Naltrexone

01Čo je to

Naltrexón je syntetický analóg oxymorfónu a čistý antagonista opioidných receptorov bez vlastného opioidného účinku. V USA je registrovaný od roku 1984 a tablety 50 mg sú dnes určené na liečbu závislosti od alkoholu a na blokádu účinku podaných opioidov. Od roku 2006 je dostupný aj ako injekcia s predĺženým uvoľňovaním Vivitrol (380 mg raz za 4 týždne), najprv na závislosť od alkoholu a od roku 2010 aj na prevenciu relapsu závislosti od opioidov po detoxikácii.

V Európe je registrovaný národne, napríklad ako Adepend vo Veľkej Británii na zníženie rizika relapsu, podporu abstinencie a zníženie bažení po alkohole. V kombinácii s bupropiónom je od roku 2015 v EÚ registrovaný ako Mysimba na kontrolu telesnej hmotnosti dospelých s obezitou alebo nadváhou s pridruženým ochorením.

Nízkodávkový naltrexón (LDN) je ten istý liek v dávkach 0,5–⁠6 mg denne, najčastejšie 4,5 mg, teda zlomok registrovanej dávky 50 mg. Lekári ho tak predpisujú mimo registrácie najmä pri chronickej bolesti a pri autoimunitných a zápalových ochoreniach.

02Mechanizmus účinku

Naltrexón sa kompetitívne a reverzibilne viaže na opioidné receptory, s najvyššou afinitou k receptoru μ, a blokuje účinky podaných opioidov aj telu vlastných opioidov; tolerancia ani závislosť sa pri ňom nevyvíjajú. Dávka 50 mg blokuje účinok 25 mg heroínu podaného do žily až 24 hodín, dvojnásobná dávka asi 48 hodín a trojnásobná asi 72 hodín. U človeka fyzicky závislého od opioidov vyvolá abstinenčný syndróm.

Pri závislosti od alkoholu blokuje naltrexón receptory, cez ktoré pôsobia telu vlastné opioidy; antagonisty opioidov znižujú príjem alkoholu u zvierat a naltrexón ho znižuje v klinických štúdiách u ľudí. V kombinácii s bupropiónom zasahuje do riadenia chuti do jedla v nucleus arcuatus hypotalamu: bupropión aktivuje neuróny POMC a naltrexón blokuje ich spätnú inhibíciu β-endorfínom, čo má aktiváciu týchto neurónov zosilniť a predĺžiť.

Pri nízkych dávkach opisujú prehľady dva navrhované mechanizmy: tlmenie zápalovej odpovede glie cez receptor TLR4 a prechodnú blokádu opioidných receptorov, po ktorej sa systémovo zosilní endogénna opioidná signalizácia; podľa ďalšieho prehľadu nízke dávky tlmia aj delenie lymfocytov T a B. U potkanov s neuropatickou bolesťou po zaškrtení sedacieho nervu zvrátila dlhodobá infúzia (+)-naltrexónu, ktorý v testoch in vitro blokuje TLR4 na mikroglii, bolesť úplne.

Po užití ústami sa naltrexón dobre vstrebe, ale pri prvom prechode pečeňou sa z veľkej časti premení, takže biologická dostupnosť je 5–⁠40 %; účinkuje aj jeho hlavný metabolit 6-β-naltrexol. Polčas eliminácie je asi 4 hodiny pre naltrexón a 13 hodín pre 6-β-naltrexol a vylučujú sa najmä obličkami. Po injekcii Vivitrolu sú v krvi dva vrcholy, asi po 2 hodinách a po 2–⁠3 dňoch, polčas je 5–⁠10 dní a blokáda opioidov trvá asi 28 dní.

03Účinky

V 12-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii so 104 pacientmi, jednej z registračných štúdií pri závislosti od alkoholu, abstinovalo pri 50 mg denne 51 % pacientov oproti 23 % pri placebe a relaps malo 31 % oproti 60 %. V štúdii COMBINE s 1383 nedávno abstinujúcimi pacientmi v 11 amerických centrách zvýšil naltrexón 100 mg denne s lekárskym vedením počas 16 týždňov podiel dní abstinencie na 80,6 % oproti 75,1 % pri placebe a znížil riziko dňa ťažkého pitia (pomer rizík 0,72).

Cochranov prehľad 50 randomizovaných štúdií so 7793 pacientmi so závislosťou od alkoholu ukázal, že naltrexón znižuje riziko ťažkého pitia na 83 % rizika pri placebe a ubúda pri ňom dní pitia, dní ťažkého pitia, vypitého alkoholu aj hladiny gama-glutamyltransferázy (GGT).

