01Čo je to
Saccharomyces boulardii je nepatogénna probiotická kvasinka; liekom je kmeň CNCM I-745 vo forme lyofilizovaných živých buniek. Žalúdkom a črevom prechádza živá a odoláva tráviacim šťavám, a keďže je kvasinkou, a nie baktériou, antibiotiká na ňu nepôsobia, takže účinkuje aj počas antibiotickej liečby. Črevo neosídľuje: pri opakovanom užívaní ním prechádza a zo stolice zmizne 2–5 dní po vysadení.
V Belgicku a Luxembursku je Enterol 250 mg registrovaný liek na prevenciu hnačky pri širokospektrálnych antibiotikách u ľudí so sklonom ku klostrídiovej hnačke alebo k jej recidíve a na liečbu akútnej hnačky u detí do 12 rokov spolu s perorálnou rehydratáciou. Vo Francúzsku sa Ultra-Levure 200 mg vydáva bez predpisu ako doplnková liečba hnačky spolu s rehydratáciou. Jedna kapsula Enterolu obsahuje 250 mg lyofilizovanej kvasinky, najmenej 6 miliárd živých buniek pri výrobe a najmenej 1 miliardu na konci exspirácie.
02Mechanizmus účinku
S. boulardii neutralizuje toxíny baktérie Clostridioides difficile. Uvoľňuje 54-kDa serínovú proteázu, ktorá štiepi toxíny A a B aj ich receptor na kefkovom leme črevnej sliznice. V ileálnych kľučkách potkanov zabránil S. boulardii sekrécii tekutiny a zvýšeniu priepustnosti sliznice po toxíne A a protilátka proti jeho proteáze tento ochranný účinok zrušila. Na izolovanej ľudskej sliznici hrubého čreva vrátila proteáza pokles transepitelového odporu po toxínoch A a B o 60 a 68 %.
V pokusoch na zvieratách S. boulardii znižuje sekréciu vody a sodíka v jejune potkana po cholerovom toxíne, zabraňuje pseudomembránovej kolitíde po toxíne C. difficile, zvyšuje tvorbu sekrečného imunoglobulínu A v čreve a pôsobí antagonisticky proti baktériám a kvasinke Candida albicans. U zvierat aj u ľudí zvyšuje aktivitu disacharidáz kefkového lemu tenkého čreva, enzýmov, ktoré štiepia cukry z potravy.
03Účinky
S. boulardii chráni pred hnačkou pri antibiotickej liečbe. V metaanalýze 21 randomizovaných štúdií s 4780 účastníkmi znížil riziko hnačky súvisiacej s antibiotikami z 18,7 % na 8,5 % (relatívne riziko 0,47, na zabránenie jednému prípadu stačí liečiť 10 ľudí), u detí z 20,9 % na 8,8 % a u dospelých zo 17,4 % na 8,2 %; u detí znížil aj riziko hnačky vyvolanej C. difficile (relatívne riziko 0,25).
Pri infekcii C. difficile znižuje počet recidív. V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii so 124 dospelými s aktívnou klostrídiovou infekciou znížil S. boulardii v dávke 1 g denne počas štyroch týždňov popri štandardnom antibiotiku relatívne riziko recidívy na 0,43; u pacientov s opakovanou infekciou sa ochorenie vrátilo 34,6 % liečených oproti 64,7 % pri placebe. V ďalšej štúdii s recidivujúcou infekciou sa pri vysokej dávke vankomycínu (2 g denne) doplnenej o S. boulardii 1 g denne počas 28 dní ochorenie vrátilo 16,7 % pacientov oproti 50 % pri vankomycíne s placebom.
U detí s akútnou gastroenteritídou skracuje hnačku. V metaanalýze 29 randomizovaných štúdií skrátil S. boulardii v 23 štúdiách s 3450 deťmi trvanie hnačky v priemere o 1,06 dňa, skrátil hospitalizáciu a znížil riziko hnačky v 2. až 7. dni ochorenia. Pri eradikácii baktérie Helicobacter pylori zvýšil v metaanalýze 11 randomizovaných štúdií s 2200 účastníkmi pridaný k štandardnej liečbe úspešnosť eradikácie z 71 % na 80 % a znížil nežiaduce účinky liečby (relatívne riziko 0,44), najmä hnačku a nevoľnosť.
04Dávkovanie
Enterol sa užíva ústami v dvoch dávkach denne, kapsula sa zapije trochou vody alebo sa obsah vrecúška rozmieša v pohári vody; Ultra-Levure 200 mg sa užíva raz denne. Pri hnačke ostáva základom liečby rehydratácia. Pre deti s rizikovými faktormi odporúča európska pediatrická gastroenterologická spoločnosť ESPGHAN pri antibiotickej liečbe vysoké dávky začaté súčasne s antibiotikom.
