01Čo je to
Ondansetrón je karbazolónový derivát a selektívny antagonista serotonínových receptorov 5-HT3, ktorý sa v liekoch používa ako racemát, v tabletách vo forme hydrochloridu dihydrátu. V USA je registrovaný od roku 1991 ako Zofran na prevenciu nevoľnosti a vracania pri vysoko a stredne emetogénnej chemoterapii, pri ožarovaní celého tela alebo brucha a po operácii. Vo Veľkej Británii je registrovaný na nevoľnosť a vracanie po cytotoxickej chemoterapii a ožarovaní u dospelých a detí od 6 mesiacov a na prevenciu a liečbu pooperačnej nevoľnosti a vracania od 1 mesiaca veku.
Mimo registrovaných indikácií sa používa ako liek druhej voľby pri ťažkej nevoľnosti a vracaní v tehotenstve (hyperemesis gravidarum), keď lieky prvej voľby nezaberú; britská smernica RCOG z roku 2024 jeho použitie v tejto situácii neodrádza a hodnotí ho ako bezpečný a účinný.
02Mechanizmus účinku
Receptory 5-HT3 sa nachádzajú periférne na zakončeniach blúdivého nervu a centrálne v spúšťacej chemoreceptorovej zóne area postrema a ondansetrón ich selektívne blokuje. Cytotoxická chemoterapia uvoľňuje serotonín z enterochromafinných buniek tenkého čreva; u ľudí po cisplatine stúpa vylučovanie jeho metabolitu 5-HIAA súbežne s nástupom vracania a uvoľnený serotonín môže cez receptory 5-HT3 dráždiť vagové aferentné vlákna a spustiť reflex vracania. Antiemetický účinok môže vznikať periférne, centrálne alebo na oboch miestach.
Ondansetrón nie je antagonistom dopamínových receptorov a nemení hladinu prolaktínu v plazme. U zdravých ľudí neovplyvnila jedna intravenózna dávka 0,15 mg/kg pohyblivosť pažeráka ani žalúdka, tlak dolného pažerákového zvierača ani prechod tenkým črevom; opakované podávanie však u zdravých ľudí spomaľuje prechod hrubým črevom.
Po užití ústami sa ondansetrón vstrebe a čiastočne premení pri prvom prechode pečeňou, takže biologická dostupnosť 8 mg tablety je asi 56 %. Maximum v krvi dosiahne za 1,7–2,2 hodiny a polčas eliminácie je u zdravých dospelých 3,1–6,2 hodiny, dlhší u žien a u ľudí nad 75 rokov. Rozsiahle sa metabolizuje v pečeni, hlavne cez CYP3A4 a menej cez CYP1A2 a CYP2D6, a pri ťažkej poruche funkcie pečene sa polčas predĺži až na 20 hodín.
03Účinky
V dvojito zaslepenej skríženej štúdii s 97 pacientmi, ktorí prvýkrát dostali cisplatinu v dávke 80–100 mg/m², dosiahol ondansetrón úplnú alebo takmer úplnú kontrolu vracania v 75 % liečebných cyklov oproti 42 % pri vysokej dávke metoklopramidu a lepšie potlačil aj akútnu nevoľnosť. Pacienti ho uprednostnili častejšie než metoklopramid (55 % oproti 26 %).
Pri vysoko emetogénnej chemoterapii s cisplatinou nemalo pri jednorazovej dávke 24 mg ústami počas 24 hodín ani jednu epizódu vracania a nepotrebovalo záchrannú liečbu 66 % pacientov a nevoľnosť nemalo 56 % pacientov. Pri stredne emetogénnej chemoterapii s cyklofosfamidom a doxorubicínom bolo počas troch dní bez vracania 61 % pacientov s ondansetrónom 8 mg dvakrát denne oproti 6 % pri placebe.
Vo faktoriálnej štúdii IMPACT s 5199 pacientmi s vysokým rizikom pooperačnej nevoľnosti a vracania znížil ondansetrón 4 mg ich riziko asi o 26 %, rovnako ako dexametazón 4 mg a droperidol 1,25 mg, a všetky zásahy pôsobili nezávisle od seba. V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách s 865 ženami pred operáciou predchádzal ondansetrón 16 mg užitý hodinu pred úvodom do anestézie pooperačnej nevoľnosti a vracaniu účinnejšie než placebo.