Pri závislosti od opioidov dosiahli pacienti v 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii v Rusku s 250 pacientmi po detoxikácii s mesačnou injekciou 380 mg potvrdenú abstinenciu v mediáne v 90 % týždňov oproti 35 % pri placebe. Bažení ubudlo, v liečbe zostali dlhšie (medián viac ako 168 dní oproti 96 dňom) a k fyzickej závislosti sa vrátil jeden pacient oproti 17 pri placebe.

Kombinácia naltrexónu s bupropiónom znížila v 56-týždňovej štúdii fázy 3 s 1742 dospelými s obezitou alebo nadváhou telesnú hmotnosť o 6,1 % pri dávke 32 mg naltrexónu denne oproti 1,3 % pri placebe a úbytok aspoň 5 % hmotnosti dosiahlo 48 % účastníkov oproti 16 %.

V nízkej dávke 4,5 mg denne malo v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii so 40 dospelými s aktívnou Crohnovou chorobou za 12 týždňov pokles indexu aktivity CDAI aspoň o 70 bodov 88 % pacientov oproti 40 % pri placebe a endoskopickú odpoveď 78 % oproti 28 %. Remisiu dosiahlo podľa Cochranovho prehľadu 30 % pacientov s naltrexónom oproti 18 % pri placebe, čo nebol štatisticky významný rozdiel.

Pri fibromyalgii znížila v randomizovanej skríženej štúdii s 31 ženami dávka 4,5 mg denne bolesť o 28,8 % oproti 18,0 % pri placebe a zlepšila náladu a celkovú spokojnosť so životom. V dánskej randomizovanej štúdii s 99 ženami klesla bolesť pri 6 mg denne za 12 týždňov o 1,3 bodu oproti 0,9 bodu pri placebe, čo nebol štatisticky významný rozdiel. Metaanalýza ôsmich štúdií z roku 2025 zistila pri naltrexóne pokles bolesti aj závažnosti príznakov oproti východiskovému stavu, rozdiel oproti placebu však nebol štatisticky významný.

V dvojito zaslepenej skríženej štúdii s 80 pacientmi so sklerózou multiplex zlepšila dávka 4,5 mg na noc za 8 týždňov duševnú zložku kvality života o 3,3 bodu, skóre duševného zdravia o 6 bodov a skóre vplyvu bolesti o 1,6 bodu.

04Dávkovanie

Naltrexón je liek viazaný na lekársky predpis a podáva sa ako súčasť komplexnej liečby závislosti s psychosociálnou podporou. Pred jeho začatím má byť pacient bez opioidov aspoň 7–⁠10 dní po krátkodobo pôsobiacich opioidoch a pri prechode z buprenorfínu alebo metadónu môže byť náchylný na vyvolanie abstinenčných príznakov až dva týždne. Nízkodávkový naltrexón je dávkovanie mimo registrácie: prehľad 105 štúdií uvádza 0,5–⁠6 mg denne a analýza predpisov na Mayo Clinic konečné denné dávky 0,8–⁠9 mg, teda približne 1–⁠18 % registrovanej dennej dávky 50 mg.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

U ľudí, ktorí ešte užívajú opioidy alebo sú od nich závislí, vyvolá naltrexón náhly abstinenčný syndróm, zvyčajne do piatich minút po užití a s trvaním až 48 hodín. Môže sa prejaviť zmätenosťou, ospalosťou a zrakovými halucináciami, straty tekutín pri vracaní a hnačke si vyžiadali infúzie a niektoré prípady hospitalizáciu, výnimočne aj na jednotke intenzívnej starostlivosti. Preto má byť pacient pred začatím liečby aspoň 7–⁠10 dní bez opioidov a pri podozrení na skrytú závislosť od opioidov sa robí naloxónový test.

Po skončení liečby, na konci intervalu injekcie alebo po vynechaní dávky je tolerancia na opioidy nižšia než pred liečbou a dávky, ktoré pacient predtým znášal, môžu vyvolať život ohrozujúcu otravu; pri pokusoch prekonať blokádu veľkými dávkami opioidov boli hlásené aj predávkovania končiace úmrtím. Registračný text Vivitrolu preto odporúča pri každej injekcii zvážiť predpísanie lieku na zvrátenie predávkovania opioidmi, napríklad naloxónu, a poučiť o ňom pacienta aj jeho blízkych.

