01Čo je to
Sipagladenant, vo výskume označovaný KW-6356, je tiazolový karboxamid (sumárny vzorec C20H19N3O4S) a selektívny ligand adenozínového receptora A2A. Od starších molekúl tejto skupiny sa odlišuje dvojako: pôsobí ako antagonista, teda blokuje väzbu adenozínu, a zároveň ako inverzný agonista, teda tlmí aj vlastnú aktivitu receptora, ktorú receptor vykazuje aj bez adenozínu. Objavila ho spoločnosť Kyowa Kirin, ktorá vyvinula aj prvú registrovanú molekulu tejto skupiny, istradefylín.
Výskumným kontextom je Parkinsonova choroba. Sipagladenant prešiel štúdiami fázy 1 u zdravých dobrovoľníkov, štúdiou fázy 2a ako jediná liečba u pacientov s ranou neliečenou chorobou a štúdiou fázy 2b ako prídavok k levodope. Po užití ústami je kinetika do jednorazovej dávky 60 mg lineárna a priemerný terminálny polčas je 18,4–43,1 hodiny, čo zodpovedá podávaniu raz denne. Kyowa Kirin v júli 2022 klinický vývoj ukončila; ako dôvod uviedla zhodnotenie globálneho regulačného prostredia, prekážok vývoja a času potrebného na vstup na trh.
02Mechanizmus účinku
Adenozínové receptory A2A sú v mozgu sústredené v bazálnych gangliách, teda v putamen, caudatus, nucleus accumbens a vo vonkajšej časti globus pallidus, a spolupracujú tam s dopamínovými receptormi D2 v nepriamej dráhe riadenia pohybu. Adenozín cez receptor A2A zvyšuje aktivitu proteínkinázy A v neurónoch nepriamej dráhy a obmedzuje jej dopamínom vyvolaný vzostup v neurónoch priamej dráhy; výsledkom oboch pôsobení je menej pohybu. Adenozín a dopamín tak tvoria protiváhu a blokáda receptora A2A posúva rovnováhu v prospech pohybu bez zásahu do dopamínového systému.
Sipagladenant je na ľudskom receptore A2A silný a selektívny ligand: záporný logaritmus inhibičnej konštanty je 9,93. Z receptora sa uvoľňuje veľmi pomaly, s kinetickou konštantou disociácie 0,016 za minútu. Z toho vyplýva zásadný farmakologický rozdiel oproti istradefylínu: v bunkových funkčných pokusoch je antagonizmus sipagladenantu neprekonateľný, teda nadbytok adenozínu ho neodstráni, kým istradefylín pôsobí prekonateľne a vlastnú aktivitu receptora netlmí.
Štruktúrny podklad priniesli kryštálové štruktúry receptora A2A s oboma molekulami. Pre inverzný agonizmus sú nevyhnutné interakcie s histidínom 250 a tryptofánom 246 vo vnútri receptora, kým neprekonateľnosť antagonizmu vysvetľuje väzba hlboko v ortosterickej dutine spolu s obsadením vonkajšieho okraja, ktorý stabilizuje tvar extracelulárnej kľučky.
03Účinky
V štúdii fázy 2a dostávalo 168 pacientov s ranou neliečenou Parkinsonovou chorobou v Japonsku raz denne 3 mg (55 pacientov), 6 mg (58 pacientov) alebo placebo (55 pacientov) ako jedinú liečbu počas 12 týždňov. Zmena celkového skóre časti III škály MDS-UPDRS, ktorá hodnotí motorické prejavy, bola pri dávke 3 mg −5,37 (95 % interval spoľahlivosti −7,25 až −3,48), pri dávke 6 mg −4,76 (−6,55 až −2,96) a pri placebe −3,14 (−4,97 až −1,30). Zmeny boli v oboch skupinách so sipagladenantom väčšie než pri placebe vo všetkých hodnotených časových bodoch a sekundárne ukazovatele, teda časť II, súčet častí II a III a celkové skóre, výsledok potvrdili. Štúdiu dokončilo v každej skupine viac než 90 % pacientov.
