Metformin

01Čo je to

Metformín, N,N-dimetylbiguanid, je perorálne antidiabetikum zo skupiny biguanidov a liek prvej voľby pri diabete 2. typu. Jeho história vedie k rastline jastrabina lekárska (Galega officinalis), bohatej na guanidín, ktorý v roku 1918 znížil glykémiu. Liečbu diabetu metformínom prvý raz opísal francúzsky lekár Jean Sterne v roku 1957. V USA je metformín registrovaný od roku 1995 a dnes je najpredpisovanejším liekom na zníženie glykémie na svete.

Predáva sa ako Glucophage a ako množstvo generík, v tabletách s okamžitým uvoľňovaním (500, 850 a 1000 mg) aj s predĺženým uvoľňovaním. Lieči diabetes 2. typu u dospelých a detí od 10 rokov, samostatne alebo spolu s inými antidiabetikami a inzulínom. V Spojenom kráľovstve je Glucophage SR registrovaný aj na zníženie rizika diabetu u ľudí s prediabetom a na podporu ovulácie pri syndróme polycystických ovárií.

Pre ochranné účinky pri viacerých chorobách spojených s vekom ho autori štúdie TAME navrhli ako prvý liek, na ktorom sa má klinicky otestovať zásah do samotného starnutia.

02Mechanizmus účinku

Hlavný účinok metformínu na glykémiu je útlm tvorby glukózy v pečeni. U siedmich pacientov s diabetom 2. typu znížili tri mesiace liečby tvorbu glukózy o 24 %, glukoneogenézu o 36 % a glykémiu nalačno o 30 %. Metformín nezvyšuje sekréciu inzulínu, preto sám nevyvoláva hypoglykémiu; zlepšuje vychytávanie a využitie glukózy v periférnych tkanivách, znižuje jej vstrebávanie z čreva a znižuje bazálnu hyperinzulinémiu.

Na bunkovej úrovni aktivuje AMP-aktivovanú proteínkinázu (AMPK), hlavný snímač energie bunky. V potkaních hepatocytoch aktivácia AMPK metformínom tlmila tvorbu glukózy a v pečeni potkanov znížila expresiu lipogénneho faktora SREBP-⁠1. U pacientov s diabetom 2. typu zvýšilo desaťtýždňové podávanie aktivitu AMPK α2 v kostrovom svale spolu s rýchlejším vychytávaním glukózy a vyšším obsahom glykogénu.

V hepatómových bunkách a v pečeni potkanov metformín tlmí komplex I dýchacieho reťazca mitochondrií. Podľa prehľadu z roku 2021 sa útlm komplexu I s následnou aktiváciou AMPK prejavuje v kultúrach buniek pri koncentráciách nad 1 mM, kým klinicky dosahované koncentrácie 50–⁠100 µM brzdia glukoneogenézu v kultúrach pečeňových buniek aj u zvierat cez zmenu redoxného stavu. Pri týchto nízkych koncentráciách sa metformín v bunkách viaže na proteín PEN2, ktorý cez podjednotku ATP6AP1 tlmí lyzozomálnu protónovú pumpu v-ATPázu a aktivuje AMPK bez zmeny hladiny AMP. U myší bez Pen2 v črevných bunkách bol jeho účinok na glykémiu oslabený a u háďatiek s utlmeným génom pen-2 metformín nepredĺžil život.

Časť účinku vzniká v čreve: metformín zvyšuje uvoľňovanie GLP-⁠1, znižuje spätné vstrebávanie žlčových kyselín a mení zloženie črevnej mikrobioty. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s doteraz neliečenými pacientmi s diabetom 2. typu zmenil mikrobiotu výrazne už za štyri mesiace a stolica liečených darcov po prenose do bezmikróbnych myší zlepšila ich glukózovú toleranciu.

Biologická dostupnosť tablety 500 mg nalačno je 50–⁠60 %; jedlo znižuje maximálnu koncentráciu asi o 40 % a oddiali ju o 35 minút. Metformín sa takmer neviaže na bielkoviny plazmy, nemetabolizuje sa a obličky ho vylučujú glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou cez transportéry OCT2 a MATE; asi 90 % vstrebanej dávky odchádza močom do 24 hodín. Polčas v plazme je približne 6,2 hodiny, v krvi pre ukladanie v erytrocytoch približne 17,6 hodiny.

03Účinky

V 29-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii s 286 obéznymi pacientmi s diabetom 2. typu znížil metformín v dávke do 2550 mg denne HbA1c o 1,4 percentuálneho bodu, kým pri placebe stúpol o 0,4, a glykémiu nalačno o 53 mg/dl. V štúdii UKPDS 34 so 753 pacientmi s nadváhou a novým diabetom znížila intenzívna liečba metformínom počas mediánu 10,7 roka oproti liečbe prevažne diétou riziko akejkoľvek komplikácie diabetu o 32 %, úmrtí súvisiacich s diabetom o 42 % a celkovej úmrtnosti o 36 %. Infarktov myokardu bolo 11 oproti 18 na 1000 pacientorokov a oproti inzulínu a derivátom sulfonylurey prinášal metformín menší prírastok hmotnosti a menej hypoglykémií.

