DIM

01Čo je to

DIM, 3,3'-diindolylmetán (C17H14N2), je hlavný produkt, na ktorý sa v kyslom prostredí žalúdka kondenzuje indol-3-karbinol. Indol-3-karbinol vzniká z glukobrasicínu krížových zelenín, ako sú brokolica, kapusta či ružičkový kel, keď ho rozloží rastlinný alebo bakteriálny enzým myrozináza. Hladiny DIM v krvi, aké dosahujú doplnky, by si zo stravy vyžadovali denne kilogramy ružičkového kelu.

Predáva sa ako výživový doplnok a v klinických štúdiách sa podával najmä ako BioResponse DIM (BR-⁠DIM), formulácia so zlepšeným vstrebávaním. V Kanade je DIM zložkou licencovaných prírodných zdravotných produktov: monografia Health Canada pre ne uvádza ako účely použitia podporu zdravého metabolizmu estrogénov a zmiernenie závažnosti a trvania cyklickej bolesti prsníkov. V USA ho FDA vedie v kategórii 1 látok nominovaných na prípravu liekov v lekárňach, ktoré posudzuje.

02Mechanizmus účinku

DIM je slabý agonista arylhydrokarbónového receptora (AhR), ktorého signalizácia je najlepšie opísaným mechanizmom jeho účinku, a indukuje enzýmy cytochrómu P450. V bunkách kôry nadobličiek H295R zvýšil v koncentrácii 3 µM hladiny mRNA CYP1A1, CYP1B1 aj aromatázy (CYP19) a pri 10 µM zvýšil aktivitu aromatázy asi na dvojnásobok.

U ľudí sa účinok DIM prejavuje posunom hydroxylácie estrónu, ktorú zabezpečujú enzýmy cytochrómu P450: pribúda 2-hydroxyestrónu a ubúda 16α-hydroxyestrónu, preto sa v klinických štúdiách meria pomer týchto dvoch metabolitov v moči. Na aromatázu pôsobí v bunkách prsníka podľa ich typu opačne: v nádorových bunkách MCF7, ktoré sú závislé od estrogénov, jej expresiu v koncentráciách 2,5–⁠50 µM znížil, v nádorových bunkách MDA-⁠MB-⁠231, ktoré od nich závislé nie sú, ju zvýšil.

V bunkách nádoru prostaty LNCaP je DIM kompetitívny antagonista androgénového receptora: bráni väzbe dihydrotestosterónu na receptor a jeho presunu do jadra, znižuje tvorbu PSA a tlmí syntézu DNA stimulovanú dihydrotestosterónom. V bunkách PC-⁠3 bez androgénového receptora sa rovnaké účinky objavili až po vnesení génu pre tento receptor.

Po jednorazovej dávke 100–⁠300 mg DIM vo forme BR-⁠DIM dosiahol DIM u zdravých dobrovoľníkov maximum v plazme približne za 2–⁠3 hodiny a jeho polčas bol 2,6–⁠4,5 hodiny; maximálna koncentrácia stúpala s dávkou do 200 mg, pri 300 mg už nie. Pri užívaní dvakrát denne bola expozícia u mužov s karcinómom prostaty stabilná a v tkanive prostaty sa DIM po 3–⁠4 týždňoch užívania našiel v 7 z 28 vzoriek.

03Účinky

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii so 130 ženami užívajúcimi tamoxifén zvýšil DIM v dávke 150 mg dvakrát denne počas 12 mesiacov pomer 2- a 16α-hydroxyestrónu v moči (medián +3,2 oproti −0,7 pri placebe) a hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny SHBG (+25 oproti +1,1 nmol/l). Hladiny estrónu a estradiolu v sére sa nezmenili a nezmenila sa ani hustota prsného tkaniva na mamografii a MRI.

V štúdii s 19 ženami po menopauze s prekonaným včasným karcinómom prsníka zvýšilo 108 mg DIM denne počas 30 dní vylučovanie 2-hydroxyestrónu v moči oproti placebu. U pacientov s proliferatívnym ochorením štítnej žľazy zvýšilo 300 mg DIM denne počas 14 dní pred operáciou pomer 2- a 16α-hydroxyestrónu v moči a DIM sa našiel aj v tkanive štítnej žľazy.

V randomizovanej štúdii so 45 mužmi s karcinómom prostaty pred radikálnou prostatektómiou zmenil BR-⁠DIM v dávke 200 mg dvakrát denne počas 21–⁠28 dní pomer 2- a 16-hydroxyestrónu v moči oproti placebu, kým PSA, testosterón a pomer IGF-⁠1 k IGFBP-⁠3 sa významne nezmenili. V štúdii fázy 1 s 12 mužmi s karcinómom prostaty rezistentným na kastráciu dostávali skupiny pacientov postupne 75, 150, 225 a 300 mg DIM dvakrát denne. PSA klesol o 50 % u jedného pacienta, u ďalšieho sa stabilizoval a u ostatných desiatich sa jeho rast najprv spomalil, no ochorenie napokon postupovalo ďalej.