V štúdii fázy 2b bolo 503 japonských pacientov liečených levodopou rozdelených na placebo (168 pacientov), 3 mg (168) a 6 mg (167) raz denne na 24 týždňov. Hlavný ukazovateľ, zmena celkového skóre časti III škály MDS-UPDRS, sa pri oboch dávkach znížil výraznejšie než pri placebe (P = 0,006 pre 3 mg a P = 0,049 pre 6 mg). Kľúčový sekundárny ukazovateľ, priemerný čas v stave OFF za deň u pacientov s fenoménom vyprchávania účinku, sa pri sipagladenante takisto skrátil. V dodatočnej analýze zlepšila dávka 6 mg celkové skóre škály spánku PDSS-2 u pacientov, ktorí mali poruchy spánku na začiatku (P = 0,013), aj v celej skupine (P = 0,018).
Zvieracie práce používali opice kosmáče po podaní neurotoxínu MPTP, teda zavedený model parkinsonizmu u primátov. Podanie ústami zmiernilo u kosmáčov v tomto modeli poruchu pohybu v závislosti od dávky až do 1 mg/kg a účinok bol významne väčší než pri istradefylíne. U kosmáčov, u ktorých sa predchádzajúcim podávaním levodopy vyvolala dyskinéza, opakované podanie sipagladenantu samotného dyskinézu takmer nevyvolalo.
V kombinácii s levodopou zosilnil sipagladenant v dávke 1 mg/kg u kosmáčov protiparkinsonský účinok levodopy v rozsahu dávok 2,5–10 mg/kg, a u zvierat pripravených na dyskinézu v rozsahu 1,25–10 mg/kg, pričom samotnú dyskinézu nezosilnil. Pri 21-dňovom súbežnom podávaní 1 mg/kg s nízkou dávkou levodopy 2,5 mg/kg sa u týchto zvierat stupeň dyskinézy oproti samotnej nízkej dávke levodopy zvýšil, no jej rozsah zostal menší než pri optimálnej dávke levodopy 10 mg/kg.
04Dávkovanie
Sipagladenant nie je registrovaný liek a jeho klinický vývoj je od júla 2022 ukončený. Nižšie sú dávky z klinických štúdií a z prác na opiciach kosmáčoch; zvieracie dávky sú uvedené s druhom a bez prepočtu na človeka.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Fáza 1, zdraví japonskí dobrovoľníci
bezpečnosť, znášanlivosť a kinetika, vzostupné jednorazové dávky
1, 3 a 10 mg v jednej dávke; v druhej štúdii 21, 42 a 60 mg
- Podanie
- perorálne
Zdroj Tayama a kol. 2023 ↗
Fáza 1, zdraví japonskí a bieli dobrovoľníci
opakované dávky a porovnanie kinetiky medzi populáciami
6 mg alebo 24 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 14 dní
Fáza 2a, 168 pacientov s ranou neliečenou Parkinsonovou chorobou
motorické prejavy, sipagladenant ako jediná liečba
3 mg alebo 6 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 12 týždňov
Fáza 2b, 503 pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou
motorické prejavy a čas v stave OFF, prídavok k levodope
3 mg alebo 6 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 24 týždňov
Zdroje Maeda a kol. 2022 (fáza 2b) ↗ · NCT03703570 (fáza 2b) ↗
Opice kosmáče po podaní MPTP
porucha pohybu, samostatne a v kombinácii s levodopou
do 1 mg/kg
- Podanie
- perorálne
Zdroje Ohno a kol. 2023 (kosmáče) ↗ · Ohno a kol. 2023 (s levodopou) ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Sipagladenant nemá registráciu. U ľudí ho dostali zdraví dobrovoľníci v štúdiách fázy 1 a 671 pacientov s Parkinsonovou chorobou v dvoch štúdiách fázy 2 v Japonsku; štúdia fázy 3 sa neuskutočnila, pretože zadávateľ vývoj v júli 2022 ukončil.
