01Čo je to
KY-19382 je syntetický derivát indirubínu, 5,6-dichlórindirubín-3′-metoxím, ktorý vyvinula skupina Kang-Yell Choia na Univerzite Yonsei v Soule úpravou indirubín-3′-monoxímu. Aktivuje signálnu dráhu Wnt/β-katenín, ktorá riadi vstup vlasového folikulu do rastovej fázy a tvorbu nových folikulov a uplatňuje sa aj pri hojení kože. Licenciu na vývoj zlúčeniny má spoločnosť CK Regeon, ktorej generálnym riaditeľom je Kang-Yell Choi; v práci z roku 2021 sa ako držiteľ licencie uvádza CK Biotech.
Skúma sa ako látka na liečbu alopécie vrátane vypadávania vlasov pri cukrovke a na hojenie rán.
02Mechanizmus účinku
Dráhu Wnt/β-katenín brzdí v bunkách proteín CXXC5, ktorý sa viaže na proteín Dishevelled a spätnou väzbou tlmí signál. KY-19382 túto väzbu ruší a zároveň inhibuje kinázu GSK-3β, ktorá β-katenín označuje na rozklad; β-katenín sa tak hromadí a presúva do jadra. Pri skríningu zlúčenín, ktoré narúšajú väzbu CXXC5 s Dishevelled, sa ako účinné ukázali práve deriváty indirubínu a KY-19382 bol ich vylepšenou verziou.
V kultúrach ľudských buniek dermálnej papily zvýšil KY-19382 v koncentrácii 5 µM celkové aj jadrové množstvo β-katenínu, fosforyláciu GSK-3β, marker proliferácie PCNA a aktivitu alkalickej fosfatázy, ukazovateľa schopnosti papily vyvolať rast vlasu. V kultúrach ľudských keratinocytov a kožných fibroblastov zrýchlil migráciu buniek a zvýšil β-katenín, keratín 14, PCNA, kolagén I a α-aktín hladkého svalu bez výraznej cytotoxicity.
03Účinky
V orgánovej kultúre ľudských vlasových folikulov z pokožky hlavy predĺžil KY-19382 rast vlasu už za 3 dni a predlžoval aj vibrisové folikuly myší a potkanov. U myší C57BL/6N vyvolal 0,5 mM roztok nanášaný denne na oholený chrbát za 28 dní výraznejší opätovný rast srsti než 100 mM minoxidil. V modeli rany u myší zvýšil počet novovytvorených vlasových folikulov viac než minoxidil a v teste vlasovej náplasti podporil vznik nových folikulov z kožných buniek novorodených myší.
U myší s cukrovkou vyvolanou vysokotučnou diétou a streptozotocínom obnovil KY-19382 nástup rastovej fázy folikulov po vytrhaní srsti aj tvorbu nových folikulov po poranení, ktoré cukrovka tlmila, a v kultúre ľudských folikulov predĺžil vlasy skrátené vysokou koncentráciou glukózy. Spolu s aktivátorom pyruvátkinázy M2 TEPP-46 zosilnil u myší rast srsti a tvorbu nových folikulov viac než každá látka samostatne.
U myší urýchlil KY-19382 hojenie kožných rán: v ranách zvýšil kolagén I, keratín 14, PCNA a markery kmeňových buniek a urýchlil reepitelizáciu a tvorbu novej epidermis. U myší s cukrovkou zrýchlil hojenie, zlepšil prekrvenie rany a usporiadanie kolagénu. U dospievajúcich myší predĺžil kosť píšťaly tým, že oddialil starnutie rastovej platničky.
V bunkách spinocelulárneho karcinómu ľudskej kože KY-19382 dráhu Wnt/β-katenín naopak tlmil cez zníženie expresie kinázy CDK1 a v dvojstupňovom modeli chemicky vyvolaných nádorov kože u myší ich vznik oslabil.
04Dávkovanie
Podklad na určenie dávky u ľudí neexistuje: klinická štúdia publikovaná nie je a dávka nižšie pochádza z pokusov na myšiach, pri ktorých sa roztok nanášal na kožu; na človeka sa neprepočítava.
