01Čo je to
Dihexa (N-hexanoyl-Tyr-Ile-(6)-aminohexanoylamid, kód PNB-0408) je malá molekula odvodená od angiotenzínu IV, hexapeptidu mozgového renín-angiotenzínového systému. Peptidy z tejto línie majú prokognitívne pôsobenie, ale rozpadajú sa a neprechádzajú cez steny čreva ani hematoencefalickú bariéru. Jadro účinku nesú tri N-terminálne aminokyseliny Nle-Tyr-Ile, a práve ich chemická úprava – hexanoylová skupina na jednom konci a aminohexanoylamid na druhom – priniesla metabolicky stabilnú molekulu účinnú po podaní ústami, ktorá prechádza do mozgu.
Dihexa pôsobí ako mimetikum hepatocytového rastového faktora (HGF): tvorí funkčný ligand s endogénnym HGF a aktivuje jeho receptor c-Met. Tento systém riadi delenie a pohyb buniek, morfogenézu, diferenciáciu kmeňových buniek a neurogenézu a chráni tkanivá vrátane neurónov. Vo zvieracích modeloch sa dihexa skúmala pri Alzheimerovej a Parkinsonovej chorobe, pri poranení mozgu, pri poškodení sluchových buniek antibiotikami a pri oprave periférneho nervu. Registrovaným liekom nie je a klinické skúšanie nemá; dostupná je ako výskumná chemikália, ktorú dozorná štúdia európskych a austrálskych kontrolných laboratórií zachytila v jednej vzorke predávanej ako doplnok výživy.
02Mechanizmus účinku
Receptor c-Met aktivovaný hepatocytovým rastovým faktorom je rastový a reparačný signál. V mozgu sa jeho aktivácia spája s rastom dendritov a tvorbou synapsií a prehľadové práce o tomto systéme opisujú dihexu ako molekulu, ktorá tento rast a tvorbu synapsií vyvolá a zároveň podporí ukladanie pamäťového záznamu a jeho vybavenie vo zvieracích modeloch.
Ďalším článkom dráhy je PI3K/Akt. V modeli Alzheimerovej choroby u myší APP/PS1 zvýšila dihexa obsah PI3K a fosforylovaného Aktu a wortmanín, inhibítor PI3K, v dávke 0,5 mg/kg jej protizápalový aj antiapoptotický účinok zrušil: počet neurónov a obsah synaptofyzínu klesli a hladiny TNF-α a interleukínu 1β stúpli. V tej istej práci stúpol po podávaní dihexy obsah angiotenzínu IV v tkanive myší.
Závislosť od HGF ukazuje najpriamejšie model rybiek zebričiek. Dihexa chránila bunky bočnej línie larvy pred aminoglykozidovými antibiotikami neomycínom a gentamicínom, pričom optimálnu ochranu poskytla koncentrácia 1 µM. Množstvo fluorescenčne značeného gentamicínu, ktorý sa do buniek dostal, sa pritom nezmenilo, takže ochrana nespočívala v blokovaní vstupu antibiotika. Antagonista HGF (6-AH) ochranu oslabil, rovnako ako inhibítory Akt, TOR a MEK, a pridanie aminoskupiny na N-terminálny koniec dihexy jej ochranné pôsobenie takisto oslabilo.
03Účinky
Najpodrobnejšie je opísaný účinok na pamäť v myšom modeli Alzheimerovej choroby. Samcom myší APP/PS1 podávali dihexu v dávkach 1,44 a 2,88 mg/kg denne od šiesteho do deviateho mesiaca života. Obe dávky skrátili čas potrebný na nájdenie plošiny v Morrisovom vodnom labyrinte, najvýraznejšie na štvrtý a piaty deň, a zvýšili počet prechodov cez kvadrant s plošinou. V Nisslovom farbení stúpol podiel prežívajúcich neurónov v mozgovej kôre a zvýšil sa obsah synaptofyzínu, proteínu synaptických vezikúl; vyššia dávka zlepšila obnovu nervových buniek a funkcie výraznejšie než nižšia.
V tej istej práci dihexa znížila aktiváciu astrocytov a mikroglie, znížila hladiny prozápalových cytokínov interleukínu 1β a TNF-α a zvýšila hladinu protizápalového interleukínu 10. U zebričiek pôsobila ochranne na bunky bočnej línie, ktoré sú obdobou vláskových buniek vnútorného ucha u človeka, pri akútnej expozícii neomycínu aj gentamicínu.
Pri oprave periférneho nervu sa dihexa skúmala ako prídavná liečba. V modeli prerušenia a chirurgickej opravy sedacieho nervu u potkanov kmeňa Lewis (6–8 zvierat na skupinu) podávali dihexu v dávke 2–4 mg/kg telesnej hmotnosti alebo 1 mg na zviera lokálne v hydrogéle k miestu opravy, intraperitoneálne a do cieľového svalu (gastrocnemius) v dňoch 0, 4, 7 a 10. Motorická funkcia podľa hodnotenia odtlačkov chôdze sa 8 až 16 týždňov po oprave významne zlepšila pri podaní mezenchymálnych kmeňových buniek spolu s dihexou do cieľového svalu a zmiernili sa flekčné kontraktúry nohy; citlivosť sa do ôsmeho týždňa vrátila takmer k norme vo všetkých skupinách.