V jednoramennej štúdii s 23 zdravými nositeľkami mutácie BRCA (78 % po menopauze) kleslo pri 100 mg DIM denne počas roka skóre množstva fibroglandulárneho tkaniva prsníka na MRI z 2,8 na 2,65 a priemerná hladina estradiolu zo 159 na 102 pmol/l, kým metabolity estrogénov v moči sa nezmenili. U 13 nositeliek mutácie BRCA1 stúpla po 4–⁠6 týždňoch užívania 300 mg DIM denne expresia mRNA BRCA1 v bielych krvinkách priemerne o 34 %.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii so 60 ženami pred menopauzou s nízkym pomerom metabolitov estrogénov v moči tento pomer 75 mg DIM denne počas 30 dní nezvýšilo, percento telesného tuku však kleslo viac než pri placebe.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 551 ženami s ľahkými cytologickými zmenami krčka maternice mali po šiestich mesiacoch užívania 150 mg DIM denne lézie CIN2 alebo závažnejšie 9 % žien oproti 12 % pri placebe (pomer rizík 0,7; 95 % interval spoľahlivosti 0,4–⁠1,2); cytologický nález ani infekciu HPV DIM neovplyvnil.

04Dávkovanie

V Kanade určuje dávku licencovaných prírodných zdravotných produktov s DIM monografia Health Canada. Klinické štúdie podávali DIM ústami, väčšinou vo forme BR-⁠DIM, v dávkach od 75 mg denne po 300 mg dvakrát denne počas dvoch týždňov až 12 mesiacov.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

V randomizovanej štúdii so ženami užívajúcimi tamoxifén sa nežiaduce udalosti pri 150 mg DIM dvakrát denne počas roka nelíšili od placeba okrem zmeny farby moču, ktorú hlásilo 40 % žien užívajúcich DIM. V štúdii s 551 ženami bol DIM v dávke 150 mg denne počas šiestich mesiacov dobre znášaný a nositeľky mutácie BRCA mali pri 100 mg denne počas roka mierne nežiaduce účinky 1. stupňa, napríklad bolesť hlavy, nevoľnosť či zmenu stolice.

Po jednorazových dávkach do 200 mg DIM vo forme BR-⁠DIM sa u zdravých dobrovoľníkov neobjavili nežiaduce účinky súvisiace s liečivom; pri 300 mg mal jeden zo šiestich miernu nevoľnosť a bolesť hlavy a jeden vracal. V štúdii fázy 1 sa pri 300 mg dvakrát denne objavila u dvoch zo štyroch mužov asymptomatická hyponatriémia 3. stupňa, preto autori odporučili pre ďalšie štúdie 225 mg dvakrát denne.

DIM znižuje plazmatické hladiny aktívnych metabolitov tamoxifénu. V randomizovanej štúdii klesli pri 150 mg DIM dvakrát denne hladiny endoxifénu, 4-hydroxytamoxifénu aj N-desmetyltamoxifénu, viac žien malo endoxifén pod navrhovanou terapeutickou hranicou 5,6 ng/ml a autori pred odporúčaním DIM pacientkám liečeným tamoxifénom žiadajú ďalšie štúdie.

Monografia Health Canada uvádza ako kontraindikáciu tehotenstvo a dojčenie. Pri produktoch s denným obsahom od 6 mg DIM vyžaduje upozornenie, aby sa užívateľ poradil s lekárom, ak užíva lieky, snaží sa o počatie, má ochorenie pečene alebo príznaky nízkych estrogénov, ako sú bolesti kĺbov, zmeny nálady či libida a návaly tepla, a aby užívanie ukončil pri príznakoch poškodenia pečene alebo nízkych estrogénov.

U potkanov kŕmených 3 alebo 12 mesiacov DIM so zlepšeným vstrebávaním v množstve jednonásobku a desaťnásobku vtedajšej dávky pre človeka sa neobjavili zmeny krvných parametrov ani orgánov; vyššia dávka u potkanov indukovala pečeňové enzýmy CYP1A1 a CYP1A2.

06Ako zapadá do celku

Inhibítory aromatázy, ako anastrozol, letrozol či exemestán, pôsobia na aromatázu (CYP19), kľúčový enzým tvorby estrogénov. DIM sa od nich líši mechanizmom: v bunkových modeloch mení expresiu aj aktivitu aromatázy podľa typu buniek oboma smermi a u ľudí sa jeho účinok meria ako zmena hydroxylácie estrónu v moči a hladiny SHBG. V ročnej randomizovanej štúdii hladiny estrónu a estradiolu v sére nezmenil.

S tamoxifénom, selektívnym modulátorom estrogénových receptorov, sa DIM skúmal v randomizovanej štúdii, v ktorej znížil hladiny jeho aktívnych metabolitov vrátane endoxifénu. Health Canada zaraďuje DIM aj jeho prekurzor indol-3-karbinol medzi zložky s antiestrogénnym účinkom; pre ne, rovnako ako pre zložky s estrogénnym účinkom, ako sú izoflavóny ďateliny lúčnej či sójové extrakty, platia pri kombinovaní v jednom produkte osobitné pravidlá.

Kalcium-D-glukarát pôsobí na inom kroku biotransformácie. Podľa prehľadu detoxikačných dráh z roku 2015 môže kyselina D-glukárová podporovať glukuronidáciu, pretože brzdí beta-glukuronidázu, ktorá konjugáty spätne štiepi, kým indoly z krížových zelenín menia aktivitu enzýmov cytochrómu P450.

Súvisiace látky

Calcium D-glucarate Anastrozole Letrozole Exemestane Tamoxifen