01Čo je to
Tributyrín je triacylglycerol, v ktorom sú na glycerol esterovou väzbou naviazané tri molekuly kyseliny maslovej v polohách 1, 2 a 3. Prirodzene sa vyskytuje v mliečnom tuku, masle a mede. Pôsobí ako prekurzor butyrátu: v tráviacom trakte sa z neho postupne uvoľňuje kyselina maslová, ktorá potom pôsobí ako butyrát tvorený črevnými baktériami.
Oproti samotnej kyseline maslovej má priaznivejšie farmakokinetické vlastnosti a ústami sa lepšie znáša. U ľudí sa skúmal v štúdiách fázy 1 ako perorálny prekurzor butyrátu u pacientov s pokročilými nádormi a v otvorenej štúdii pri Parkinsonovej chorobe, v ktorých sa užíval ústami; po užití nalačno dosiahne butyrát v krvi maximum za 0,25–3 hodiny a do piatich hodín z krvi zmizne.
02Mechanizmus účinku
Tributyrín zvyšuje hladinu butyrátu v krvi vrátnice aj v celkovom obehu. U potkanov stúpla po perorálnom podaní koncentrácia butyrátu v krvi vrátnice na 2,4 mM po jednej hodine a 0,7 mM po 2,5 hodiny. U ľudí s pokročilými nádormi stúpala vrcholová hladina butyrátu v krvi s dávkou až na 0,45 mM a pri podávaní trikrát denne bol medián koncentrácie 52 µM.
Uvoľnený butyrát inhibuje históndeacetylázy. U myší, ktoré štyri týždne dostávali alkohol v tekutej strave, zmiernili tributyrín sondou (2 g/kg) a v primárnych hepatocytoch potkana butyrát (2 mmol/l) nábor enzýmu HDAC1 na promótor génu CPT-1A a obnovili acetyláciu histónov a transkripciu tohto kľúčového enzýmu oxidácie mastných kyselín. U obéznych myší závisel jeho priaznivý účinok na glukózový metabolizmus a zápal tukového tkaniva od receptora GPR109A.
U myší posilňuje tributyrín podávaný ústami regulačnú imunitu: po transplantácii kože predĺžil medián prežívania štepu z 15,5 na 33 dní v závislosti od regulačných T lymfocytov, zvýšil ich počet a aktiváciu v štepe aj tvorbu interleukínu 10 a znížil infiltráciu CD8+ T lymfocytov; podobne predĺžil prežívanie štepu srdca.
03Účinky
V štúdii fázy 1 s 20 pacientmi s pokročilými solídnymi nádormi, pre ktorých nebola iná liečba, sa pri dávke 150–200 mg/kg trikrát denne ochorenie u štyroch pacientov stabilizovalo na 3–23 mesiacov a dvaja pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc rezistentným na chemoterapiu žili v čase publikácie viac než rok bez progresie; objektívna odpoveď nádoru sa neobjavila. V otvorenej štúdii užívalo 14 pacientov s Parkinsonovou chorobou a traja zdraví dobrovoľníci tributyrín v dávke 500 mg trikrát denne počas 30 dní. U desiatich účastníkov vyšetrených na PET so značeným butyrátom sa zmenila dostupnosť butyrátu v mozgu, pečeni, srdci a tráviacom trakte, tributyrín pôsobil systémovo protizápalovo a v prieskumných testoch sa zlepšili kognitívne a motorické príznaky.
V kúskoch ľudského viscerálneho tukového tkaniva znížil tributyrín podobne ako butyrát sodný tvorbu zápalových cytokínov a chemokínov vyvolanú lipopolysacharidom vo všetkých testovaných vzorkách a v testovaných koncentráciách tkanivo nepoškodzoval.
U myší chráni tributyrín črevo pred poškodením alkoholom a antibiotikami. Pri krátkodobom aj jednorazovom podaní alkoholu myšiam zabránil tributyrín v tekutej strave alebo sondou (0,83–10 mM) úbytku bielkovín tesných spojov ZO-1 a okludínu a butyrátového receptora GPR109A a transportéra SLC5A8 v tenkom aj hrubom čreve a zmiernil vzostup aminotransferázy AST a zápalových ukazovateľov. U myší po antibiotiku ceftriaxóne zmiernil tributyrín (0,3 alebo 3 g/kg počas 11 dní) úbytok hmotnosti, hnačku a poškodenie čreva, obnovil rozmanitosť mikrobioty a tvorbu mastných kyselín s krátkym reťazcom, znížil zonulín a zápalové cytokíny a zvýšil bielkoviny tesných spojov aj mucín MUC2, pričom nižšia dávka pôsobila účinnejšie než vyššia.