V dvojito zaslepenej štúdii s 215 deťmi vo veku 6 mesiacov až 10 rokov, ktoré prišli na detskú pohotovosť s gastroenteritídou a dehydratáciou, znížila jednorazová dávka ondansetrónu v orodispergovateľnej tablete podiel detí, ktoré vracali počas perorálnej rehydratácie, z 35 % na 14 %. Rehydratáciu do žily potrebovalo 14 % detí oproti 31 % pri placebe, deti viac pili a kratšie zostali na pohotovosti.
Pri hyperemesis gravidarum zmierňoval ondansetrón 4 mg do žily každých 8 hodín v randomizovanej štúdii so 160 ženami vracanie a nevoľnosť podobne ako metoklopramid 10 mg, s menej častou ospalosťou (12,5 % oproti 30 %) a suchosťou v ústach (10,0 % oproti 23,8 %). V dánskej placebom kontrolovanej štúdii s 59 tehotnými s hyperemesis gravidarum znížil ondansetrón užívaný ústami skóre PUQE-24 na druhý deň o 0,51 bodu viac než placebo, čo nebol štatisticky významný rozdiel.
04Dávkovanie
Ondansetrón je liek viazaný na lekársky predpis vo forme tabliet, orodispergovateľných tabliet, perorálneho roztoku a injekcií; zodpovedajúce dávky perorálnych foriem sa podľa registračného textu môžu navzájom zamieňať. Pri ťažkej poruche funkcie pečene sa nemá prekročiť 8 mg denne a pri poruche funkcie obličiek ani u starších pacientov sa dávka neupravuje.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Registrované dávkovanie USA · FDA
Zofran, tablety 4 a 8 mg, orodispergovateľné tablety, perorálny roztok · prevencia nevoľnosti a vracania pri vysoko emetogénnej chemoterapii (cisplatina od 50 mg/m²) a pri stredne emetogénnej chemoterapii
24 mg jednorazovo pri vysoko emetogénnej, 8 mg dvakrát denne pri stredne emetogénnej chemoterapii
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 30 minút pred chemoterapiou; pri stredne emetogénnej ďalších 8 mg o 8 hodín a potom 8 mg každých 12 hodín ešte 1–2 dni po chemoterapii
Deti vo veku 12–17 rokov dostávajú pri stredne emetogénnej chemoterapii dávku dospelých, deti vo veku 4–11 rokov 4 mg trikrát denne.
Zofran, perorálne formy · prevencia nevoľnosti a vracania pri ožarovaní celého tela, pri jednorazovom ožiarení brucha vysokou dávkou a pri frakcionovanom ožarovaní brucha
8 mg v jednej dávke
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 1–2 hodiny pred každou frakciou; pri ožarovaní brucha ďalej každých 8 hodín
Zofran, perorálne formy a injekcia · prevencia pooperačnej nevoľnosti a vracania
16 mg ústami alebo 4 mg injekčne
- Podanie
- perorálne, intravenózne alebo intramuskulárne
- Načasovanie
- ústami hodinu pred úvodom do anestézie; injekcia tesne pred úvodom do anestézie alebo po operácii pri nevoľnosti do 2 hodín
Deti vo veku od 1 mesiaca do 12 rokov s hmotnosťou do 40 kg dostávajú do žily 0,1 mg/kg, deti s vyššou hmotnosťou 4 mg; druhá dávka 4 mg po operácii u dospelých po profylaktickej dávke ďalší účinok neprináša.
Zdroje Zofran — registračný text FDA (perorálne formy) ↗ · Zofran — registračný text FDA (injekcia) ↗
Zofran, injekcia · prevencia nevoľnosti a vracania pri emetogénnej chemoterapii u dospelých a detí od 6 mesiacov
0,15 mg/kg v jednej dávke, najviac 16 mg
- Podanie
- intravenózne, zriedená infúzia počas 15 minút
- Načasovanie
- 3 dávky: 30 minút pred chemoterapiou, potom o 4 a 8 hodín
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Ondansetrón predlžuje interval QT v závislosti od dávky a po uvedení na trh boli hlásené prípady torsade de pointes. V dvojito zaslepenej skríženej štúdii s 58 zdravými ľuďmi predĺžila 15-minútová infúzia 32 mg interval QTcF v priemere o 19,5 ms a 8 mg o 5,6 ms. Registračný text obmedzuje jednotlivú intravenóznu dávku na 16 mg, pre ktorú model predpovedá predĺženie o 9,1 ms.