Metformín oddiali nástup diabetu u ľudí s prediabetom. V štúdii DPP s 3234 dospelými so zvýšenou glykémiou a priemerným BMI 34 znížil v dávke 850 mg dvakrát denne počas priemerne 2,8 roka výskyt diabetu o 31 % oproti placebu (7,8 oproti 11,0 prípadu na 100 osoborokov); intenzívna zmena životného štýlu ho znížila o 58 %. Najviac z neho profitovali ľudia mladší ako 45 rokov, ľudia s BMI 35 a viac a ženy s gestačným diabetom v anamnéze. V pokračovaní DPPOS bol výskyt diabetu po 15 rokoch pri metformíne o 18 % nižší než pri placebe.

Pri metformíne hmotnosť zostáva stabilná alebo mierne klesá. V štúdii DPP schudli užívatelia metformínu v priemere 2,1 % hmotnosti a 2,1 cm obvodu pása, kým pri placebe sa hmotnosť takmer nezmenila; úbytok závisel od pravidelnosti užívania a pretrval desať rokov. Zlepšuje aj lipidový profil u ľudí s hyperlipidémiou.

Pri syndróme polycystických ovárií znižuje metformín hyperandrogenizmus. V metaanalýze Cochrane zvýšil oproti placebu pravdepodobnosť ovulácie (pomer šancí 2,64; 13 štúdií, 684 žien) aj klinickej gravidity (pomer šancí 1,98; 11 štúdií, 1213 žien).

U ľudí bez diabetu pôsobí metformín aj na dráhy spojené so starnutím. V randomizovanej, dvojito zaslepenej skríženej štúdii so 14 ľuďmi okolo 70 rokov s porušenou glukózovou toleranciou znížilo šesť týždňov metformínu glykémiu dve hodiny po jedle aj sekréciu inzulínu a zmenilo expresiu 647 génov vo svale a 146 génov v podkožnom tuku. Medzi zmenenými dráhami bola oprava DNA vo svale a v tukovom tkanive oxidácia mastných kyselín v mitochondriách a tvorba kolagénu.

Samcom myší podávaný od stredného veku v potrave v koncentrácii 0,1 % predĺžil metformín zdravý život aj dĺžku života, zlepšil ich telesnú výkonnosť a citlivosť na inzulín a znížil LDL cholesterol bez obmedzenia príjmu potravy; desaťnásobná koncentrácia 1 % bola pre myši toxická. U háďatka Caenorhabditis elegans predlžuje život zmenou metabolizmu folátov a metionínu v baktériách, ktorými sa živí. V 40-mesačnej štúdii so samcami makaka jávskeho spomalil viaceré molekulové hodiny starnutia; podľa nich bol mozog liečených opíc biologicky asi o šesť rokov mladší, jeho štruktúra sa zachovala a kognitívne schopnosti sa zlepšili.

04Dávkovanie

Metformín je liek na lekársky predpis. Užíva sa ústami počas jedla alebo po ňom a dávka sa zvyšuje postupne, čo zlepšuje znášanlivosť tráviaceho traktu; tablety s predĺženým uvoľňovaním sa užívajú raz denne s večerou. Pred liečbou a najmenej raz ročne sa meria funkcia obličiek: pri GFR 45–⁠59 ml/min je najvyššia denná dávka 2000 mg, pri 30–⁠44 ml/min 1000 mg a pod 30 ml/min je metformín kontraindikovaný.

Pred vyšetrením s jódovou kontrastnou látkou a pri operácii v celkovej, spinálnej alebo epidurálnej anestézii sa metformín vysadzuje a znovu sa začína najskôr po 48 hodinách pri stabilnej funkcii obličiek. Mimo registrovaných indikácií sa predpisuje čoraz častejšie: v USA stúpol počet takýchto predpisov v rokoch 2000–⁠2015 z 0,74 na 20,3 na 1000 osôb ročne, najmä pri endokrinných, kardiovaskulárnych a gynekologických diagnózach.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky sú tráviace. V 29-týždňovej štúdii mali hnačku 53 % pacientov oproti 12 % pri placebe a nevoľnosť alebo vracanie 26 % oproti 8 %; pre hnačku liečbu ukončilo 6 % pacientov. Ťažkosti sa objavujú hlavne na začiatku liečby a väčšinou samy ustúpia; zmierňuje ich postupné zvyšovanie dávky a rozdelenie do 2–⁠3 dávok s jedlom. Častá je aj zmena chuti.