U hlodavcov chráni tributyrín pečeň. U potkanov zmiernil perorálne podaný tributyrín aktiváciu NF-κB, vzostup TNF-α a poškodenie pečene po bakteriálnom lipopolysacharide. U myší s chronickou a nárazovou expozíciou alkoholu zmiernil tributyrín v strave (5 mM) narušenie črevných tesných spojov, zvýšenú priepustnosť čreva a zápalovú odpoveď pečene a u myší, ktoré dostávali alkohol štyri týždne, zmiernil stukovatenie a poškodenie pečene. U myší s obezitou z vysokotukovej stravy znížil počas šiestich týždňov prírastok hmotnosti, zlepšil citlivosť na inzulín a metabolizmus glukózy, znížil obsah triglyceridov v pečeni a v tukovom tkanive navodil protizápalový stav.
04Dávkovanie
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Skúmané dávky
Fáza 1, 13 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi
farmakokinetika a znášanlivosť
50–400 mg/kg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- raz denne nalačno
- Trvanie
- 3 týždne
Zdroj Conley a kol. 1998 ↗
Fáza 1, 20 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi
farmakokinetika a znášanlivosť
150–200 mg/kg trikrát denne
- Podanie
- perorálne
Pozoruhodný údaj
V štúdii fázy 1 s 20 pacientmi s pokročilými nádormi stúpala dávka až na 200 mg/kg trikrát denne, pri 70 kg asi 42 g denne, 28-násobok 1,5 g denne pri Parkinsonovej chorobe; zvyšovanie zastavil počet potrebných kapsúl.
Štúdia Edelman a kol. 2003 ↗
Zdroj Edelman a kol. 2003 ↗
Otvorená štúdia, 14 pacientov s Parkinsonovou chorobou a 3 zdraví dobrovoľníci
bezpečnosť a dostupnosť butyrátu v orgánoch
1,5 g denne (500 mg trikrát denne)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 30 dní
Zdroj Bohnen a kol. 2026 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
V štúdiách fázy 1 sa podával 33 pacientom s pokročilými solídnymi nádormi v dávkach 50–600 mg/kg denne a v otvorenej štúdii 14 ľuďom s Parkinsonovou chorobou a trom zdravým dobrovoľníkom v dávke 1,5 g denne počas 30 dní.
Pri dávkach 50–400 mg/kg denne u pacientov so solídnymi nádormi sa v štúdii fázy 1 objavili nevoľnosť, vracanie a bolesti svalov 3. stupňa a mierne až stredne ťažké hnačky, bolesti hlavy, kŕče v bruchu, zápcha, anémia, vzostup dusíkatých látok v krvi, točenie hlavy, únava, vyrážka, vypadávanie vlasov, nepríjemný zápach, dysfória a nemotornosť. V druhej štúdii fázy 1 s 20 pacientmi s nádormi pri 150–200 mg/kg trikrát denne sa toxicita obmedzujúca dávku neobjavila a zvyšovanie dávky sa zastavilo pre veľký počet potrebných kapsúl; v štúdii pri Parkinsonovej chorobe mala dávka 1,5 g denne počas 30 dní priaznivý bezpečnostný profil a vysokú adherenciu.
06Ako zapadá do celku
Tributyrín je prekurzor kyseliny maslovej s priaznivejšou kinetikou: butyrát sodný bunky hrubého čreva rýchlo spotrebujú, kým tributyrín ako neutrálny triglycerid zmenil u ľudí na PET dostupnosť butyrátu v mozgu, pečeni a srdci. V ľudskom viscerálnom tuku tlmili zápalovú odpoveď na lipopolysacharid butyrát sodný aj tributyrín.
Štúdie a zdroje
- Phase I study of the orally administered butyrate prodrug, tributyrin, in patients with solid tumors. ↗Phase 1, 13 patients with solid tumours, oral tributyrin 50–400 mg/kg/day once daily after an overnight fast for 3 weeks followed by a 1-week rest, with intrapatient escalation: grade 3 nausea, vomiting and myalgia; grade 1–2 diarrhoea, headache, abdominal cramping, anaemia, constipation, azotaemia, lightheadedness, fatigue, rash, alopecia, odour, dysphoria, clumsiness; peak plasma butyrate 0.25–3 h after the dose, up to 0.45 mM, gone by 5 h; tributyrin is a triglyceride with butyrate esterified at positions 1, 2 and 3.