Znášanlivosť bola v klinických štúdiách dobrá. V štúdiách fázy 1 u zdravých dobrovoľníkov boli jednorazové dávky do 60 mg a opakované dávky do 24 mg denne počas 14 dní dobre znášané a medzi japonskými a bielymi účastníkmi sa v bezpečnosti ani v kinetike nenašel zreteľný rozdiel. V štúdii fázy 2a boli najčastejšími nežiaducimi účinkami zápcha (u 4 pacientov, teda 7,3 %, pri dávke 3 mg a u 6 pacientov, teda 10,3 %, pri dávke 6 mg) a nazofaryngitída (u 4 pacientov, 7,3 %, a u 5 pacientov, 8,6 %). V štúdii fázy 2b uvádzajú autori kongresového abstraktu, že liečba bola dobre znášaná.
Dôležitým zistením z modelu na primátoch je vzťah k dyskinéze, teda k mimovoľným pohybom, ktoré pri dlhodobej liečbe levodopou vznikajú. Samotný sipagladenant dyskinézu u kosmáčov pripravených levodopou takmer nevyvolal a pri jednorazovom podaní s levodopou zosilnil jej protiparkinsonský účinok bez zosilnenia dyskinézy. Pri 21-dňovom súbežnom podávaní s nízkou dávkou levodopy sa však stupeň dyskinézy u týchto zvierat oproti samotnej nízkej dávke levodopy zvýšil; jej rozsah bol pritom menší než pri optimálnej dávke levodopy, takže autori z toho vyvodzujú nízke, nie nulové riziko tohto nežiaduceho pohybového účinku.
Z farmakologických vlastností vyplývajú dve súvislosti pre súbežne užívané látky. Kinetiku sipagladenantu menia lieky zasahujúce enzýmy CYP3A4 a CYP3A5, ktoré preto štúdia fázy 2b vylučovala v dvoch týždňoch pred zaradením; interakcie s klaritromycínom a rifampicínom aj s midazolamom, kofeínom a rosuvastatínom sa skúmali v samostatných štúdiách fázy 1. Druhou je samotný mechanizmus: kofeín je nešpecifický antagonista adenozínových receptorov, takže pôsobí na ten istý receptor, hoci podstatne slabšie a krátkodobo.
06Ako zapadá do celku
Sipagladenant je druhou generáciou prístupu, ktorý ako prvý doviedol do praxe istradefylín (KW-6002, obchodné názvy Nourianz a Nouriast). Ten je registrovaný ako prídavok k levodope a inhibítoru dekarboxylázy u dospelých s Parkinsonovou chorobou, ktorí majú epizódy OFF, a to v Japonsku od roku 2013 a v USA od roku 2019; bol prvým nedopamínovým liekom na Parkinsonovu chorobu schváleným americkým úradom za dve desaťročia. Jeho registrácia platí pre prídavnú liečbu, nie pre podávanie ako jedinej liečby. Sipagladenant v štúdii fázy 2a ako jediná liečba placebo prekonal a prehľad z roku 2024 to spája s jeho približne stonásobne vyššou afinitou k ľudskému receptoru a dlhším zotrvaním na ňom.
Ďalšie dve molekuly tejto skupiny, preladenant a tozadenant, sa do praxe nedostali: ich klinické skúmanie sa zastavilo pre nedostatočnú účinnosť v prípade preladenantu a pre bezpečnosť v prípade tozadenantu. U sipagladenantu rozhodnutie zadávateľa nevyplynulo z účinnosti ani z bezpečnosti: Kyowa Kirin uvádza, že molekulu zhodnotila ako potenciálne účinnú na motorické aj nemotorické prejavy, a vývoj ukončila po posúdení regulačného prostredia, prekážok vývoja a času do možného vstupu na trh. Kofeín je najznámejším antagonistom adenozínových receptorov a epidemiologické aj experimentálne práce ho spájajú so zachovanou synaptickou plasticitou pri neurodegenerácii, no pôsobí na všetky podtypy receptorov naraz.
Štúdie a zdroje
- In Vitro Pharmacological Profile of KW-6356, a Novel Adenosine A(2A) Receptor Antagonist/Inverse Agonist. ↗Receptor pharmacology and crystallography: KW-6356 is a potent and selective ligand of the A2A receptor (-log inhibition constant 9.93 for the human receptor) with a very low dissociation rate (0.016 per minute), showing insurmountable antagonism and inverse agonism where istradefylline shows surmountable antagonism; co-crystal structures identify interactions with His250(6.52) and Trp246(6.48) as essential for inverse agonism and binding deep in the orthosteric pocket plus the pocket lid as the basis of insurmountable antagonism.
