01Čo je to
AICAR je 5-amino-1-β-D-ribofuranozyl-imidazol-4-karboxamid, teda ribonukleozid, ktorý v ľudskom tele vzniká aj prirodzene: je to nukleozidová podoba medziproduktu syntézy purínov de novo. Pod medzinárodným nechráneným názvom akadezín sa z neho stala skúšaná liečivá látka a pod skratkou AICAR je známy v športovej farmakológii.
Ako liek prešel akadezín rozsiahlym klinickým vývojom v dvoch úplne odlišných indikáciách. Prvou bola ochrana srdca pri ischemicko-reperfúznom poškodení, predovšetkým pri kardiochirurgii s mimotelovým obehom; druhou bola chronická lymfocytová leukémia z B-lymfocytov, pre ktorú akadezín získal v Európskej únii status liečiva pre vzácne choroby. Prešiel štúdiami fázy 1, 2 aj 3 a registráciu nezískal v žiadnej krajine ani v jednej z týchto indikácií.
Z pohľadu športu je rozhodujúcou prácou štúdia publikovaná v roku 2008, teda krátko pred olympijskými hrami v Pekingu, podľa ktorej AICAR zvýšil bežeckú kapacitu myší bez akéhokoľvek tréningu. Práve tento nález viedol Svetovú antidopingovú agentúru k zaradeniu aktivátorov AMPK na zoznam zakázaných látok.
Prohibited List na rok 2026 vedie AICAR v triede S4.4.1 medzi aktivátormi AMP-aktivovanej proteínkinázy, menovite a vedľa látok BAM15 a MOTS-c. Trieda S4 je zakázaná vždy, v súťaži aj mimo nej, a látky v triedach S4.3 a S4.4 nie sú špecifikované látky. V rovnakej triede S4.4.1 sú samostatne uvedení agonisti receptora PPARδ, kam patrí GW501516, a agonisti Rev-erbα, kam patrí SR9009.
Keďže AICAR v tele vzniká aj bez podania, antidopingové laboratóriá musia odlíšiť prirodzený pôvod od podania. Pre populáciu amerických športovcov preto existujú referenčné údaje: pri analýze 12 377 vzoriek bola priemerná koncentrácia AICAR v moči 647 ± 365 ng/ml, medián 574 ng/ml, 99. percentil 1786 ng/ml a 99,7. percentil 2151 ng/ml, a autori odporúčajú vzorky nad 2000 až 2500 ng/ml doplňujúco analyzovať hmotnostnou spektrometriou izotopových pomerov uhlíka.
02Mechanizmus účinku
AICAR sa dostáva do bunky nukleozidovými transportérmi a vnútri sa fosforyluje adenozínkinázou na monofosfát s označením ZMP. Že sú oba kroky nevyhnutné, ukázal pokus na bunkách chronickej lymfocytovej leukémie: inhibítor nukleozidového transportu a inhibítor adenozínkinázy účinok akadezínu aj fosforyláciu AMPK úplne zablokovali. ZMP je štruktúrna napodobenina AMP a ako AMP sa aj chová: naviaže sa na regulačnú podjednotku AMP-aktivovanej proteínkinázy a enzým aktivuje, aj keď skutočný AMP v bunke nestúpol. Bunka teda reaguje, ako keby mala energetický deficit, bez toho, aby ho mala.
Aktivovaná AMPK prepína metabolizmus z anabolického na katabolický. V kvadricepse myší, ktoré dostávali AICAR štyri týždne, stúpla fosforylácia α-podjednotky AMPK aj acetyl-CoA karboxylázy a zvýšila sa expresia odpájacieho proteínu UCP3, teda enzým bol skutočne zapnutý. Fosforylácia acetyl-CoA karboxylázy tlmí tvorbu malonyl-CoA a uvoľňuje oxidáciu mastných kyselín, a v tej istej práci sa zvýšila expresia celého metabolického programu oxidačného svalu aj spotreba kyslíka.
Táto dráha sa prekrýva s dráhou, ktorú zapína samotný tréning, a práve preto sa pre AICAR používa označenie napodobenina cvičenia. Je to však pomenovanie mechanizmu, nie výsledku u človeka: tréning aktivuje AMPK aj PGC-1α a AICAR zapína ten istý vstup farmakologicky, pričom zvýšenie vytrvalosti bez tréningu je zmerané u myší.
V klinickom vývoji sa pre AICAR používa iné mechanistické pomenovanie, ktoré zodpovedá kardiologickej indikácii: látka regulujúca adenozín. V ischemickom tkanive zvyšuje lokálnu dostupnosť adenozínu, a práve na tomto mechanizme stál celý kardiologický program ochrany myokardu pri reperfúzii.