Pri vrodenom syndróme dlhého QT sa ondansetrón nepodáva a pri hypokaliémii alebo hypomagneziémii, srdcovom zlyhaní, bradyarytmiách a pri iných liekoch predlžujúcich QT sa odporúča sledovať EKG. Kontraindikovaný je spolu s apomorfínom pre riziko výrazného poklesu krvného tlaku a straty vedomia.
So serotonínergnými liekmi, ako sú SSRI, SNRI, inhibítory MAO, mirtazapín, fentanyl, lítium, tramadol a intravenózna metylénová modrá, môže vzniknúť serotonínový syndróm; niektoré hlásené prípady skončili úmrtím a väčšina hlásení pochádza z pooperačných jednotiek a infúznych centier. Ondansetrón môže zvýšiť spotrebu tramadolu pri liečbe bolesti riadenej pacientom a silné induktory CYP3A4, napríklad fenytoín, karbamazepín a rifampicín, zvyšujú jeho klírens, úpravu jeho dávky však registračný text neodporúča.
Hlásená bola aj ischémia myokardu, prevažne pri intravenóznom podaní: príznaky sa objavili hneď po podaní a po rýchlej liečbe ustúpili a najčastejšou príčinou bol spazmus koronárnych tepien. Po brušných operáciách alebo pri chemoterapii môže ondansetrón zakryť progredujúci ileus alebo rozšírenie žalúdka. Najčastejšími nežiaducimi účinkami pri stredne emetogénnej chemoterapii boli bolesť hlavy (24 % oproti 13 % pri placebe), malátnosť alebo únava (13 % oproti 2 %), zápcha (9 % oproti menej než 1 %) a hnačka (6 % oproti 4 %); u 1–2 % pacientov prechodne stúpli pečeňové transaminázy nad dvojnásobok hornej hranice normy.
Zriedkavo sa objavili reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie a bronchospazmu, extrapyramídové reakcie (menej než 1 % pacientov), prechodná slepota prevažne pri intravenóznom podaní, ktorá ustúpila za niekoľko minút až 48 hodín, a závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy. Pri neúmyselnom predávkovaní u malých detí, ktoré požili odhadom viac než 5 mg/kg, sa objavil obraz serotonínového syndrómu; deti potrebovali podpornú liečbu, niektoré aj intubáciu, a do 1–2 dní sa úplne uzdravili. Špecifické antidotum neexistuje.
V americkej kohorte s 1,8 milióna tehotenstiev, z ktorých 88 467 bolo v prvom trimestri vystavených ondansetrónu, nesúvisel ondansetrón s vrodenými chybami srdca ani s vrodenými chybami celkovo. Súvisel však s malým zvýšením rozštepov pery a podnebia, 14,0 oproti 11,1 na 10 000 pôrodov (relatívne riziko 1,24). V dánskej kohorte s 1233 exponovanými tehotenstvami bol podiel veľkých vrodených chýb rovnaký ako u neexponovaných (2,9 %). V druhej americkej kohorte s 864 083 pármi matiek a detí, v ktorej 5557 žien dostalo ondansetrón v prvom trimestri, bol však výskyt srdcových chýb, najmä defektov septa, vyšší (upravený pomer šancí 1,43).
Výbor PRAC pri EMA v roku 2019 na základe týchto údajov odporučil doplniť do SPC, že ondansetrón je podľa skúseností z epidemiologických štúdií podozrivý z vyvolávania orofaciálnych rozštepov pri podaní v prvom trimestri, že epidemiologické štúdie o srdcových chybách majú protichodné výsledky, že sa v prvom trimestri tehotenstva nemá používať a že ženy v plodnom veku majú zvážiť antikoncepciu. Britská MHRA odporúča, aby pri ťažkej nevoľnosti v tehotenstve rozhodli lekár a pacientka spoločne po vysvetlení prínosov a rizík, a smernica RCOG uvádza, že ženy možno upokojiť ohľadom veľmi malého absolútneho zvýšenia rizika rozštepu, ktoré treba porovnať s rizikami zle liečenej hyperemesis gravidarum.
