sa nemá dojčiť.
U detí a dospievajúcich vo veku 6 až menej ako 18 rokov s pokročilými solídnymi nádormi s alteráciou FGFR sa v štúdii objavili epifyziolýza a zlomeniny kostí a po uvedení na trh boli hlásené prípady skĺznutia hlavice stehennej kosti. V 4- a 13-týždňových štúdiách na potkanoch a psoch poškodzoval erdafitinib kosti a zuby pri expozíciách nižších než u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke. Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli stanovené.
Flukonazol, stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A4, zvýšil maximálnu koncentráciu erdafitinibu o 21 % a jeho AUC o 48 %; pri stredne silných inhibítoroch CYP2C9 alebo silných inhibítoroch CYP3A4 sa odporúča zvážiť inú liečbu alebo pacienta pozorne sledovať. Karbamazepín, silný induktor CYP3A4, znížil maximálnu koncentráciu o 22 % a AUC o 55 %, preto sa silné induktory CYP3A4 s erdafitinibom nekombinujú a pri stredne silných sa podáva 9 mg. Lieky, ktoré menia hladinu fosfátu v krvi, sa nemajú podávať pred prvou úpravou dávky podľa fosfátu (14.–21. deň) a substráty P-gp s úzkym terapeutickým rozpätím sa majú užiť aspoň 6 hodín pred erdafitinibom alebo po ňom.
06Ako zapadá do celku
Erdafitinib patrí spolu s pemigatinibom a futibatinibom medzi registrované inhibítory FGFR. Hyperfosfatémia je pri nich očakávaný účinok vyplývajúci zo samotného mechanizmu a spoločný celej skupine; z mechanizmu vyplývajú aj ďalšie bežné účinky skupiny na nechty, oči, kožu a tráviacu sústavu.
Na rozdiel od niektorých iných inhibítorov FGFR tlmí erdafitinib podobne silno všetky štyri receptory vrátane FGFR4 (IC50 5,7 nM), kým pemigatinib a infigratinib potrebujú na útlm FGFR4 vyššie koncentrácie (IC50 30 a 60 nM).
Štúdie a zdroje
- BALVERSA (erdafitinib) tablets, for oral use — US prescribing information (Janssen; initial US approval 2019) ↗DailyMed SPL version 14, effective 24 October 2025: indication (adult mUC with susceptible FGFR3 alterations after ≥1 prior systemic therapy, FDA-approved companion diagnostic; not recommended for patients eligible for and not yet treated with PD-1/PD-L1 inhibitors); 8 mg daily, 9 mg at 14–21 days if phosphate <9.0 mg/dl without ocular disorders or grade ≥2 reactions; dose reductions 9-8-6-5-4 mg; warnings (CSR/RPED 22%, median onset 46 days, 2.9% discontinued; dry eye 26%; monthly ophthalmological exams for 4 months then every 3 months; hyperphosphatemia 73%, median 16 days, binders 24%, vascular calcification 0.2%, dietary phosphate 600–800 mg, binder from 7 mg/dl, withhold from 9 mg/dl, discontinue if ≥10 mg/dl for >2 weeks; embryo-fetal toxicity); BLC3001 cohort 1 safety (serious 41%, fatal 4.4%, interruptions 72%, reductions 69%, discontinuation 14%; nail disorders 70%, diarrhoea 63%, stomatitis 56%, dry mouth 39%, PPE 30%, dysgeusia 30%, fatigue 29%, dry skin 27%, alopecia 25%); paediatric skeletal reactions; interactions (fluconazole Cmax 121%, AUC 148%; carbamazepine 78% and 45%; consider alternatives with moderate CYP2C9 or strong CYP3A4 inhibitors, avoid strong CYP3A4 inducers, 9 mg with moderate inducers, avoid phosphate-altering agents before days 14–21, separate narrow-index P-gp substrates by 6 h); embryo-fetal toxicity in rats at <0.1% of human exposure; no breastfeeding during and 1 month after; mechanism; PK (Tmax 2.5 h, 99.7% bound to α1-acid glycoprotein, effective T½ 59 h, steady state 2 weeks, 4-fold accumulation; CYP2C9 39%, CYP3A4 20%); efficacy (BLC3001 cohort 1: OS 12.1 vs 7.8 months, HR 0.64; PFS 5.6 vs 2.7; ORR 35.3% vs 8.5%; cohort 2 vs pembrolizumab OS 10.9 vs 11.1 months, HR 1.18; BLC2001: ORR by alteration 40.6% FGFR3 mutation, 11.1% FGFR3 fusion, 0/6 FGFR2 fusion).
