Tretinoin

01Čo je to

Tretinoín je kyselina all-trans-retinová, aktívny metabolit vitamínu A. V bunkách viaže jadrové receptory kyseliny retinovej RARα, RARβ a RARγ a mení prepis génov, ktoré riadia rast a diferenciáciu buniek. Ako liek na predpis sa používa v dvoch podobách: na kožu pri akné, jemných vráskach po slnku a melazme a ústami pri akútnej promyelocytovej leukémii (APL).

V USA schválila FDA lokálny tretinoín v roku 1971 ako roztok Retin-A na akné; neskôr pribudli krémy a gély Retin-A, gél s mikroguľôčkami Retin-A Micro, krém Renova na jemné vrásky tváre (1995) a krém Tri-Luma s hydrochinónom a fluocinolónom na melazmu (2002). Kapsuly tretinoínu na APL (Vesanoid) schválila FDA v roku 1995. V EÚ patrí kyselina retinová medzi látky zakázané v kozmetických výrobkoch, preto sa používa len v liekoch, napríklad v géli Acnatac s klindamycínom. Izotretinoín je jej 13-cis izomér a samostatný liek, ktorý sa pri ťažkom akné užíva ústami.

02Mechanizmus účinku

Pri akné znižuje tretinoín súdržnosť buniek epitelu vlasového folikulu, takže vzniká menej mikrokomedónov, a zrýchľuje delenie a obnovu týchto buniek, čím sa komedóny vyprázdnia. Preto sa v prvých týždňoch liečby môže zápalové akné prechodne zhoršiť: na povrch sa dostávajú hlbšie, predtým neviditeľné ložiská.

Pri fotostarnutí tretinoín tlmí rozklad a obnovuje tvorbu kolagénu. Ultrafialové žiarenie UVB aktivuje v ľudskej koži už v dávkach pod hranicou začervenania transkripčné faktory AP-⁠1 a NF-κB a do niekoľkých hodín metaloproteinázy, ktoré štiepia kolagén a elastín. Tretinoín AP-⁠1 potláča: nanesený na ľudskú kožu pred ožiarením UVB podstatne znížil indukciu AP-⁠1 aj metaloproteináz. Vo fotopoškodenej koži predlaktia je tvorba kolagénu I o 56 % nižšia než v koži chránenej pred slnkom; 0,1 % krém ju za 10–⁠12 mesiacov zvýšil o 80 %, kým pri vehikule klesla o 14 %. Po 48 týždňoch zhrubla pri 0,1 % aj 0,025 % kréme epidermis o 30 % a 28 % a v dermis pribudlo ciev o 100 % a 89 %.

Pri akútnej promyelocytovej leukémii navodzuje tretinoín diferenciáciu leukemických buniek: nezrelé promyelocyty z leukemického klonu najprv dozrievajú a pri úplnej remisii kostnú dreň a krv znovu osídlia normálne krvotvorné bunky. V kultúrach kostnej drene pacientov s APL dozrievali leukemické bunky po 1 µM kyseliny retinovej na funkčné granulocyty.

Z kože sa do krvi vstrebe málo: pri opakovanom nanášaní 0,1 % gélu je systémovo dostupných 1,41 % dávky a plazmatické hladiny tretinoínu a jeho metabolitov zostávajú na 1–⁠3 ng/ml ako pred liečbou. Po užití ústami dosahuje tretinoín vrchol v krvi za 1–⁠2 hodiny, biologická dostupnosť je asi 50 %, viac než 95 % sa viaže na albumín a polčas eliminácie je 0,5–⁠2 hodiny. Tretinoín si zrýchľuje vlastný metabolizmus, preto jeho maximálna koncentrácia klesne z 394 ng/ml po prvej dávke na 138 ng/ml po týždni liečby.

03Účinky

Lokálne retinoidy patria spolu s benzoylperoxidom, lokálnymi antibiotikami a perorálnym doxycyklínom medzi liečbu akné so silným odporúčaním v smernici Americkej dermatologickej akadémie z roku 2024. V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách s vehikulom znížil 0,1 % gél Retin-A Micro nanášaný raz denne večer za 12 týždňov počet nezápalových lézií o 49 % a 32 % (vehikulum 22 % a 3 %) a zápalových o 37 % a 29 % (vehikulum 18 % a 24 %). Výborný výsledok podľa skúšajúcich lekárov malo 35 % a 28 % liečených oproti 11 % a 9 % pri vehikule; zlepšenie sa ukazuje po dvoch týždňoch a trvalý účinok si vyžaduje viac než sedem týždňov.