06Ako zapadá do celku
Na rozdiel od metoklopramidu ondansetrón neblokuje dopamínové receptory: v štúdii s cisplatinou sa dystonické reakcie objavili len v troch cykloch liečby metoklopramidom a pri hyperemesis gravidarum vyvolával ondansetrón menej ospalosti a suchosti v ústach. Pri pooperačnej nevoľnosti mal v štúdii IMPACT približne rovnaký účinok ako dexametazón a droperidol, a keďže zásahy pôsobili nezávisle, relatívne riziko pri ich kombinácii sa dalo odhadnúť vynásobením relatívnych rizík jednotlivých zásahov.
Do tej istej skupiny antagonistov receptorov 5-HT3 patria palonosetrón, granisetrón a tropisetrón. PRAC v roku 2019 požiadal držiteľov registrácie palonosetrónu, kombinácie netupitantu s palonosetrónom a granisetrónu, aby súhrnné posúdenie vrodených chýb predložili v najbližších periodických správach o bezpečnosti, a pri tropisetróne odkázal na národný cyklus týchto správ.
Štúdie a zdroje
- ZOFRAN (ondansetron hydrochloride) tablets, ZOFRAN ODT (ondansetron) orally disintegrating tablets and ZOFRAN (ondansetron hydrochloride) oral solution — US prescribing information (Sandoz; initial US approval 1991) ↗Labelling revised 02/2025 (NDA 020103/S-039, 020605/S-023, 020781/S-023): indications; adult regimens (HEC 24 mg single dose 30 min before; MEC 8 mg, 8 mg after 8 h, then 8 mg every 12 h for 1–2 days; radiotherapy 8 mg 1–2 h before each fraction or every 8 h; PONV 16 mg 1 h before anaesthesia); paediatric MEC (12–17 years as adults; 4–11 years 4 mg three times); severe hepatic impairment max 8 mg/day; contraindications (hypersensitivity, apomorphine); warnings (hypersensitivity, QT prolongation and torsade de pointes, serotonin syndrome, myocardial ischaemia, masking of ileus, phenylketonuria); AEs (MEC: headache 24% vs 13%, malaise/fatigue 13% vs 2%, constipation 9% vs <1%, diarrhoea 6% vs 4%; transaminases 1–2%); postmarketing; interactions (serotonergic drugs, CYP3A4 inducers, tramadol); pregnancy data (Medicaid cohort, oral clefts RR 1.24); overdose (paediatric serotonin syndrome >5 mg/kg); mechanism (not a dopamine antagonist; 5-HT3 vagal and area postrema; 5-HIAA after cisplatin); pharmacodynamics (no effect on oesophageal, gastric or small-bowel motility after 0.15 mg/kg IV; slower colonic transit; no effect on prolactin; QTcF +19.5 ms at 32 mg IV, +5.6 ms at 8 mg); PK (F about 56%, Tmax 1.7–2.2 h, T½ 3.1–6.2 h by age and sex, CYP3A4/1A2/2D6, 20 h in severe hepatic impairment); trials (HEC 66% no emesis with 24 mg; MEC 61% vs 6%; PONV 865 women).
- ZOFRAN (ondansetron) injection, for intravenous or intramuscular use — US prescribing information (Sandoz) ↗NDA 020007/S-050 labelling (2025): CINV in adults and children from 6 months 0.15 mg/kg per dose for 3 doses (maximum 16 mg per dose), infused over 15 minutes 30 min before chemotherapy and repeated 4 and 8 h after the first dose; PONV 4 mg IV or IM in adults and children over 12 years and 0.1 mg/kg IV in children 1 month to 12 years weighing 40 kg or less, immediately before induction or postoperatively; a second 4 mg dose gives no additional control; QTc study (32 mg +19.5 ms, 8 mg +5.6 ms; modelled 16 mg +9.1 ms).
- Updated signal assessment report on birth defects following in-utero exposure during the first trimester of pregnancy arising from recent publications with ondansetron (PRAC, EMA/610728/2019, EPITT 19353) ↗Second PRAC recommendation adopted 11 July 2019: SmPC section 4.6 to state that ondansetron is suspected to cause orofacial cleft malformations when given in the first trimester (1.8-million-pregnancy cohort: oral clefts 14 vs 11 per 10,000 births, adjusted RR 1.24, 3 additional cases per 10,000 women treated; a second US cohort of 864,083 mother-child pairs with 5,557 first-trimester exposures gave an adjusted OR of 1.30 for orofacial clefting and a significant increase in cardiac abnormalities, mainly septal defects, adjusted OR 1.43), that the available epidemiological studies on cardiac malformations show conflicting results, that women of childbearing potential should consider the use of contraception and that ondansetron should not be used during the first trimester; MAHs of palonosetron, netupitant/palonosetron and granisetron asked to submit a cumulative review on birth defects in their upcoming PSURs, with tropisetron MAHs referred to the national PSUR cycle.