Jednotky
- CFU
- jednotky tvoriace kolónie; počet živých mikroorganizmov, ktoré dokážu vytvoriť kolóniu
Registrované dávkovanie
Belgicko a Luxembursko · registrovaný liek
Enterol 250 mg, kapsuly a prášok na perorálnu suspenziu · prevencia hnačky pri širokospektrálnych antibiotikách u ľudí so sklonom ku klostrídiovej hnačke alebo k jej recidíve
500–1000 mg denne (2–4 kapsuly alebo vrecúška)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- v 2 dávkach denne
- Trvanie
- 4 týždne pri prevencii recidívy klostrídiovej hnačky
Belgicko a Luxembursko · registrovaný liek
Enterol 250 mg, kapsuly a prášok na perorálnu suspenziu · akútna hnačka u detí do 12 rokov, spolu s perorálnou rehydratáciou
500 mg denne (2 kapsuly alebo vrecúška)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- v 2 dávkach denne
- Trvanie
- 1 týždeň
Francúzsko · registrovaný liek
Ultra-Levure 200 mg, kapsuly (výdaj bez predpisu) · doplnková symptomatická liečba hnačky spolu s rehydratáciou, dospelí a deti nad 6 rokov
200 mg denne (1 kapsula)
- Podanie
- perorálne, zapiť pohárom vody
Off-label a klinická prax Odporúčania ESPGHAN 2022, deti
prevencia hnačky pri antibiotickej liečbe u detí s rizikovými faktormi
najmenej 5 miliárd CFU denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- od začiatku antibiotickej liečby
Silné odporúčanie so strednou istotou dôkazov.
akútna gastroenteritída
250–750 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 5–7 dní
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Najzávažnejším potvrdeným rizikom je prienik živej kvasinky do krvi (fungémia). Hlási sa veľmi zriedkavo, najmä u pacientov s centrálnym venóznym katétrom, kriticky chorých alebo s oslabenou imunitou; prejavuje sa najčastejšie horúčkou a väčšinou ustúpi po vysadení, liečbe antimykotikami a odstránení katétra, u niektorých kriticky chorých pacientov sa však skončila úmrtím. Európske hodnotenie bezpečnosti z roku 2017 uvádza kumulatívne 61 hlásení fungémie a v databáze EudraVigilance 10 úmrtí na fungémiu, hubovú infekciu alebo sepsu, pri ktorých sa súvislosť so S. boulardii nedala vylúčiť; asi polovica z nich nastala u pacientov s centrálnym venóznym katétrom. Po hodnotení z roku 2020 uvádzajú registračné texty aj sepsu u kriticky chorých a imunokompromitovaných pacientov.
Preto sú centrálny venózny katéter, kritický stav a oslabená imunita (napríklad pri infekcii HIV, po transplantácii, pri leukémii a iných nádoroch, rádioterapii, chemoterapii alebo dlhodobej liečbe vysokými dávkami kortikoidov) kontraindikáciou a kapsuly ani vrecúška sa nemajú otvárať v izbe pacienta: kvasinka sa môže preniesť vzduchom alebo rukami aj na pacientov, ktorí ju neužívajú. Pri ohnisku troch prípadov fungémie na jednotke intenzívnej starostlivosti bola jediným rizikovým faktorom liečba probiotikom so S. boulardii podávaným sondou, kmene z kapsúl a od pacientov mali zhodný profil DNA a vysadenie prípravku na jednotke ohnisko ukončilo.
Kontraindikáciou je aj precitlivenosť a alergia na kvasinky. S. boulardii sa nekombinuje s antimykotikami, na ktoré je citlivý, môže spôsobiť falošne pozitívny mikrobiologický nález v stolici a v tehotenstve sa užíva len pri jasnej potrebe. Registračný text uvádza veľmi zriedkavo zápchu, bolesť v epigastriu, nadúvanie, smäd, svrbenie, vyrážku, angioedém a anafylaktický šok; v štúdiách s C. difficile sa pri 1 g denne nevyskytli závažné nežiaduce reakcie.
06Ako zapadá do celku
Kým väčšinu probiotík tvoria baktérie, S. boulardii je kvasinka, ktorej probiotický účinok potvrdili dvojito zaslepené klinické štúdie; od bakteriálnych probiotík sa odlišuje odolnosťou voči antibiotikám, preto sa môže užívať súčasne s nimi. V odporúčaniach ESPGHAN pre prevenciu hnačky pri antibiotikách u detí stojí spolu s Lacticaseibacillus rhamnosus GG ako jeden z dvoch kmeňov so silným odporúčaním.
Štúdie a zdroje
- Enterol 250 mg, poudre pour suspension buvable / gélules (Saccharomyces boulardii CNCM I-745) — résumé des caractéristiques du produit, BE269026, BE269035, BE397896, Biocodex Benelux (AFMPS/FAGG) ↗Belgian SmPC updated 04/2023, AFMPS approval 07/2026 (first authorisation 22 November 2004): prevention of antibiotic-associated diarrhoea in subjects predisposed to C. difficile diarrhoea or its recurrence; acute diarrhoea in children up to 12 with oral rehydration; adults 2–4 capsules or sachets per day in 2 doses, children 2 per day in 2 doses; 4 weeks for C. difficile recurrence prevention, 1 week in children; contraindications (hypersensitivity, central venous catheter, critically ill or immunodeficient patients, yeast allergy); handling warnings; antifungals; false-positive stool cultures; very rare adverse reactions; animal pharmacology (antitoxin effect, sIgA, microbial antagonism) and disaccharidase activity in animals and humans; transit without colonisation, cleared from stool in 2–5 days; at least 6 billion viable cells at manufacture and at least 1 billion at expiry per 250 mg.
