01Čo je to
Kalcium-D-glukarát (C6H8CaO8), nazývaný aj sacharát vápenatý, je vápenatá soľ kyseliny D-glukárovej. Kyselinu D-glukárovú tvoria v malom množstve aj cicavce vrátane človeka ako konečný produkt dráhy kyseliny D-glukurónovej a obsahuje ju aj ovocie a zelenina: v rozbore potravín mala brokolica a zemiaky 1,12–1,73 mg na 100 g, pomaranče 4,53 mg na 100 g.
Ako výživový doplnok sa používa na podporu vylučovania estrogénov a látok cudzích organizmu, ktoré pečeň viaže na kyselinu glukurónovú. Toto zdôvodnenie vychádza z toho, že z glukarátu vzniká D-glukaro-1,4-laktón, prirodzený inhibítor enzýmu beta-glukuronidázy.
02Mechanizmus účinku
Glukarát je pomaly sa uvoľňujúci zdroj D-glukaro-1,4-laktónu, silného prirodzeného inhibítora beta-glukuronidázy. Tento enzým štiepi glukuronidy, teda konjugáty, v ktorých pečeň viaže estrogény, karcinogény a iné látky na kyselinu glukurónovú pred vylúčením; keď je enzým utlmený, konjugáty sa nerozštiepia a z tela sa vylúčia.
U potkanov znížila jednorazová dávka kalcium-D-glukarátu 4,5 mmol/kg aktivitu beta-glukuronidázy v sére o 57 % a v mikrozómoch pečene, pľúc a čreva o 44 %, 37 % a 39 %. Krmivo so 4 % kalcium-D-glukarátu ju u potkanov znížilo aj v baktériách tenkého čreva o 70 % a hrubého čreva o 54 %.
U potkanov vznikal D-glukaro-1,4-laktón z perorálne podaného draselného D-glukarátu už v žalúdku, vstrebával sa z tráviaceho traktu a vylučoval sa močom a v menšej miere žlčou. Po podaní vápenatej soli sondou dosiahol glukarát v plazme potkanov s nádormi prsníka prvý vrchol do hodiny (0,4 µmol/ml oproti bežným asi 0,04 µmol/ml) a v pečeni a sliznici čreva sa koncentroval trojnásobne až štvornásobne oproti séru.
03Účinky
U potkanov s nádormi prsníka vyvolanými 7,12-dimetylbenz[a]antracénom (DMBA) znížilo krmivo s kalcium-D-glukarátom podávané po karcinogéne vznik nádorov o viac ako 70 %. U týchto potkanov zároveň klesla hladina endogénneho estradiolu a prekurzorov 17-ketosteroidov, čo autori spájajú s útlmom promočnej fázy karcinogenézy.
V tom istom modeli na potkanoch znížil kalcium-D-glukarát v krmive (128 mmol/kg) výskyt nádorov prsníka o 18 %, 42 % a 50 % pri podávaní v iniciačnej, v promočnej a v oboch fázach a ich počet o 28 %, 42 % a 63 %. U samíc potkanov kmeňa Sprague-Dawley krmivo s glukarátom (70 mmol/kg) výrazne obmedzilo delenie buniek epitelu mliečnej žľazy a počas 2–4 týždňov v nej tlmilo beta-glukuronidázu.
U potkanov s nádormi čreva vyvolanými azoxymetánom znížil kalcium-D-glukarát (128 mmol/kg krmiva) počas iniciačnej aj promočnej fázy výskyt adenokarcinómov čreva z 55 % na 11,8 %, kým kontrolný glukonát vápenatý účinok nemal. Draselná soľ kyseliny D-glukárovej znížila u potkanov výskyt aj počet nádorov hrubého čreva asi o 60 %.
U potkanov, ktorým sa podával dietylnitrozamín, obmedzil kalcium-D-glukarát vznik ložísk zmenených pečeňových buniek, najviac pri podaní sondou pred karcinogénom alebo v krmive počas 5–7 mesiacov. U citlivých kmeňov myší A/He a SENCAR znížil v krmive aktivitu beta-glukuronidázy v sére a vylučovanie 17-ketosteroidov na úroveň odolných kmeňov a u myší A/He obmedzil väzbu benzo[a]pyrénu na DNA a vznik pľúcnych adenómov.
U myší A/J s nádormi pľúc vyvolanými benzo[a]pyrénom znížilo krmivo s 2 % a 4 % kalcium-D-glukarátu po dvoch týždňoch hladiny prozápalových cytokínov IL-6 o 70 % a TNFα o 33 % a zvýšilo hladinu protizápalového IL-10.
04Dávkovanie
Dávky v tejto časti pochádzajú zo štúdií na potkanoch a udávajú sa ako obsah v krmive alebo na kilogram hmotnosti zvieraťa, bez prepočtu na človeka.