V placebom kontrolovaných štúdiách s dávkami do 300 mg denne, teda až päťnásobkom dávky na blokádu opioidov, poškodil naltrexón pečeňové bunky u značnej časti pacientov. Počas klinického vývoja aj po uvedení na trh boli hlásené hepatitída, klinicky významná porucha funkcie pečene a prechodné vzostupy transamináz, pri ktorých sa často našli aj iné príčiny, napríklad alkoholové ochorenie pečene, hepatitída B alebo C alebo iné hepatotoxické lieky; akútne poškodenie pečene môže sprevádzať aj náhle vyvolaný abstinenčný syndróm. Pri kompenzovanej a dekompenzovanej cirhóze stúpa expozícia naltrexónu 5- a 10-násobne.

Text injekcie Vivitrol mal do júla 2013 rámcové varovanie, že naltrexón v nadmerných dávkach môže poškodiť pečeňové bunky, a kontraindikáciu pri akútnej hepatitíde alebo zlyhaní pečene; FDA obe vtedy zrušila. Súčasné americké texty tabliet aj injekcie uvádzajú hepatotoxicitu medzi bežnými varovaniami a pri príznakoch akútnej hepatitídy odporúčajú liek vysadiť. Britské SPC Adependu naďalej uvádza medzi kontraindikáciami akútnu hepatitídu, zlyhanie pečene, ťažkú alebo akútnu poruchu funkcie pečene a ťažkú poruchu funkcie obličiek.

Podľa Cochranovho prehľadu sú nežiaducimi účinkami tabliet najmä tráviace ťažkosti, napríklad nevoľnosť, a tlmivé účinky, napríklad ospalosť cez deň. V otvorenej štúdii bezpečnosti s približne 570 pacientmi so závislosťou od alkoholu boli najčastejšími novými nežiaducimi účinkami nevoľnosť (10 %), bolesť hlavy (7 %), závrat, nervozita a únava (po 4 %) a nespavosť a vracanie (po 3 %). V metaanalýze 89 placebom kontrolovaných štúdií s 11 194 účastníkmi s rôznymi ochoreniami a dávkami od 3 do 250 mg naltrexón nezvýšil riziko závažných nežiaducich účinkov (relatívne riziko 0,84) a výsledok bol rovnaký pri rôznych dávkach aj ochoreniach. Prehľady hodnotia nízke dávky pri skleróze multiplex, fibromyalgii a Crohnovej chorobe ako bezpečné a dobre znášané; v dánskej štúdii pri fibromyalgii malo nežiaduci účinok 84 % žien s naltrexónom oproti 86 % pri placebe.

Pri injekcii Vivitrolu sa objavujú reakcie v mieste vpichu, niekedy závažné, s nekrózou, ktorá si vyžiadala chirurgický zákrok, a zriedkavo eozinofilná pneumónia a reakcie z precitlivenosti. V 24-týždňovej štúdii so 624 pacientmi závislými od alkoholu hlásilo depresívnu náladu 10 % pacientov s injekciou oproti 5 % pri placebe a pacientov treba sledovať pre depresiu a samovražedné myšlienky.

U potkanov, ktoré dva roky dostávali naltrexón v potrave v dávke 100 mg/kg denne, mierne pribudlo mezoteliómov semenníkov u samcov (6 % oproti historickému maximu 4 %) a cievnych nádorov u samíc; v dvojročnej štúdii s myšami sa karcinogénny účinok neobjavil.

06Ako zapadá do celku

Pri závislosti od alkoholu porovnávala naltrexón s akamprozátom štúdia COMBINE: naltrexón s lekárskym vedením zlepšil výsledky pitia, akamprozát sám ani v kombinácii účinok nemal a kombinácia s behaviorálnou intervenciou nepriniesla viac než samotný naltrexón. Pri závislosti od opioidov je injekčný naltrexón alternatívou udržiavacej liečby agonistami: v štúdii X:BOT s 570 pacientmi začalo liečbu naltrexónom 72 % pacientov oproti 94 % pri buprenorfíne s naloxónom. Pre tento ťažší začiatok liečby bolo v celej skupine za 24 týždňov viac relapsov pri naltrexóne (pomer rizík 1,36), u pacientov, ktorí liečbu začali, boli však oba lieky rovnako bezpečné a účinné.

Nízkodávkový naltrexón je ten istý liek v inom rozsahu dávok. Prehľady rozlišujú aj veľmi nízke dávky od 1 µg do 1 mg, skúšané pri vysadzovaní metadónu, a ultranízke dávky pod 1 µg denne, ktoré zosilňujú opioidnú analgéziu.