V leukemických B-lymfocytoch pôsobí AICAR cytotoxicky a selektívne. V bunkách odobraných pacientom s chronickou lymfocytovou leukémiou aktivoval AMPK a vyvolal apoptózu, kým T-lymfocyty z tých istých vzoriek zostali ušetrené.
03Účinky
Najväčšia klinická štúdia s touto látkou je randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy 3 RED-CABG, ktorá hodnotila ochranu srdca pri kardiochirurgii. Na 300 pracoviskách v siedmich krajinách sa zaradili pacienti stredného až vysokého rizika s plánovaným bypassom s mimotelovým obehom, s mediánom veku 66 rokov, randomizovaní v pomere 1:1 na akadezín 0,1 mg/kg za minútu počas 7 hodín alebo placebo, pričom oboje sa pridávalo aj do kardioplegického roztoku. Štúdia bola po zaradení 3080 z plánovaných 7500 účastníkov ukončená pre futilitu: zložený cieľ, teda úmrtie z akejkoľvek príčiny, nefatálna mozgová príhoda alebo potreba mechanickej podpory pre závažnú dysfunkciu ľavej komory do 28. dňa, nastal u 5,1 % pacientov v skupine s akadezínom a u 5,0 % v skupine s placebom, s pomerom šancí 1,01. Ani v kľúčových sekundárnych cieľoch rozdiel nebol.
V hematologickej indikácii prebehla otvorená štúdia fázy 1 a 2 u pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou chronickou lymfocytovou leukémiou, ktorí mali za sebou aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Zaradili 24 pacientov: osemnásť v prvej časti s jednorazovými dávkami 50 až 315 mg/kg a šesť v druhej časti s dávkou 210 mg/kg podanou dvakrát alebo päťkrát. Maximálna tolerovaná aj optimálna biologická dávka bola u týchto pacientov 210 mg/kg a autori opísali zvládnuteľný a predvídateľný bezpečnostný profil pri jednorazových dávkach 50 až 210 mg/kg. Zaznamenali trendy k účinnosti, teda úbytok periférnych leukemických buniek a zmenšenie lymfadenopatie, s premenlivým výsledkom pri malom počte pacientov a širokom rozsahu dávok.
Pred štúdiou RED-CABG viedla k nej metaanalýza randomizovaných štúdií, v ktorej bolo perioperačné a pooperačné podávanie akadezínu spojené so znížením skorej kardiálnej smrti, infarktu myokardu a zloženého nepriaznivého srdcového výsledku u pacientov po bypasse s mimotelovým obehom. Neskorším doplnkom tejto línie bola dlhodobá analýza prežívania po perioperačnom infarkte myokardu.
Účinok na vytrvalosť je zmeraný u myší. Samce myší C57BL/6J dostávali 500 mg/kg denne intraperitoneálne štyri týždne bez akéhokoľvek tréningu; na bežiacom pásu potom bežali približne o 23 % dlhšie a prešli približne o 44 % väčšiu vzdialenosť než kontrolné zvieratá, zvýšila sa u nich spotreba kyslíka a celková analýza expresie génov v kvadricepse ukázala zapnutie metabolického programu. Telesná hmotnosť ani príjem potravy sa pritom nezmenili. V tej istej práci dostávali myši aj 250 mg/kg denne intraperitoneálne 6 dní na analýzu expresie génov, samostatne a spolu s agonistom PPARδ. Dávky sú uvedené na kilogram hmotnosti myší a na človeka sa neprepočítavajú.
04Dávkovanie
Všetky dávky nižšie sú dávky z klinických štúdií, teda to, čo podávali skúšajúci podľa plánu štúdie, a v oboch programoch išlo o intravenózne podanie v nemocnici. Registrovaná dávka pre akadezín neexistuje, pretože liek registráciu nezískal.