Jednotky
- mmol
- milimol; množstvo látky vyjadrené počtom molekúl, nie hmotnosťou
- mmol/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
- %
- koncentrácia prípravku; 1 % = 1 g látky v 100 g alebo 100 ml (v roztoku 10 mg v 1 ml)
Skúmané dávky
Potkany s nádormi prsníka vyvolanými DMBA
výskyt a počet nádorov prsníka
128 mmol/kg v krmive
- Podanie
- perorálne v krmive
- Načasovanie
- v iniciačnej, promočnej alebo oboch fázach karcinogenézy
Zdroj Abou-Issa a kol. 1995 ↗
Potkany s nádormi čreva vyvolanými azoxymetánom
výskyt adenokarcinómov čreva
128 mmol/kg v krmive
- Podanie
- perorálne v krmive
- Trvanie
- 32 týždňov
Zdroj Dwivedi a kol. 1989 ↗
Potkany kmeňa F344
útlm beta-glukuronidázy v sére, pečeni, pľúcach a čreve
4,5 mmol/kg jednorazovo; 4 % v krmive
- Podanie
- perorálne
Zdroj Dwivedi a kol. 1990 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
U ľudí opisuje prehľad Memorial Sloan Kettering jedinú malú štúdiu, v ktorej suplementácia kalcium-D-glukarátom znížila aktivitu beta-glukuronidázy, zvýšila hladinu kyseliny glukárovej v sére a bola dobre znášaná; ostatné údaje pochádzajú z potkanov a myší.
Bezpečnosť a dlhodobé účinky kalcium-D-glukarátu u ľudí neboli v publikovaných klinických štúdiách charakterizované; v jedinej štúdii u ľudí bol podľa prehľadu Memorial Sloan Kettering dobre znášaný bez opísanej toxicity.
V 32-týždňovej štúdii na potkanoch s krmivom obsahujúcim 128 mmol kalcium-D-glukarátu na kilogram priberali zvieratá rovnako ako v kontrolných skupinách.
06Ako zapadá do celku
Kalcium-D-glukarát a DIM pôsobia na rôznych krokoch biotransformácie. Podľa prehľadu detoxikačných dráh z roku 2015 môže kyselina D-glukárová podporovať glukuronidáciu, pretože brzdí beta-glukuronidázu, ktorá konjugáty spätne štiepi, kým indoly z krížových zelenín, z ktorých vzniká DIM, menia metabolizmus estrogénov závislý od enzýmov cytochrómu P450.
Strava doplnená krížovou zeleninou, citrusmi a sójovými potravinami, ktoré obsahujú aj kyselinu D-glukárovú, aktivitu beta-glukuronidázy u ľudí nezmenila, ako uvádza ten istý prehľad.
Štúdie a zdroje
- Dietary glucarate as anti-promoter of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary tumorigenesis. ↗Rats: dietary calcium D-glucarate is a slow-release in vivo source of D-glucaro-1,4-lactone (serum beta-glucuronidase inhibition); fed after DMBA it inhibited mammary tumour development by over 70%; evidence for lowered endogenous estradiol and 17-ketosteroid precursors.
- Relative efficacy of glucarate on the initiation and promotion phases of rat mammary carcinogenesis. ↗DMBA rat mammary carcinogenesis, calcium glucarate 128 mmol/kg diet in initiation (I), promotion (P) or I+P: tumour incidence reduced 18%, 42% and 50%, multiplicity 28%, 42% and 63%; increased latency in the P phase.
- Antiproliferative effect of dietary glucarate on the Sprague-Dawley rat mammary gland. ↗Female Sprague-Dawley rats, glucarate 70 mmol/kg AIN76A diet for 2 weeks from day 35: reduced [3H]thymidine labelling, inhibited mammary beta-glucuronidase (2–4 weeks) and marked antiproliferative effect on mammary epithelium.
- Effects of the experimental chemopreventative agent, glucarate, on intestinal carcinogenesis in rats. ↗Fischer rats, azoxymethane, 32 weeks: intestinal adenocarcinoma incidence 55% in controls; calcium glucarate 128 mmol/kg diet in initiation and promotion 11.8% (calcium gluconate control no effect); colon-only effect when fed in promotion; weight gain similar in all groups.
- Inhibition of azoxymethane-induced rat colon carcinogenesis by potassium hydrogen D-glucarate. ↗Male F344 rats, potassium hydrogen D-glucarate 140 mmol/kg diet after azoxymethane: tumour incidence and multiplicity reduced by about 60% (potassium hydrogen carbonate no effect); reduced overexpression of the beta-glucuronidase gene in colon carcinomas.