- Ondansetron: small increased risk of oral clefts following use in the first 12 weeks of pregnancy (MHRA Drug Safety Update, 27 January 2020) ↗UK authorised indications (chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting in adults and children older than 6 months; prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting in adults and children older than 1 month); off-label second-line use for hyperemesis gravidarum; Medicaid cohort (88,467 of 1,816,414 pregnancies exposed; 14 vs 11 oral clefts per 10,000 births); advice to decide jointly with the patient after counselling on benefits and risks.
- The Management of Nausea and Vomiting in Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum (Green-top Guideline No. 69). ↗RCOG Green-top Guideline (abstract): first-line antiemetics (H1 antihistamines, phenothiazines, doxylamine/pyridoxine) first; there is evidence that ondansetron is safe and effective and its use as a second-line antiemetic should not be discouraged if first-line antiemetics are ineffective; women can be reassured regarding a very small increase in the absolute risk of orofacial clefting with first-trimester use, to be balanced against the risks of poorly managed HG [Grade B].
- Comparison of the 5-hydroxytryptamine3 (serotonin) antagonist ondansetron (GR 38032F) with high-dose metoclopramide in the control of cisplatin-induced emesis. ↗Double-blind crossover study, 97 chemotherapy-naive patients receiving cisplatin 80–100 mg/m²: complete or nearly complete control of emesis in 57 of 76 treatments (75%) with ondansetron vs 32 of 76 (42%) with metoclopramide; better control of acute nausea; patient preference 55% vs 26%; dystonic reactions in three metoclopramide treatments.
- A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. ↗IMPACT factorial RCT, 5199 patients at high risk of PONV: ondansetron 4 mg, dexamethasone 4 mg and droperidol 1.25 mg each reduced PONV risk by about 26%; interventions acted independently, so combined relative risks multiply.
- Oral ondansetron for gastroenteritis in a pediatric emergency department. ↗Double-blind RCT, 215 children aged 6 months to 10 years with gastroenteritis and dehydration in a paediatric emergency department, single dose of orally disintegrating ondansetron vs placebo: vomiting during oral rehydration 14% vs 35%; IV rehydration 14% vs 31%; greater oral intake; emergency stay 12% shorter; hospitalisation and return visits not different.
- Ondansetron compared with metoclopramide for hyperemesis gravidarum: a randomized controlled trial. ↗Double-blind RCT, 160 women with hyperemesis gravidarum, IV ondansetron 4 mg or metoclopramide 10 mg every 8 hours for 24 hours: similar well-being, vomiting and nausea; less drowsiness (12.5% vs 30%), xerostomia (10.0% vs 23.8%) and persistent ketonuria with ondansetron.
- Mirtazapine or ondansetron for hyperemesis gravidarum: a randomized placebo-controlled trial. ↗VOMIT trial, randomised double-blind placebo-controlled, 7 Danish hospitals, 59 pregnant people with hyperemesis gravidarum, oral mirtazapine, ondansetron or placebo for 14 days: PUQE-24 change on day 2 vs placebo −1.86 with mirtazapine (P = .04) and −0.51 with ondansetron (95% CI −2.32 to 1.30).
- Association of Maternal First-Trimester Ondansetron Use With Cardiac Malformations and Oral Clefts in Offspring. ↗US Medicaid cohort 2000–2013, 1,816,414 pregnancies, 88,467 exposed in the first trimester: cardiac malformations adjusted RR 0.99; oral clefts 14.0 vs 11.1 per 10,000 births, adjusted RR 1.24 (1.03–1.48), RD 2.7 per 10,000; any malformation RR 1.01.
- Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal outcomes. ↗Danish historical cohort of 608,385 pregnancies, propensity-matched: no significantly increased risk of spontaneous abortion, stillbirth, any major birth defect (2.9% in 1233 exposed vs 2.9% in 4932 unexposed; POR 1.12), preterm delivery, low birth weight or small for gestational age.