rCryseK_Chems

← Compound tree · Small molecules · Neuroprotection

COMPOUND RECORD / EMOXYPINE

Emoxypine

Antioxidant a antihypoxant Mexidol: v štúdiách s placebom zlepšuje zotavenie po mozgovej príhode a kogníciu pri ischémii mozgu.

Mexidol, emoxypine succinate, ethylmethylhydroxypyridine succinate, Mexicor, Armadin long

Why it’s on the radar

  • Zotavenie po ischemickej mozgovej príhode
  • Kognícia pri chronickej ischémii mozgu
  • Anxiolytický a antioxidačný účinok
  • Registrovaný liek v Rusku (Mexidol)
STRUCTURE / Emoxypine
Emoxypine 2D chemical structureExpand structure ↗
2D structure · PubChem CID 114681Structure source ↗
19cited
studies ↗
LAB02
ANIMAL08
HUMAN07
META02

Curated references · Counts cover the studies linked below, not the entire literature. An empty stage means no study indexed here. How to read this ↗

01Čo je to

Emoxipín, 2-etyl-6-metyl-3-hydroxypyridín, je syntetický derivát 3-hydroxypyridínu, štruktúrne blízky pyridoxínu (vitamínu B6). Ako sukcinát, etylmetylhydroxypyridín sukcinát, sa predáva pod názvom Mexidol a ako generiká (napríklad Mexiprim, Neurox alebo Armadin long); hydrochlorid tej istej zásady, metyletylpiridinol, je registrovaný ako Emoxipin. Mexidol je v Rusku liek na predpis vo forme tabliet 125 a 250 mg a injekčného roztoku 50 mg/ml, registrovaný je aj na Ukrajine a patrí do ruského zoznamu životne nevyhnutných a najdôležitejších liekov.

Pôsobí ako antioxidant, antihypoxant a stabilizátor bunkových membrán s anxiolytickým, nootropným, protikŕčovým a stresovo-protektívnym účinkom a zvyšuje odolnosť organizmu voči šoku, hypoxii a ischémii, poruchám mozgového obehu a otrave alkoholom či antipsychotikami. Registrovaný je pri ischemickej mozgovej príhode a následkoch mozgových príhod vrátane prechodných ischemických atak, pri chronickej ischémii mozgu a ľahkých kognitívnych poruchách, encefalopatiách, úrazoch mozgu a úzkostných poruchách pri neurotických stavoch. Ďalšími indikáciami sú ischemická choroba srdca a akútny infarkt myokardu v kombinovanej liečbe, alkoholová abstinencia, otrava antipsychotikami, asténia a stres; tablety 125 mg sú určené aj na ADHD u detí od 6 rokov. Injekcie sú v rámci komplexnej liečby registrované aj pri primárnom glaukóme s otvoreným uhlom a pri akútnych hnisavo-zápalových procesoch v brušnej dutine (akútna nekrotizujúca pankreatitída, peritonitída).

02Mechanizmus účinku

Molekula Mexidolu má dve funkčné zložky, 3-hydroxypyridín a sukcinát. Jej 3-hydroxypyridínová časť zachytáva voľné radikály a viaže dvojmocné železo, ktoré katalyzuje oxidačné reakcie; v chemiluminiscenčných modeloch in vitro bol z troch analógov najúčinnejší mexidol, potom emoxipín a proxipín. Tlmí peroxidáciu lipidov, zvyšuje aktivitu superoxiddismutázy a glutatiónperoxidázy a pri ischémii zvyšuje expresiu transkripčného faktora Nrf2, ktorý riadi obranu bunky proti oxidačnému stresu.

Sukcinát podporuje energetiku buniek pri nedostatku kyslíka: oxiduje sa v dýchacom reťazci mitochondrií a viaže sa na sukcinátový receptor SUCNR1 (GPR91). Na izolovanom srdci potkana v hypoxii bol antihypoxický účinok Mexidolu viazaný na oxidáciu sukcinátu, ktorá kompenzuje obmedzenú NADH-oxidázovú dráhu. U mladých aj starnúcich potkanov zvýšilo 20-dňové podávanie 40 a 100 mg/kg do brušnej dutiny v mozgovej kôre v závislosti od dávky množstvo sukcinátového receptora SUCNR1, koaktivátora tvorby mitochondrií PGC-⁠1α, transkripčných faktorov NRF1 a TFAM a podjednotiek dýchacích enzýmov a ATP-syntázy.