- Effect of calcium glucarate on beta-glucuronidase activity and glucarate content of certain vegetables and fruits. ↗Rats (F344, MeSH): single 4.5 mmol/kg calcium glucarate inhibited beta-glucuronidase in serum and liver, lung and intestinal microsomes by 57, 44, 37 and 39%; 4% diet decreased intestinal and liver microsomal activity and that of proximal and distal intestinal bacteria by 70% and 54%; glucaric acid content of foods 1.12–1.73 mg/100 g (broccoli, potatoes) to 4.53 mg/100 g (oranges).
- Pharmacokinetics relevant to the anti-carcinogenic and anti-tumor activities of glucarate and the synergistic combination of glucarate:retinoid in the rat. ↗Rats with mammary tumours, [14C]glucarate as the calcium salt by gavage: plasma peak within 1 h at 0.4 µmol/ml (endogenous about 0.04 µmol/ml), second rise to 0.6–0.75 µmol/ml at 15–24 h; glucarate concentrated 3- to 4-fold in liver and intestinal mucosa versus serum.
- Metabolism, uptake, and excretion of a D-glucaric acid salt and its potential use in cancer prevention. ↗Male and female Sprague-Dawley rats, oral potassium hydrogen D-[14C]glucarate: D-glucaro-1,4-lactone formed in the stomach, absorbed from the gastrointestinal tract, distributed to organs and excreted in urine and to a lesser extent bile.
- Dietary glucarate-mediated reduction of sensitivity of murine strains to chemical carcinogenesis. ↗Mouse strains: serum beta-glucuronidase correlated with urinary 17-ketosteroid excretion; dietary calcium D-glucarate lowered both in susceptible A/He and SENCAR mice to the level of resistant strains and inhibited benzo[a]pyrene DNA binding and pulmonary adenoma induction in A/He mice.
- Dietary glucarate-mediated inhibition of initiation of diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis. ↗Rats, diethylnitrosamine initiation after partial hepatectomy: calcium glucarate inhibited early and delayed altered hepatic foci, maximal when given by gavage before the carcinogen and continuously in the diet for 5 and 7 months.
- Dietary D-glucarate effects on the biomarkers of inflammation during early post-initiation stages of benzo[a]pyrene-induced lung tumorigenesis in A/J mice. ↗A/J mice given benzo[a]pyrene: calcium D-glucarate 2% and 4% in the AIN-93G diet reduced serum IL-6 and TNFα (by 70% and 33%) after 2 weeks and raised IL-10 dose-dependently; increased cleaved caspase-9.
- Detoxifying cancer causing agents to prevent cancer. ↗Review: inhibiting beta-glucuronidase with D-glucaric acid derivatives, especially its salts (D-glucarates), prevents hydrolysis of glucuronides of carcinogens and tumour promoters; D-glucaric acid occurs in many vegetables and fruits; calcium D-glucarate used for self-medication.
- [The biological role of D-glucaric acid and its derivatives: potential use in medicine]. ↗Review (Polish): D-glucaric acid and D-glucaro-1,4-lactone are end-products of the D-glucuronic acid pathway in mammals including humans; the lactone forms from supplemented D-glucarate in the stomach and inhibits beta-glucuronidase, which is also produced by colonic microflora.
- Calcium-D-glucarate. ↗Monograph: calcium salt of D-glucaric acid, produced in small amounts by mammals and found in fruits and vegetables; oral supplementation inhibits beta-glucuronidase; proposed uses include regulation of estrogen metabolism.
- Calcium Glucarate — About Herbs, Botanicals and Other Products (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Integrative Medicine Service; updated 22 March 2022) ↗Clinical information resource: glucarate converted to D-glucaro-1,4-lactone, which inhibits beta-glucuronidase; one preliminary human study in which supplementation suppressed beta-glucuronidase, raised serum glucaric acid and was well tolerated with no toxicity reported (citing Walaszek 2004, Chest suppl.); no clinical trials of cancer prevention; rodent chemoprevention data.
- Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A Scientific Review with Clinical Application. ↗D-glucaric acid may enhance UGT (glucuronidation) activity by inhibiting beta-glucuronidase, which reverses UGT conjugation; a human diet with cruciferous vegetables, citrus fruits and soy foods did not change beta-glucuronidase activity; cruciferous indole-3-carbinol modulates cytochrome P450 activity (full text).
- Indoles Derived From Glucobrassicin: Cancer Chemoprevention by Indole-3-Carbinol and 3,3'-Diindolylmethane. ↗Cruciferous indole-3-carbinol and its major in vivo product DIM; altered cytochrome P450-dependent estrogen metabolism as a mechanism of DIM (cited here only for the DIM relation in the fit paragraph).