- Anti-parkinsonian activity of the adenosine A(2A) receptor antagonist/inverse agonist KW-6356 as monotherapy in MPTP-treated common marmosets. ↗MPTP-treated common marmosets: oral KW-6356 reversed motor disability dose-dependently up to 1 mg/kg, with significantly greater anti-parkinsonian activity than istradefylline; repeated administration induced little dyskinesia in animals primed to show it by prior exposure to L-DOPA.
- The adenosine A(2A) receptor antagonist/inverse agonist, KW-6356 enhances the anti-parkinsonian activity of L-DOPA with a low risk of dyskinesia in MPTP-treated common marmosets. ↗MPTP-treated common marmosets: oral KW-6356 1 mg/kg enhanced the anti-parkinsonian activity of L-DOPA at 2.5-10 mg/kg, and at 1.25-10 mg/kg in animals primed for dyskinesia, without enhancing dyskinesia; chronic 21-day co-administration of 1 mg/kg with low-dose L-DOPA 2.5 mg/kg increased the degree of dyskinesia compared with that low dose alone, but its amplitude stayed below that induced by an optimal 10 mg/kg dose of L-DOPA.
- Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of the Novel Adenosine A(2A) Antagonist/Inverse Agonist KW-6356 Following Single and Multiple Oral Administration in Healthy Volunteers. ↗Two phase 1 trials: study 6356-001 with single ascending doses of 1, 3 and 10 mg and multiple doses of 6 mg once daily in healthy Japanese subjects, and study 6356-004 (NCT03830528) with single ascending doses of 21, 42 and 60 mg, multiple doses of 24 mg once daily, and an open-label arm of 6 mg once daily in Japanese and White subjects; well tolerated after single doses up to 60 mg and multiple doses up to 24 mg once daily for 14 days; linear kinetics after single doses up to 60 mg; mean terminal elimination half-life 18.4-43.1 h; no clear difference in safety or kinetics between Japanese and White subjects.
- Population Pharmacokinetics of the Novel Adenosine A(2A) Antagonist/Inverse Agonist KW-6356 and Its Active Metabolite Following Single and Multiple Oral Administration in Healthy Individuals and Patients with Parkinson's Disease. ↗Population pharmacokinetic model from pooled concentration-time data of healthy subjects and patients with Parkinson's disease: first-order absorption with a one-compartment model for KW-6356 and for its active metabolite M6; food status affected the absorption rate constant, baseline serum albumin the apparent clearance and body weight the apparent volume of distribution, but no covariate had a clinically meaningful impact on exposure.
- Randomized controlled trial of KW-6356 monotherapy in patients with early untreated Parkinson's disease. ↗Randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2a study in Japan (NCT02939391): once-daily 3 or 6 mg as monotherapy for 12 weeks in early Parkinson's disease; 168 patients randomized and treated (3 mg n = 55, 6 mg n = 58, placebo n = 55), week-12 completion above 90 % per group; MDS-UPDRS Part III least-squares mean change -5.37 (95 % CI -7.25 to -3.48) for 3 mg, -4.76 (-6.55 to -2.96) for 6 mg and -3.14 (-4.97 to -1.30) for placebo; most common treatment-emergent events constipation 4 (7.3 %) and 6 (10.3 %) and nasopharyngitis 4 (7.3 %) and 5 (8.6 %).
- Effect of KW-6356, a novel adenosine A2A receptor antagonist/inverse agonist, on motor and non-motor symptoms in Parkinson's disease patients as an adjunct to levodopa therapy: Results of Phase 2b study — abstract 743, International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders ↗Congress abstract of the multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2b study (NCT03703570) in levodopa-treated Japanese patients: 503 randomized to placebo (168), 3 mg (168) or 6 mg (167) for 24 weeks; primary endpoint MDS-UPDRS Part III total score significantly decreased (P = 0.006 for 3 mg, P = 0.049 for 6 mg versus placebo); the key secondary endpoint, mean OFF time per day in patients with wearing-off, also decreased; well tolerated; post-hoc, 6 mg improved the PD Sleep Scale-2 total score in patients with sleep problems at baseline (P = 0.013) and in the overall population (P = 0.018). Published in Mov Disord 2022;37(suppl 2).