Rozsah dávok, ktoré by si ľudia podávali sami mimo medicíny, neuvádza ako prax žiadna publikácia, ktorú by bolo možné citovať; antidopingová literatúra o tejto látke pracuje s koncentráciami v moči, nie s dávkami.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti (v zvieracích štúdiách hmotnosti zvieraťa); napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Skúmané dávky
Fáza 3 RED-CABG, randomizovaná dvojito zaslepená štúdia, 3080 pacientov na 300 pracoviskách v 7 krajinách (NCT00872001)
ochrana srdca pri bypasse s mimotelovým obehom, úmrtie, mozgová príhoda a závažná dysfunkcia ľavej komory do 28. dňa
0,1 mg/kg za minútu, teda 42 mg/kg za celú infúziu
- Podanie
- intravenózne, s pridaním do kardioplegického roztoku
- Trvanie
- 7 hodín, so začiatkom tesne pred úvodom do anestézie
Fáza 1 a 2, 24 pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou chronickou lymfocytovou leukémiou
bezpečnosť a tolerancia, maximálna tolerovaná a optimálna biologická dávka
50–315 mg/kg v jednej dávke; maximálna tolerovaná dávka 210 mg/kg
- Podanie
- intravenózne, 4-hodinová infúzia
- Trvanie
- jedna dávka v prvej časti, dve alebo päť dávok po 210 mg/kg v druhej časti
Samce myší C57BL/6J, sedavé, bez tréningu
bežecká vytrvalosť na bežiacom pásu a metabolický program svalu
500 mg/kg denne
- Podanie
- intraperitoneálne
- Trvanie
- 4 týždne
Zdroj Narkar a kol. 2008 ↗
Samce myší C57BL/6J vo veku 8 týždňov
expresia metabolických génov vo svale, samostatne a spolu s agonistom PPARδ
250 mg/kg denne
- Podanie
- intraperitoneálne
- Trvanie
- 6 dní
Zdroj Narkar a kol. 2008 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Akadezín prešiel u ľudí klinickými štúdiami fázy 1 až 3: randomizovanou štúdiou fázy 3 s 3080 pacientmi pri kardiochirurgii s dávkou 0,1 mg/kg za minútu a štúdiou fázy 1 a 2 s 24 pacientmi s leukémiou s jednorazovými dávkami 50–315 mg/kg. Registráciu nezískal.
Zdokumentované nežiaduce účinky pochádzajú z klinických štúdií a sú tie, ktoré zaznamenala štúdia fázy 1 a 2 u pacientov s leukémiou. Hyperurikémia stupňa 2 a vyššia sa objavovala často, nebola klinicky významná a ustúpila po profylaktickom podaní alopurinolu; ďalšími udalosťami boli prechodná anémia alebo trombocytopénia bez klinickej významnosti, porucha funkcie obličiek a prechodná hypotenzia súvisiaca s infúziou, ktorá klinicky významná bola. Hyperurikémia je pri tejto látke mechanisticky zrozumiteľná: AICAR vstupuje do metabolizmu purínov, ktorých konečným produktom u človeka je kyselina močová.
Vo štúdii fázy 3 s 3080 pacientmi pri kardiochirurgii sa nenašel rozdiel ani v kľúčových sekundárnych cieľoch; štúdia bola ukončená pre futilitu, teda pre veľmi nízku pravdepodobnosť štatisticky významného prínosu, nie pre bezpečnostný nález.
Mimo klinických štúdií nie je bezpečnosť akadezínu u ľudí charakterizovaná. Všetko ľudské podávanie, ktoré je publikované, prebehlo intravenózne v nemocnici pod dohľadom, takže o perorálnom podávaní u ľudí a o dlhodobom podávaní zdravým ľuďom nemá archív podklad.
Zoznam Svetovej antidopingovej agentúry vedie AICAR v triede S4.4.1 a zakazuje ho vždy, v súťaži aj mimo nej, pričom ide o nešpecifikovanú látku. Pre športovca je tu navyše praktická zvláštnosť: keďže AICAR v tele vzniká aj prirodzene, laboratóriá pracujú s referenčnými koncentráciami v moči a vzorky nad 2000 až 2500 ng/ml posielajú na analýzu izotopových pomerov uhlíka, ktorá pôvod látky rozhodne.
06Ako zapadá do celku
AICAR je v archíve jedna z látok, ktoré antidopingový zoznam vedie v tej istej podtriede metabolických modulátorov S4.4.1. Vedľa neho tam zoznam menuje ako ďalšie aktivátory AMPK látku BAM15 a peptid MOTS-c, a v tej istej podtriede samostatne agonistov receptora PPARδ, kam patrí GW501516, teda cardarine, a agonistov Rev-erbα, kam patrí SR9009. Cardarine je pritom ten druhý partner z práce z roku 2008: spolu s AICAR tvoria dvojicu AMPK a PPARδ, ktorú autori označili za napodobeniny cvičenia.
Oproti metformínu je rozdiel v ceste k tomu istému enzýmu a v tom, čo z nej vyplynulo. AICAR aktivuje AMPK priamo napodobením AMP, registráciu nezískal a antidopingový zoznam ho vedie medzi zakázanými látkami; metformín na zozname nie je. O-304 je v archíve ďalší priamy aktivátor AMPK.
Z pohľadu archívu je AICAR prípad látky, ktorej mechanizmus u ľudí nikto nespochybňuje a ktorá registráciu napriek tomu nezískala, pretože jej klinické ciele boli inde než výkon. Vytrvalostný nález, pre ktorý sa látka dostala na dopingový zoznam, je zmeraný u myší po štyroch týždňoch 500 mg/kg denne; ľudské štúdie, ktoré prebehli, merali úmrtnosť po kardiochirurgii a úbytok leukemických buniek.
