01Čo je to
Compound 7P je 2-[(2-metoxyfenyl)[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-N-(4-metoxy-3-pyridinyl)acetamid (CAS 1890208-58-8), molekula z chemickej rady sulfonamidoacetamidov. Nevznikla z úvahy o konkrétnom receptore, ale z fenotypového bunkového skríningu chemických knižníc: hľadal sa priamo bunkový výsledok, teda rast nervových výbežkov, a následná optimalizácia vedená vzťahom štruktúry a účinku dovedla autorov k tejto molekule.
Téma, ktorú rieši, je regenerácia axónov v centrálnej nervovej sústave. Po poranení mozgu či nervu axóny u dospelých zvierat dorastajú ťažko, čiastočne pre vekom klesajúcu vlastnú rastovú schopnosť neurónu, a jednou zo stratégií je farmakologicky zasiahnuť do príslušných signálnych dráh. Compound 7P podporuje rast neuritov v primárnych neurónoch z hipokampu, mozgovej kôry a retiny a vo zvieracom modeli poranenia zrakového nervu vyvolal rast axónov. Registrovaným liekom nie je, klinické skúšanie nemá a dostupný je ako výskumná chemikália.
02Mechanizmus účinku
Neurit je výbežok nervovej bunky, z ktorého sa stáva axón alebo dendrit, a jeho rast je fyzickou podmienkou vzniku spojení v nervovej sieti. Compound 7P bol identifikovaný práve podľa tohto bunkového výsledku: v kultúrach primárnych neurónov získaných z hipokampu, mozgovej kôry a retiny hlodavcov podporuje predlžovanie neuritov.
Vo zvieracom modeli poranenia zrakového nervu u hlodavcov viedol compound 7P k rastu axónov pozitívnych na GAP-43, bielkovinu spojenú s rastovým kužeľom a s regeneráciou axónu. Autori to označujú za dôkaz, že bunkový účinok na rast neuritov sa prenáša do regenerácie axónov v organizme.
Konkrétna molekulárna dráha, cez ktorú compound 7P pôsobí, zatiaľ publikovaná nie je: autori pôvodnej práce uvádzajú, že jej objasnenie a ďalšia optimalizácia molekuly sú predmetom pokračujúceho výskumu a majú dať racionálny základ pre ďalšie zlepšovanie liečebných stratégií.
03Účinky
Jediná publikovaná práca o tejto molekule opisuje dva výsledky. V kultúrach primárnych neurónov z hipokampu, mozgovej kôry a retiny hlodavcov podporil compound 7P rast neuritov, a to vo väčšej miere než ostatné látky z tej istej optimalizovanej chemickej rady.
Vo zvieracom modeli poranenia zrakového nervu vyvolal rast axónov pozitívnych na GAP-43. Zrakový nerv je v tomto type pokusov obvyklým modelom práve preto, že jeho axóny sú súčasťou centrálnej nervovej sústavy a po poranení samy neregenerujú; nález teda znamená, že účinok z kultúr sa prejavil aj v živom tkanive.
04Dávkovanie
Podklad na určenie dávky u ľudí neexistuje: compound 7P sa u ľudí nepodával a jediná publikovaná práca uvádza rast neuritov v kultúrach primárnych neurónov hlodavcov a rast axónov v zvieracom modeli poranenia zrakového nervu bez dávky, ktorú by bolo možné preniesť na človeka.
05Riziká a súvislosti
U ľudí sa compound 7P neskúmal: publikované údaje pochádzajú z kultúr primárnych neurónov hlodavcov a zo zvieracieho modelu poranenia zrakového nervu. Klinické skúšanie ani farmakokinetická štúdia u ľudí neprebehli.
Publikovaná práca o compound 7P sleduje rast neuritov v kultúrach a regeneráciu axónov v modeli poranenia zrakového nervu; nežiaduce pozorovania ani bezpečnostné ukazovatele v nej autori neuvádzajú. Samostatná bezpečnostná ani farmakokinetická štúdia tejto molekuly zverejnená nebola.
Pre zaradenie látky je podstatná jej chemická identita: ide o samostatný sulfonamidoacetamid s vlastným číslom CAS 1890208-58-8 a vzorcom C22H23N3O5S, nie o derivát známeho nootropika. Názov „compound 7P“ je pôvodné laboratórne označenie molekuly v chemickej rade, ktorú autori optimalizovali, a prenieslo sa aj na predajné označenie.
06Ako zapadá do celku
Compound 7P prináša do archívu tému fyzického rastu nervových výbežkov. Dihexa sleduje ten istý cieľ cez rastový systém HGF/c-Met a 7,8-DHF cez receptor TrkB pre BDNF; compound 7P vznikol opačným postupom, teda od bunkového výsledku k molekule, a jeho dráha zatiaľ pomenovaná nie je.
Vo výskume regenerácie centrálnej nervovej sústavy sa automatizovaným skríningom od začiatku 21. storočia našlo viac molekúl schopných podporiť rast axónov a odhalili sa pri tom nové mechanizmy; prehľad z roku 2020 opisuje, aké biologické techniky sa na takéto hľadanie používajú a aké prekážky nasledujú po tom, čo molekula regeneráciu axónov v organizme skutočne vyvolá.
Štúdie a zdroje
- Discovery, Optimization, and Biological Evaluation of Sulfonamidoacetamides as an Inducer of Axon Regeneration. ↗Phenotypic cell-based screen of chemical libraries and structure-activity-guided optimisation that identified compound 7p: it promotes neurite outgrowth of cultured primary neurons from the hippocampus, cerebral cortex and retina, and in an animal model of optic nerve injury it induced growth of GAP-43 positive axons; MeSH indexing lists mice and Sprague-Dawley rats and a dose-response relationship. The authors state that further optimisation and elucidation of the mechanism are to follow.
- The Rise of Molecules Able To Regenerate the Central Nervous System. ↗Perspective on drugs that regenerate the central nervous system: why axonal regeneration fails in the injured adult CNS, the automated screening of molecules for axonal regrowth since the early 2000s, the biological techniques used to test such candidates and the challenges that follow once a molecule induces axonal regeneration in vivo. It cites the compound 7p paper among that screening literature.