- Ultra-Levure 200 mg, gélule (Saccharomyces boulardii CNCM I-745) — résumé des caractéristiques du produit, CIS 63398083, Biocodex (ANSM, Base de données publique des médicaments) ↗French SmPC updated 5 August 2024 (authorisation 28 January 1998, valid, no prescription conditions): symptomatic adjunct treatment of diarrhoea with rehydration, adults and children over 6, 1 capsule per day; contraindications incl. central venous catheter, critical illness, immunodeficiency; no combination with oral or systemic antifungals; transits alive without colonising, cleared from stool 2–5 days after stopping.
- Saccharomyces boulardii — CMDh scientific conclusions and grounds for variation, amendments to the product information (PSUSA/00009284/201702) ↗PRAC/CMDh: 19 fungaemia cases in the interval and 61 cumulatively; 10 fatal cases of fungaemia, fungal infection or sepsis where a causal association could not be ruled out, about half with a central venous catheter; contraindication extended to critically ill or immunocompromised patients; handling instructions (no opening in patient rooms, gloves).
- Saccharomyces boulardii — CMDh scientific conclusions and grounds for variation, amendments to the product information (PSUSA/00009284/202002) ↗PRAC/CMDh 2020: causal relationship between S. boulardii and sepsis at least a reasonable possibility (12 possible cases, three fatal with positive blood cultures); sepsis in critically ill or immunocompromised patients added to section 4.8 (frequency not known); implementation from January 2021.
- Probiotics for the Management of Pediatric Gastrointestinal Disorders: Position Paper of the ESPGHAN Special Interest Group on Gut Microbiota and Modifications. ↗ESPGHAN position paper (online October 2022, JPGN February 2023), full text: S. boulardii 250–750 mg/day for 5–7 days may be recommended in paediatric acute gastroenteritis (low certainty, weak); high doses (≥ 5 billion CFU/day) of S. boulardii or L. rhamnosus GG started with the antibiotic in children with risk factors for AAD (moderate certainty, strong); S. boulardii with H. pylori therapy to increase eradication and reduce GI adverse effects (very low certainty, weak); strain mostly CNCM I-745.
- Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. ↗21 RCTs, 4780 participants: antibiotic-associated diarrhoea reduced from 18.7% to 8.5% (RR 0.47, NNT 10); children 20.9% to 8.8%, adults 17.4% to 8.2%; C. difficile-associated diarrhoea reduced in children (RR 0.25).
- Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute gastroenteritis in children-a 2020 update. ↗29 RCTs in children with acute gastroenteritis: duration of diarrhoea reduced by 1.06 days (23 RCTs, n = 3450), shorter hospitalisation, lower risk of diarrhoea on days 2–7.
- Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. ↗11 RCTs, 2200 participants (330 children): eradication 80% vs 71% (RR 1.11); therapy-related adverse effects RR 0.44, diarrhoea RR 0.51, nausea RR 0.6.
- A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. ↗124 adults with active C. difficile disease, standard antibiotic plus S. boulardii 1 g/day or placebo for 4 weeks: recurrence RR 0.43; in recurrent disease 34.6% vs 64.7%; no serious adverse reactions.
- The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. ↗Recurrent C. difficile disease, 10 days of a standard antibiotic then S. boulardii 1 g/day or placebo for 28 days: with high-dose vancomycin (2 g/day) recurrences 16.7% vs 50%; no serious adverse reactions.
- Saccharomyces boulardii protease inhibits the effects of Clostridium difficile toxins A and B in human colonic mucosa. ↗54-kDa S. boulardii serine protease digests C. difficile toxins A and B and their brush-border receptor; anti-protease IgG abolished protection in rat ileal loops; the protease reversed toxin-induced inhibition of protein synthesis in HT-29 cells and the drop in transepithelial resistance of human colonic mucosa in Ussing chambers by 60% and 68%.
- Review article: yeast as probiotics -- Saccharomyces boulardii. ↗Narrative review: the one yeast strain found to be an effective probiotic in double-blind clinical studies; clinical relevance especially in antibiotic-associated diarrhoea and recurrent C. difficile infection; properties that differ from bacterial probiotics.
- Saccharomyces cerevisiae fungemia: an emerging infectious disease. ↗Outbreak of three cases of S. cerevisiae fungaemia in an ICU: the only risk factor was an S. boulardii probiotic given by nasogastric tube; capsule and clinical strains had identical DNA fingerprints; stopping the product ended the outbreak; literature review of 57 further cases (60% in ICU, 71% on enteral or parenteral nutrition).