Štúdie a zdroje
- Effect of adenosine-regulating agent acadesine on morbidity and mortality associated with coronary artery bypass grafting: the RED-CABG randomized controlled trial. ↗Randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial at 300 sites in 7 countries in intermediate- to high-risk patients (median age 66) undergoing non-emergency on-pump CABG; acadesine 0.1 mg/kg per minute for 7 hours starting just before anaesthesia induction, also added to cardioplegic solutions; stopped for futility after 3080 of 7500 planned participants; primary composite 5.1 % versus 5.0 % on placebo (odds ratio 1.01, 95 % CI 0.73–1.41), no difference in key secondary endpoints; NCT00872001
- Acadesine for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): a multicenter phase I/II study. ↗Open-label phase 1/2 study in 24 patients with relapsed or refractory CLL after at least one prior line: 18 patients at single doses of 50–315 mg/kg as a 4-hour intravenous infusion and 6 at 210 mg/kg given twice or five times; maximum tolerated and optimal biological dose 210 mg/kg; grade ≥2 hyperuricaemia common but not clinically significant and resolving with prophylactic allopurinol, transient anaemia or thrombocytopenia, renal impairment and clinically significant transient infusion-related hypotension; trends of reduced peripheral CLL cells and lymphadenopathy
- AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. ↗C57BL/6J mice: AICAR 500 mg/kg/day intraperitoneally for 4 weeks in sedentary mice raised phosphorylated AMPK α and acetyl-CoA carboxylase and UCP3 in quadriceps, increased oxygen consumption without changing body weight or food intake, and in a treadmill test the mice ran about 23 % longer and about 44 % further than vehicle-treated mice; a separate arm gave AICAR 250 mg/kg/day intraperitoneally for 6 days, alone or with the PPARδ agonist GW1516 5 mg/kg/day orally, for gene-expression analysis (full text read for the doses)
- Acadesine activates AMPK and induces apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells but not in T lymphocytes. ↗B cells from 70 patients with chronic lymphocytic leukaemia: acadesine induced apoptosis with a half-maximal effective concentration of 380 ± 60 µM and phosphorylated AMPK; a nucleoside transport inhibitor, an adenosine kinase inhibitor and adenosine completely blocked both, demonstrating that uptake into the cell and phosphorylation to AICA ribotide (ZMP) are necessary; T cells from the same patients were only slightly affected up to 4 mM and showed no AMPK phosphorylation
- Acadesine: AICA riboside, ARA 100, arasine, GP 1 110. ↗Development profile: acadesine in development for ischaemia-reperfusion injury (Schering-Plough) and B-cell chronic lymphocytic leukaemia (Avancell and Protherics), orphan drug status for B-CLL, the plan for a randomised placebo-controlled phase 3 trial required for approval, the earlier inconclusive Gensia Sicor trials in Canada, the EU and the US, and the 2-year mortality results after perioperative myocardial infarction presented in 2006; orphan drug status granted for acadesine in the EU for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukaemia
- Post-reperfusion myocardial infarction: long-term survival improvement using adenosine regulation with acadesine. ↗Long-term survival analysis of patients with perioperative myocardial infarction after coronary artery bypass grafting who had received acadesine, the pooled randomised-trial line of evidence that preceded RED-CABG
- Activation of AMPK and its Impact on Exercise Capacity. ↗Review of AMPK-activating drugs and exercise capacity: states that the 2008 study published shortly before the Beijing Olympic Games, showing that AICAR increased the running capacity of mice without training, prompted WADA to include certain AMPK activators on its list of prohibited substances, and asks whether the performance effect belongs to AMPK activation as such or to specific substances
- Urinary concentrations of AICAR and mannitol in athlete population. ↗Reference population data from 12 377 US athlete samples: mean urinary AICAR 647 ± 365 ng/mL, median 574 ng/mL, 99th percentile 1786 ng/mL, 99.7th percentile 2151 ng/mL; the authors propose that any sample above 2000–2500 ng/mL be analysed by carbon isotope ratio mass spectrometry to establish the origin, because AICAR also occurs endogenously
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S4 hormone and metabolic modulators, prohibited at all times, with S4.3 and S4.4 non-Specified; S4.4.1 lists activators of AMP-activated protein kinase (AMPK) 'e.g. BAM15, AICAR, MOTS-c' and, separately in the same class, PPARδ agonists (GW1516, GW501516) and Rev-erbɑ agonists (SR9009, SR9011); in force from 1 January 2026