Jednotky
- µl
- mikroliter; 1 000 µl = 1 ml
- mM
- koncentrácia: milimol látky v 1 litri
Skúmané dávky
Myši C57BL/6N, model opätovného rastu srsti
rast srsti po oholení v pokojovej fáze folikulov
0,5 mM roztok, 300 µl
- Podanie
- topicky, na chrbát
- Načasovanie
- denne
- Trvanie
- 28 dní
Zdroj Ryu a kol. 2021 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
U ľudí sa KY-19382 v publikovaných štúdiách nepodával; údaje pochádzajú z buniek, z ľudských vlasových folikulov v orgánovej kultúre a z myší.
V kultúrach ľudských buniek dermálnej papily neznížil KY-19382 pri 1 a 5 µM ich životaschopnosť; v bunkách dermálnej papily potkana ju znížil až pri 10 µM. V kultúrach ľudských keratinocytov a kožných fibroblastov nebol výrazne cytotoxický.
06Ako zapadá do celku
V rovnakých pokusoch na myšiach vyvolal KY-19382 opätovný rast srsti výraznejšie než minoxidil, merané aj hmotnosťou novej srsti, a v koži zvýšil β-katenín, PCNA a alkalickú fosfatázu viac než minoxidil. V ranách myší zvýšil markery tvorby nových folikulov, ktoré minoxidil nezvýšil, a u myší s cukrovkou obnovil nástup rastovej fázy aj tvorbu nových folikulov, kým minoxidil nie.
Štúdie a zdroje
- KY19382, a novel activator of Wnt/β-catenin signalling, promotes hair regrowth and hair follicle neogenesis. ↗Human dermal papilla cells (1 and 5 µM non-toxic; rat DP viability lower at 10 µM): β-catenin, p-GSK3β, PCNA and ALP up; ex vivo human scalp follicles (3 days) and rodent vibrissae elongated; C57BL/6N mice, 300 µl of 0.5 mM daily for 28 days: more regrowth than 100 mM minoxidil; wound-induced follicle neogenesis (minoxidil without effect) and hair patch assay; licence to CK Biotech (full text).
- Wnt/β-catenin signaling activator restores hair regeneration suppressed by diabetes mellitus. ↗db/db and HFD/STZ diabetic mice showed delayed anagen and reduced WIHN; KY19382 (1.5 mM topical) was tested in HFD/STZ mice and restored anagen induction after plucking and WIHN, minoxidil (150 mM) did not (full text); human hair follicles shortened by high glucose were lengthened; CK Regeon licence.
- Pyruvate Kinase M2 Promotes Hair Regeneration by Connecting Metabolic and Wnt/β-Catenin Signaling. ↗Mice: the PKM2 activator TEPP-46 enhanced hair regrowth; KY19382 combined with TEPP-46 significantly enhanced hair regrowth and wound-induced hair follicle neogenesis, more than either alone (full text); CK Regeon licence.
- CXXC5 mediates growth plate senescence and is a target for enhancement of longitudinal bone growth. ↗Screening for antagonists of the CXXC5–DVL interaction identified indirubin analogs; the improved derivative KY19382 elongated the tibia in adolescent mice by delaying growth plate senescence.
- KY19382 Accelerates Cutaneous Wound Healing via Activation of the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway. ↗Human keratinocytes and dermal fibroblasts: faster migration, more β-catenin, keratin 14, PCNA, collagen I and α-SMA without significant cytotoxicity; mouse cutaneous wounds: more collagen I, keratin 14, PCNA and stem cell markers, faster re-epithelialization and neo-epidermis.
- CXXC5 function blockade promotes diabetic wound healing through stimulating fibroblast and vascular endothelial cell activation. ↗Diabetic mice treated with KY19382: faster wound healing, more vessels and better collagen organisation; fibroblast activation and HUVEC tube formation via Wnt/β-catenin, VEGFA/VEGFR2 and NF-κB.
- Novel small molecules downregulate CDK1 expression and inhibit Wnt/β-catenin signaling in cutaneous squamous cell carcinoma by targeting its distinct tumor-specific cellular landscape. ↗Human cutaneous squamous cell carcinoma cells: KY19382 and KY19334 inhibited Wnt/β-catenin signalling with suppressed CDK1 expression; both attenuated two-stage mouse skin carcinogenesis.