- Balversa (erdafitinib) film-coated tablets — EPAR product information, summary of product characteristics (EMA) ↗EU marketing authorisation of 22 August 2024: unresectable or metastatic urothelial carcinoma with susceptible FGFR3 alterations after at least one line containing a PD-1 or PD-L1 inhibitor; 8 mg once daily, up-titration to 9 mg at 14–21 days if serum phosphate <9.0 mg/dl (<2.91 mmol/l) without drug-related toxicity; validated test (CE-marked IVD or alternative); pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor (ATC L01EN01); serum phosphate increase as a secondary effect of FGFR inhibition; contraception for women and men during and 1 month after treatment, no semen donation or storage; reduced efficacy of hormonal contraceptives.
- FDA approves erdafitinib for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (FDA, 19 January 2024) ↗Approval on 19 January 2024 for adults with mUC with susceptible FGFR3 alterations after at least one line of prior systemic therapy, not recommended for patients eligible for and not yet treated with PD-1/PD-L1 inhibitors; amends the indication previously granted under accelerated approval for susceptible FGFR3 or FGFR2 alterations after platinum-containing chemotherapy; efficacy from BLC3001 cohort 1 (266 patients).
- Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. ↗BLC2001 open-label phase 2: 99 patients in the selected-regimen group (8 mg daily continuous, pharmacodynamically guided escalation to 9 mg) with prespecified FGFR alterations after chemotherapy: confirmed response 40% (3% complete, 37% partial); 59% in 22 patients after prior immunotherapy; median PFS 5.5 and OS 13.8 months; grade ≥3 treatment-related AEs 46%, discontinuation 13%.
- Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. ↗THOR cohort 1 phase 3 RCT, 266 patients with metastatic UC and FGFR3/2 alterations after 1–2 prior treatments including an anti-PD-(L)1: median OS 12.1 vs 7.8 months with docetaxel or vinflunine (HR 0.64, 95% CI 0.47–0.88); PFS 5.6 vs 2.7 months (HR 0.58); grade 3–4 treatment-related AEs 45.9% vs 46.4%; treatment-related deaths 0.7% vs 5.4%.
- Discovery and Pharmacological Characterization of JNJ-42756493 (Erdafitinib), a Functionally Selective Small-Molecule FGFR Family Inhibitor. ↗Potent tyrosine kinase inhibition of all four FGFR family members with selectivity versus related kinases; rapid lysosomal uptake in cultured cells associated with prolonged FGFR signalling inhibition; dose-dependent antitumour activity in xenografts with FGFR alterations.
- FGFR Inhibitors in Oncology: Insight on the Management of Toxicities in Clinical Practice. ↗Review (full text): FGF23 binds FGFR1 with klotho in the proximal tubule, inhibits sodium-phosphate co-transporters (SLC34A1, SLC34A3) and limits renal phosphate reabsorption, and blocks 1,25-dihydroxyvitamin D formation; FGFR inhibition causes hyperphosphataemia; Table 1 IC50 values (erdafitinib FGFR1 1.2, FGFR2 2.5, FGFR3 3, FGFR4 5.7 nM; pemigatinib FGFR4 30 nM; infigratinib FGFR4 60 nM).
- Clinical development and management of adverse events associated with FGFR inhibitors. ↗Review: approved FGFR inhibitors include erdafitinib, pemigatinib and futibatinib; hyperphosphataemia is an expected on-target class effect (full text); ocular, dermatologic, nail and gastrointestinal adverse events and their management.