Mexidol moduluje membránové enzýmy a receptorové komplexy GABA, benzodiazepínové a acetylcholínové, zlepšuje väzbu ich ligandov a tekutosť membrán a zvyšuje obsah dopamínu v mozgu. U potkanov zvýšil po prechodnej globálnej ischémii miestny prietok krvi mozgom a tento účinok zablokoval antagonista receptorov GABA-⁠A bikukulín. V rezoch mozgu mladých potkanov tlmil v koncentrácii 2,5–⁠5 mM excitačné postsynaptické prúdy, prevažne cez komplex receptora NMDA.

Po užití ústami sa Mexidol rýchlo vstrebe, pri dávke 400–⁠500 mg dosiahne v krvi maximum 3,5–⁠4,0 µg/ml a priemerne v tele zotrvá 4,9–⁠5,2 hodiny. V pečeni sa metabolizuje, okrem iného konjugáciou s kyselinou glukurónovou; z piatich identifikovaných metabolitov je jeden farmakologicky aktívny. Vylučuje sa močom, prevažne ako metabolity a najintenzívnejšie počas prvých štyroch hodín; polčas po perorálnom podaní je 2–⁠2,6 hodiny. U potkanov prešiel hematoencefalickou bariérou s najvyššou koncentráciou v mozgovej kôre a v jej bunkách sa nachádzal v cytoplazme aj v mitochondriách.

03Účinky

Medzinárodná multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s placebom MIR zahŕňala 304 pacientov v akútnom a včasnom zotavovacom období ischemickej mozgovej príhody. Sekvenčná liečba (500 mg do žily dvakrát denne 10 dní, potom 250 mg trikrát denne 60 dní) zlepšila oproti placebu mieru postihnutia na modifikovanej Rankinovej škále, neurologický deficit podľa NIHSS aj pohyblivosť. Výsledok 0–⁠1 na Rankinovej škále malo na konci liečby 60 % pacientov s Mexidolom oproti 41 % pri placebe a výsledok 3 a viac bodov, teda invaliditu, 16 % oproti 28 %. V štúdii fázy 3 EPICA so 150 pacientmi s hemisférickou príhodou (500 mg denne v infúzii 10 dní, potom 125 mg trikrát denne 8 týždňov) dosiahlo výsledok 0–⁠2 na Rankinovej škále 96,7 % pacientov s Mexidolom oproti 84,1 % pri placebe.

Prvá randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia Mexidolu s placebom zahŕňala 51 pacientov s akútnou ischemickou príhodou v karotickom povodí, prijatých do 24 hodín, na Mexidole 300 mg denne počas 14 dní a 27 pacientov na placebe. S Mexidolom ustupovali neurologické príznaky do 14. dňa rýchlejšie, pri začatí liečby do 6 hodín sa do 21. dňa rýchlejšie obnovovala aj sebestačnosť podľa Barthelovej škály a stúpla aktivita superoxiddismutázy, glutatiónperoxidázy, glutatiónreduktázy a sukcinátdehydrogenázy. Metaanalýza 11 štúdií publikovaných v ruštine (2 randomizované a 9 kohortových) zistila pri Mexidole nižšie skóre NIHSS v dňoch 7–⁠10 a 21–⁠24 a nižšie skóre na modifikovanej Rankinovej škále v dňoch 5–⁠7 a 10–⁠14 než v kontrolných skupinách; rozdiel v NIHSS sa s časom zväčšoval a bol tým väčší, čím ťažší bol východiskový deficit.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s placebom MEMO s 318 pacientmi s chronickou ischémiou mozgu v 15 centrách v Rusku a Uzbekistane zlepšila liečba (500 mg do žily raz denne 14 dní, potom 250 mg trikrát denne 60 dní) kognitívne funkcie na škále MoCA významne viac než placebo. Zmiernila aj asténiu, úzkosť a vegetatívne príznaky, zlepšila rovnováhu a chôdzu a duševnú zložku kvality života. Metaanalýza 10 randomizovaných štúdií s 937 pacientmi s chronickou ischémiou mozgu a kognitívnou poruchou potvrdila lepšie skóre MoCA pri Mexidole oproti základnej liečbe s rozdielom 2,06 (95 % interval spoľahlivosti 0,98–⁠3,14).

V multicentrickej randomizovanej štúdii s placebom MEGA s 333 deťmi vo veku 6–⁠12 rokov s ADHD zmiernil Mexidol 125 mg dvakrát denne za 6 týždňov nepozornosť aj hyperaktivitu a impulzivitu; zlepšenie podľa škály CGI-⁠I malo 85,6 % detí oproti 45,1 % pri placebe. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s placebom pri liečbe alkoholovej abstinencie urýchlil ústup strachu a dýchacích a kardiovaskulárnych prejavov úzkosti o 25–⁠50 % a o 28,5 % urýchlil ústup nechutenstva a problémov so sústredením.