Pri fotostarnutí zmierňuje tretinoín jemné aj hrubé vrásky: metaanalýza 8 randomizovaných štúdií s 1361 pacientmi potvrdila oproti vehikulu zlepšenie oboch. V dvojročnej randomizovanej štúdii s 204 ľuďmi so stredne ťažkým až ťažkým fotopoškodením tváre zlepšil 0,05 % krém nanášaný raz denne jemné a hrubé vrásky, fľakovitú pigmentáciu, lentigá a žltkastý odtieň kože a po roku zvýšil v koži marker syntézy prokolagénu. V 48-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii s vehikulom, ktorú dokončilo 99 pacientov, zlepšili fotostarnutie 0,1 % a 0,025 % krém rovnako, pričom nižšia koncentrácia dráždila menej.

Tretinoín zosvetľuje hyperpigmentácie a zlepšuje strie. V randomizovanej štúdii s 30 afroamerickými pacientmi s melazmou zlepšil 0,1 % krém za 40 týždňov skóre MASI o 32 % oproti 10 % pri vehikule a v biopsiách znížil pigment v epidermis. Krém Tri-Luma s 0,05 % tretinoínu, 4 % hydrochinónu a 0,01 % fluocinolónu odstránil v dvoch kontrolovaných štúdiách so 641 pacientmi stredne ťažkú až ťažkú melazmu tváre za 8 týždňov u 38 % a 13 % liečených, častejšie než ktorákoľvek dvojkombinácia jeho zložiek. Pri čerstvých striách zlepšil 0,1 % krém v randomizovanej štúdii s 22 pacientmi za 6 mesiacov vzhľad u 80 % liečených oproti 8 % pri vehikule; strie sa skrátili o 14 % a zúžili o 8 %, kým pri vehikule sa predĺžili o 10 % a rozšírili o 24 %.

Tretinoín podporuje rast vlasov a zvyšuje vstrebávanie minoxidilu. V sérii štúdií s 56 dospelými s androgénnou alopéciou podporil 0,025 % roztok tretinoínu aspoň čiastočný rast vlasov asi u 58 % ľudí a s 0,5 % minoxidilom vyvolal po roku rast terminálnych vlasov u 66 %. Tretinoín 0,05 % nanášaný popri 2 % minoxidile zvýšil u 19 zdravých mužov vstrebávanie minoxidilu takmer trojnásobne. U ľudí s nízkou aktivitou folikulárnej sulfotransferázy, ktorá minoxidil aktivuje, ju 5 dní 0,1 % tretinoínu zvýšilo a 3 zo 7 (43 %) sa zmenili na predpokladaných respondérov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 31 mužmi bol roztok 5 % minoxidilu s 0,01 % tretinoínu nanášaný raz denne rovnako účinný ako 5 % minoxidil dvakrát denne.

Ústami podávaný tretinoín je spolu s chemoterapiou štandardnou liečbou akútnej promyelocytovej leukémie s mierou vyliečenia nad 80 %. V sérii zo Šanghaja z roku 1988 dosiahlo všetkých 24 pacientov pri 45–⁠100 mg/m² denne úplnú remisiu bez útlmu kostnej drene, vrátane ôsmich, ktorí neodpovedali na chemoterapiu. V randomizovanej štúdii fázy 3 s pacientmi s APL nízkeho a stredného rizika dosiahlo úplnú remisiu všetkých 77 hodnotiteľných pacientov liečených tretinoínom s oxidom arzenitým a dvojročné prežívanie bez udalostí bolo 97 % oproti 86 % pri tretinoíne s chemoterapiou.

04Dávkovanie

Na kožu sa tretinoín nanáša raz denne večer v tenkej vrstve na celú postihnutú plochu; pri akné sa zlepšenie ukazuje po 2–⁠3 týždňoch a jasný účinok po viac než 6–⁠7 týždňoch, jemné vrásky sa zmierňujú postupne až počas 6 mesiacov. Väčšie množstvo prípravku účinok nezrýchli, len zvýši podráždenie. Ústami sa tretinoín podáva len pri APL a dávkuje sa podľa povrchu tela.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky sú miestne: začervenanie, olupovanie, suchosť, pálenie, štípanie a svrbenie, ktoré vrcholia v prvých dvoch týždňoch a potom ustupujú. V kontrolovaných štúdiách s 0,02 % krémom Renova ich mal takmer každý pacient, u 32 % bolo podráždenie výrazné alebo viedlo k dočasnému prerušeniu liečby či k použitiu mierneho kortikoidu a liečbu ukončili 4 %. Pri 0,1 % géli Retin-A Micro malo výrazné podráždenie najviac 3 % pacientov a pre podráždenie liečbu ukončilo 6 %. Na ekzematóznej koži môže tretinoín vyvolať silné podráždenie a vietor či chlad podráždenie zosilňujú.