Registračný text USA nesie zarámované varovanie pred laktátovou acidózou. Je veľmi zriedkavá a vzniká hlavne pri hromadení metformínu pri náhlom zhoršení funkcie obličiek, pri hypoxii tkanív (akútne srdcové zlyhanie, šok, sepsa), pri nadmernom pití alkoholu, poruche funkcie pečene, po jódovej kontrastnej látke a pri mitochondriových ochoreniach MELAS a MIDD; metformín zároveň znižuje vychytávanie laktátu pečeňou. Prípady hlásené po uvedení na trh mali niekedy ťažký priebeh vrátane úmrtí. V prehľade Cochrane, ktorý spojil 347 porovnávacích a kohortových štúdií, sa v 70 490 pacientorokoch užívania metformínu neobjavil ani jeden prípad; horná hranica skutočného výskytu bola 4,3 prípadu na 100 000 pacientorokov oproti 5,4 pri iných antidiabetikách.

Metformín znižuje vstrebávanie vitamínu B12. V 29-týždňových štúdiách klesla predtým normálna hladina B12 pod normu asi u 7 % pacientov a v štúdii DPPOS mal nízky B12 po piatich rokoch 4,3 % užívateľov metformínu oproti 2,3 % pri placebe; riziko stúpalo s každým rokom užívania (pomer šancí 1,13 za rok). Pokles je po vysadení alebo doplnení B12 rýchlo vratný. Americký registračný text odporúča kontrolovať krvný obraz raz ročne a vitamín B12 každé 2–⁠3 roky, britský kontrolu B12 pri príznakoch jeho nedostatku, ako je anémia či neuropatia, a pri rizikových faktoroch.

Samotný metformín nevyvoláva hypoglykémiu; s inzulínom alebo derivátmi sulfonylurey jej riziko stúpa, preto môže byť potrebná ich nižšia dávka. Hladinu metformínu zvyšujú lieky, ktoré brzdia jeho vylučovanie obličkami cez OCT2 a MATE, napríklad cimetidín, ranolazín, dolutegravir a vandetanib, a riziko acidózy zvyšujú inhibítory karboanhydrázy, ako je topiramát. Kontraindikácie sú ťažká porucha funkcie obličiek (GFR pod 30 ml/min), akútna metabolická acidóza vrátane diabetickej ketoacidózy, stavy s hypoxiou tkanív, ako je dekompenzované srdcové zlyhanie alebo nedávny infarkt, porucha funkcie pečene a alkoholizmus. U žien bez ovulácie môže metformín ovuláciu obnoviť a viesť k neplánovanému tehotenstvu.

U starších ľudí metformín mení adaptáciu na tréning. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii MASTERS s 94 zdravými ľuďmi nad 65 rokov získali pri 14-týždňovom progresívnom silovom tréningu účastníci s placebom viac beztukovej hmoty a svalovej hmoty stehna než tí, ktorí užívali 1700 mg metformínu denne; prírastok sily sa medzi skupinami významne nelíšil. V štúdii s 53 ľuďmi okolo 62 rokov oslabil metformín pri 12-týždňovom aeróbnom tréningu zlepšenie citlivosti na inzulín a VO2max a zabránil nárastu mitochondriálnej respirácie vo svale.

Údaje z viac ako 1000 tehotenstiev neukazujú pri metformíne vyšší výskyt vrodených chýb ani poškodenie plodu či novorodenca a liečbu možno zvážiť v tehotenstve ako doplnok alebo alternatívu inzulínu. Užívanie otcom v období dozrievania spermií sa v populačných kohortách z Nórska a Taiwanu po zohľadnení diabetu nespájalo s vrodenými chybami detí (súhrnné relatívne riziko 0,89).

06Ako zapadá do celku

Metformín je východiskový liek diabetu 2. typu a registračné texty ho dovoľujú kombinovať s ďalšími perorálnymi antidiabetikami aj s inzulínom. Berberín znížil v randomizovanej trojmesačnej štúdii s 36 dospelými s novým diabetom 2. typu HbA1c z 9,5 na 7,5 %, podobne ako metformín v rovnakej dávke 0,5 g trikrát denne.

S rapamycínom sa metformín stretáva vo výskume starnutia. V programe ITP s geneticky rôznorodými myšami samotný metformín v potrave (0,1 %) život významne nepredĺžil, v kombinácii s rapamycínom (14 ppm) ho však predĺžil výrazne. U samíc myší metformín zmiernil glukózovú intoleranciu, ktorú dlhodobé podávanie rapamycínu vyvoláva.

Dlhodobé užívanie metformínu znižuje hladinu vitamínu B12, preto registračné texty odporúčajú jeho kontrolu a pri deficite doplnenie vitamínu B12.

Súvisiace látky

Rapamycin Dihydroberberine Semaglutide Tirzepatide Methylcobalamin