Mexidol znižuje celkový cholesterol a LDL a zlepšuje funkčný stav ischemického myokardu a jeho kolaterálne prekrvenie. U potkanov s fokálnou ischémiou mozgu znížil podávaný tri dni do žily v dávkach 50–⁠150 mg/kg v závislosti od dávky peroxid vodíka v mitochondriách a faktor indukujúci apoptózu a vo všetkých dávkach obnovil energetickú funkciu mitochondrií. U potkanov s kŕčmi po pentyléntetrazole patril s fenobarbitalom k najúčinnejším zo skúšaných látok v prevencii kŕčov a čiastočne zabránil nadmernej tvorbe oxidu dusnatého aj peroxidácii lipidov v mozgovej kôre.

04Dávkovanie

Mexidol sa užíva ústami ako tablety 125 mg alebo 250 mg (Mexidol Forte 250) alebo sa podáva ako injekcia 50 mg/ml do žily (pomaly alebo v infúzii) či do svalu. Najvyššia dávka je 750 mg denne v tabletách a 1200 mg denne v injekciách. Pri ischemickej mozgovej príhode a chronickej ischémii mozgu nadväzujú na infúzie tablety a na konci liečby sa dávka tabliet znižuje postupne počas 2–⁠3 dní.

Jednotky

mg/kg
na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg

Registrované dávkovanie Rusko · registrovaný liek

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

V placebom kontrolovaných štúdiách sa nežiaduce udalosti pri Mexidole objavovali rovnako často ako pri placebe; v štúdii MIR malo aspoň jednu nežiaducu udalosť 23 % pacientov v oboch skupinách. Ako veľmi zriedkavé nežiaduce účinky uvádzajú registračné texty alergické reakcie (žihľavka, angioedém, pri injekciách aj anafylaktický šok), ospalosť, bolesť hlavy, sucho v ústach a tráviace ťažkosti. Pri príliš rýchlom podaní do žily sa môžu prechodne objaviť závraty, pokles alebo vzostup krvného tlaku, suchý kašeľ, škrabanie v hrdle, nepríjemný pocit na hrudi a sťažené dýchanie. Injekčný roztok obsahuje metabisulfit sodný; u predisponovaných pacientov s bronchiálnou astmou a precitlivenosťou na siričitany môže ojedinele vyvolať ťažkú alergickú reakciu a bronchospazmus.

Kontraindikácie sú precitlivenosť, akútne poruchy funkcie pečene alebo obličiek, tehotenstvo a dojčenie, pri tabletách aj intolerancia laktózy; tablety 125 mg sú schválené od 6 rokov, Mexidol Forte 250 a injekcie od 18 rokov. Mexidol zosilňuje účinok benzodiazepínov, anxiolytík, antidepresív, antiepileptík a antiparkinsoník a zmierňuje následky intoxikácie alkoholom. Pri trankvilizéroch, neuroleptikách, antidepresívach, hypnotikách a antiepileptikách toto zosilnenie podľa registračného textu umožňuje znížiť ich dávky a nežiaduce účinky. Pre nízku toxicitu je predávkovanie málo pravdepodobné; prejaví sa ospalosťou alebo nespavosťou, ktoré zvyčajne do 24 hodín samy ustúpia. Štandardné predklinické štúdie vrátane genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili osobitné riziko pre človeka.

06Ako zapadá do celku

Mexidol a semax sa porovnávali v tých istých modeloch: u potkanov s ischémiou mozgu po podviazaní krčníc oba znížili neurologický deficit a zlepšili prežívanie, pričom účinok Mexidolu (30–⁠120 mg/kg denne) rástol s dávkou lineárne a účinok semaxu (0,3–⁠1,2 mg/kg denne) s rastúcou dávkou klesal. V modeloch amnézie u myší pôsobili oba antiamnesticky porovnateľne s piracetamom a oxiracetamom, Mexidol s lineárnou a semax so zvonovitou závislosťou účinku od dávky.

Antidopingový prehľad z roku 2024 radí Mexidol k sukcinátovým metabolickým modulátorom s účinkami podobnými meldóniu a trimetazidínu zo skupiny S4.4 zoznamu WADA; sám na zozname WADA nie je. Jeho používanie ruskými športovcami sa podľa toho istého prehľadu v minulosti potvrdilo. Veterinárny liek Emidonol disociuje na emoxipín a meldónium, preto sa ich súčasný nález v moči navrhuje ako znak príjmu meldónia z mlieka liečených kráv. V klasifikácii aktoprotektorov patria deriváty 3-hydroxypyridínu, medzi ktoré patrí emoxipín, do tretej skupiny, zlúčenín iných chemických tried, vedľa benzimidazolov (bemetyl) a adamantánov (bromantán).

Štúdie a zdroje

Súvisiace látky

Semax Meldonium Bemethyl Bromantane NAC