Tretinoín zvyšuje citlivosť kože na slnko a náchylnosť na spálenie, preto registračné texty odporúčajú ochranu pred slnkom so SPF aspoň 15 a nenanášať ho na spálenú kožu; registračný text Renova ho neodporúča kombinovať s liekmi, ktoré zvyšujú fotosenzitivitu, ako sú tiazidy, tetracyklíny, fluorochinolóny, fenotiazíny a sulfónamidy. U bezsrstých albínskych a pigmentovaných myší zosilnil tretinoín tvorbu nádorov po karcinogénnych dávkach UVA a UVB žiarenia zo slnečného simulátora.

V 91-týždňovej štúdii, v ktorej sa myšiam CD-⁠1 nanášali prípravky s 0,017 % a 0,035 % tretinoínu, sa u niektorých samíc v mieste nanášania objavili spinocelulárne karcinómy a papilómy a u samcov nádory pečene; dávky presahovali maximálnu tolerovanú kožnú dávku a výskyt bol v rozsahu prirodzeného výskytu u tohto kmeňa myší. Registračný text Renova uvádza u niektorých pacientov po viac než 48 týždňoch 0,05 % krému atypické zmeny melanocytov a keratinocytov a zvýšenú elastózu dermis; v dvojročnej randomizovanej štúdii s 204 ľuďmi sa pri 0,05 % kréme atypia ani elastóza oproti placebu nezvýšili.

Tretinoín užívaný ústami je teratogén: spôsobuje potraty a vrodené chyby, preto registračný text vyžaduje u žien v plodnom veku dve účinné metódy antikoncepcie počas liečby a ešte mesiac po nej. Pri lokálnom použití sa v metaanalýze s 654 tehotnými ženami vystavenými lokálnym retinoidom v prvom trimestri a 1375 kontrolami nezvýšil výskyt závažných vrodených chýb ani potratov; podľa registračného textu Retin-A Micro publikované observačné štúdie z desaťročí používania nespájajú lokálny tretinoín so závažnými vrodenými chybami ani potratmi. Napriek tomu registračný text Renova a európsky súhrn charakteristík lieku Acnatac jeho použitie v tehotenstve vylučujú.

Pri liečbe APL ústami sa u asi 26 % pacientov objaví diferenciačný syndróm s horúčkou, dýchavičnosťou, pľúcnymi infiltrátmi, výpotkami a zlyhávaním orgánov, ktorý sa lieči dexametazónom; u asi 40 % pacientov rýchlo stúpa počet leukocytov. Cholesterol a triglyceridy stúpnu až u 60 % pacientov a pečeňové testy u 50–⁠60 %, väčšinou s návratom po liečbe; tretinoín môže vyvolať intrakraniálnu hypertenziu, najmä u detí, a registračný text uvádza aj žilové a tepnové trombózy.

06Ako zapadá do celku

Tretinoín je referenčný retinoid kožnej liečby. Smernica Americkej dermatologickej akadémie z roku 2024 odporúča lokálne retinoidy pri akné spolu s benzoylperoxidom a izotretinoín, jeho 13-cis izomér užívaný ústami, pri ťažkom akné, akné so zjazvením alebo pri zlyhaní inej liečby. V trojkombinácii Tri-Luma dopĺňa hydrochinón a kortikoid fluocinolón a trojkombinácia v štúdiách prekonala všetky tri dvojkombinácie týchto zložiek.

S minoxidilom sa tretinoín kombinuje pri androgénnej alopécii: zvyšuje jeho vstrebávanie, u ľudí s nízkou aktivitou folikulárnej sulfotransferázy aj jeho aktiváciu vo folikule, a prehľad z roku 2026 ho odporúča zvážiť najmä u ľudí, ktorí na samotný minoxidil neodpovedajú. S medeným tripeptidom GHK-Cu sa porovnával v kultúrach ľudských kožných fibroblastov, kde tretinoín zvýšil v normálnych bunkách tvorbu rastového faktora bFGF a GHK-Cu znížil v bunkách z keloidných jaziev sekréciu TGF-β1.

Súvisiace látky

GHK-Cu Minoxidil Matrixyl SNAP-8