- A Study of KW-6356 in Patients With Parkinson's Disease on Treatment With Levodopa-containing Preparations (NCT03703570) — ClinicalTrials.gov record ↗Registry record: 502 patients enrolled, three oral arms (low dose, high dose, placebo), primary endpoint change from baseline in the MDS-UPDRS Part III score up to 26 weeks after dosing, secondary endpoint total hours of awake time per day spent in the OFF state; eligibility Hoehn and Yahr stages 2-4 on stable levodopa therapy, with CYP3A4/5-related drugs excluded in the two weeks before enrolment; completed April 2020, no results posted.
- A Study of KW-6356 in Subjects With Early Parkinson's Disease (NCT02939391) — ClinicalTrials.gov record ↗Registry record of the phase 2a monotherapy study in early Parkinson's disease in Japan: 175 enrolled, oral low dose, high dose and placebo arms, primary endpoint change from baseline in the MDS-UPDRS Part III score; completed December 2017, no results posted.
- A Study of Single and Multiple Doses of KW-6356 in Healthy Subjects (NCT03830528) — ClinicalTrials.gov record ↗Registry record: 48 healthy men in single-dose cohorts, a multiple-dose cohort and two cohorts comparing Japanese and Caucasian subjects on multiple doses; completed October 2019.
- Kyowa Kirin Announces Discontinuation for Developing KW-6356 — news release of 15 July 2022, Kyowa Kirin Co., Ltd. ↗Company announcement of the discontinuation of the clinical development programme: the phase 2 studies in Japan found KW-6356 potentially effective in relieving motor and non-motor symptoms both as monotherapy and in combination with levodopa-containing therapy, and the decision followed a thorough evaluation of the global regulatory landscape, development hurdles and timelines for potential market entry.
- Kyowa Kirin Announces Positive Phase 2b Results for KW-6356 in Patients with Parkinson's Disease — news release of 21 October 2020, Kyowa Kirin Co., Ltd. ↗Company announcement about the phase 2b study in 502 patients on levodopa-containing preparations; it is used on this page only for the istradefylline product facts (NOURIANZ in the United States, NOURIAST in Japan) and the company's own enrolment figure. Its topline efficacy and safety statements are not reproduced as results, because a sponsor statement that is neither peer-reviewed nor registry-posted is not citable as an outcome; the trial's figures on this page come from the congress abstract.
- Drug Development for Alzheimer's and Parkinson's Disease: Where Do We Go Now? ↗Review of drug development in Alzheimer's and Parkinson's disease: istradefylline was approved as adjunctive treatment in Japan in 2013 and by the FDA in 2019, the first non-dopaminergic drug approved for Parkinson's disease by the FDA in two decades; preladenant and tozadenant were discontinued for lack of efficacy and for safety respectively; KW-6356 has about 100-fold higher affinity for the human A2A receptor than istradefylline with a prolonged residence time, and was safe and effective as adjunctive treatment with L-DOPA in a phase 2b study and more effective than placebo as monotherapy in early untreated disease.
- Pharmacology of Adenosine Receptors: Recent Advancements. ↗Review of adenosine receptor pharmacology: A2A receptors are concentrated in the putamen, caudate, nucleus accumbens and external globus pallidus and interact with dopamine D2 receptors in the indirect basal ganglia pathway; extracellular adenosine raises protein kinase A activity in indirect-pathway striatal neurons and restricts its dopamine-induced rise in direct-pathway neurons, so adenosine and dopamine form a counterbalancing system; KW-6356 is described as a recent alternative to istradefylline, and caffeine as a receptor antagonist linked to preserved synaptic plasticity in neurodegeneration.
- Sipagladenant — PubChem compound record, CID 23144148 (N-[4-(furan-2-yl)-5-(oxane-4-carbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-6-methylpyridine-3-carboxamide) ↗Identity: molecular formula C20H19N3O4S, molecular weight 397.4, CAS 858979-50-7, UNII FF2012ZV92, INN name sipagladenant, research code KW-6356.