- Clinical and pharmacologic study of tributyrin: an oral butyrate prodrug. ↗Phase 1, 20 patients with advanced solid tumours, tributyrin 150–200 mg/kg three times daily: no dose-limiting toxicity (escalation halted by the number of capsules), median butyrate 52 µM; four patients with disease stabilisation for 3–23 months, two with chemotherapy-refractory NSCLC alive more than one year without progression.
- Dietary tributyrin supplementation in Parkinson's disease: An open-label target engagement study. ↗Open-label study, 14 people with Parkinson's disease and 3 controls, tributyrin 500 mg orally three times daily for 30 days: reassuring safety and high adherence; [11C]butyrate PET showed organ-specific changes in butyrate availability (brain, liver, heart, gastrointestinal tract); systemic anti-inflammatory effects; exploratory improvements in cognitive and motor features; tributyrin occurs naturally in butter.
- Butyrate and tributyrin reduce LPS-induced inflammatory cytokine production from human visceral fat. ↗Intact pieces of human visceral adipose tissue incubated with low-dose LPS: sodium butyrate and tributyrin significantly reduced LPS-induced inflammatory cytokine and chemokine production in all samples and were non-toxic at the tested concentrations; IL-36γ among the most downregulated genes.
- Anticarcinogenic actions of tributyrin, a butyric acid prodrug. ↗Narrative review: tributyrin, a butyric acid prodrug present in milk fat and honey, has more favourable pharmacokinetics than butyric acid, whose short half-life limits its use, and is better tolerated orally; apoptosis, differentiation and epigenetic mechanisms; minimal toxicity.
- Oral administration of tributyrin increases concentration of butyrate in the portal vein and prevents lipopolysaccharide-induced liver injury in rats. ↗Rats: oral tributyrin raised portal-vein butyrate to 2.4 mM at 1 h and 0.7 mM at 2.5 h; given 1 h before LPS it attenuated NF-κB activation, the TNF-α rise, hepatic TLR2 expression and liver injury.
- Tributyrin supplementation protects mice from acute ethanol-induced gut injury. ↗C57BL/6J mice, chronic, short-term or acute ethanol, tributyrin 0.83–10 mM in the liquid diet or by gavage: protected against loss of ZO-1, occludin, GPR109A and SLC5A8 in ileum and proximal colon; mitigated AST and inflammatory increases in the short-term and acute protocols.
- Prophylactic tributyrin treatment mitigates chronic-binge ethanol-induced intestinal barrier and liver injury. ↗C57BL/6J mice on a 5% ethanol diet for 10 days plus a 5 g/kg ethanol gavage, diets supplemented with 5 mM tributyrin: mitigated disruption of intestinal tight junctions and permeability and dampened hepatic TLR and TNF-α responses.
- Tributyrin alleviates gut microbiota dysbiosis to repair intestinal damage in antibiotic-treated mice. ↗C57BL/6 mice after 7 days of ceftriaxone gavage, tributyrin 0.3 or 3 g/kg for 11 days: less weight loss, diarrhoea and intestinal damage; higher microbial α-diversity and SCFA production; lower serum LPS, zonulin, TNF-α, IL-6, IL-1β and NLRP3 factors; higher ZO-1, occludin and MUC2; the low dose more effective.
- Tributyrin Inhibits Ethanol-Induced Epigenetic Repression of CPT-1A and Attenuates Hepatic Steatosis and Injury. ↗Mice on a Lieber-DeCarli ethanol diet for 4 weeks with tributyrin 2 g/kg by gavage, and primary rat hepatocytes with 2 mmol/l butyrate: butyrate blocked HDAC1 recruitment to the CPT-1A promoter, restored histone acetylation and CPT-1A transcription and attenuated ethanol-induced hepatic steatosis and injury.
- Tributyrin Attenuates Metabolic and Inflammatory Changes Associated with Obesity through a GPR109A-Dependent Mechanism. ↗Mice with high-fat-diet obesity treated with tributyrin for 6 weeks: lower body-weight gain, improved insulin responsiveness and glucose metabolism, lower hepatic triglycerides; less IL-1β and TNF-α, more IL-10, Treg cells and M2 macrophages in adipose tissue; effects dependent on GPR109A.
- Oral tributyrin supplementation induces regulatory T cell-mediated immune regulation and prolongs allograft survival in preclinical transplant models. ↗Mouse transplant models: oral tributyrin prolonged minor-mismatch skin graft median survival from 15.5 to 33 days in a Treg-dependent way and extended semiallogeneic heart graft survival; more and activated graft Tregs (IL-10, CTLA-4, LAG-3, CD25), fewer CD8+ effector cells, M2 shift, donor-specific hyporesponsiveness.