Nie každý model reaguje. V štúdii so 40 samcami potkanov kmeňa Wistar, ktorým päť týždňov podávali mitochondriálny toxín 3-nitropropiónovú kyselinu ako model Huntingtonovej choroby, dihexa (PNB-0408) nezmiernila ani pohybové, ani kognitívne postihnutie a nezabránila nižšiemu prírastku hmotnosti; autori preto odporúčajú skúmať molekulu v iných modeloch tohto ochorenia.
04Dávkovanie
Dihexa nie je registrovaný liek a nemá publikované klinické skúšanie. Nižšie sú dávky zo zvieracích prác, uvedené v mg/kg spolu s druhom, bez prepočtu na človeka.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Myši APP/PS1, model Alzheimerovej choroby
priestorové učenie, pamäť a zápalové ukazovatele
1,44 a 2,88 mg/kg denne
- Podanie
- perorálne, sondou do žalúdka
- Trvanie
- 3 mesiace
Zdroj Sun a kol. 2021 ↗
Potkany kmeňa Lewis, oprava prerušeného sedacieho nervu
obnova funkcie končatiny po oprave nervu
2–4 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne 1 mg na zviera
- Podanie
- intramuskulárne do cieľového svalu, lokálne v hydrogéle
- Načasovanie
- v dňoch 0, 4, 7 a 10
Zdroj Weiss a kol. 2021 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
U ľudí sa dihexa neskúmala: v registri ClinicalTrials.gov nie je zapísaná žiadna klinická štúdia a publikované údaje pochádzajú z myší a potkanov.
V publikovaných zvieracích prácach nežiaduce účinky dihexy opísané nie sú: myši APP/PS1 dostávali 1,44 a 2,88 mg/kg denne tri mesiace, potkany po oprave sedacieho nervu 2–4 mg/kg v štyroch dávkach počas desiatich dní a potkany v modeli Huntingtonovej choroby ju dostávali päť týždňov, pričom žiadna z týchto prác nehlási nežiaduce pozorovanie. Publikované práce sledovali účinnosť; samostatná bezpečnostná a farmakokinetická štúdia dihexy zatiaľ nevyšla.
Mechanizmus má svoj kontext: HGF a jeho receptor c-Met riadia delenie, pohyb a prežívanie buniek a morfogenézu v mnohých tkanivách, nielen v mozgu, a prehľady o tomto systéme to opisujú ako jeho základnú vlastnosť. V modeli zebričiek oslabilo ochranný účinok dihexy pridanie aminoskupiny na N-terminálny koniec molekuly, čo podľa autorov ukazuje, že aj malé zmeny štruktúry výrazne menia jej špecifickosť k cieľu.
Field note · osobný záznam, nie odporúčanie
Osobný záznam: 10 mg dihexy v jeden deň a 10 mg na druhý deň spolu s vysokým bromantánom a fenylpiracetamom sprevádzali nepokoj a pretlak. Bez samostatného pokusu a meraní neviem určiť podiel dihexy ani dlhodobejšie následky.
06Ako zapadá do celku
Dihexa a 7,8-DHF sledujú ten istý cieľ dvoma rastovými systémami: dihexa aktivuje HGF/c-Met, 7,8-DHF receptor TrkB pre BDNF. Obe molekuly vznikli ako malé, metabolicky stabilné náhrady veľkých rastových faktorov, ktoré sa nedajú podať ústami.
V línii angiotenzínu IV je dihexa prvou molekulou účinnou po podaní ústami, ktorá prechádza do mozgu; prehľadové práce ju z tohto dôvodu označujú za látku prvú vo svojej triede. V dozornej štúdii 12 úradných kontrolných laboratórií sa dihexa objavila v jednej vzorke predávanej ako doplnok výživy a je v nej vedená ako výskumná chemikália, podobne ako IDRA-21 a 9-metyl-β-karbolín.
Štúdie a zdroje
- AngIV-Analog Dihexa Rescues Cognitive Impairment and Recovers Memory in the APP/PS1 Mouse via the PI3K/AKT Signaling Pathway. ↗Male APP/PS1 mice treated from six to nine months of age with dihexa 1.44 and 2.88 mg/kg (methods state gastric administration; the same paragraph also mentions intraperitoneal injection) and a wortmannin arm at 0.5 mg/kg: shorter escape latency and more platform crossings in the Morris water maze, higher share of Nissl-positive cortical neurons, higher synaptophysin, less astrocyte and microglial activation, IL-1β and TNF-α down and IL-10 up, tissue angiotensin IV up, PI3K and phosphorylated AKT up and the effects reversed by wortmannin.
- Hepatocyte growth factor mimetic protects lateral line hair cells from aminoglycoside exposure. ↗Larval zebrafish lateral line: dose-response protection against neomycin and gentamicin with optimal protection at 1 µM dihexa, no change in the amount of fluorescently tagged gentamicin entering hair cells, protection attenuated by the HGF antagonist 6-AH and partially by Akt, TOR and MEK inhibitors, and attenuated by adding an amino group to the N-terminus.
- Stem cell, Granulocyte-Colony Stimulating Factor and/or Dihexa to promote limb function recovery in a rat sciatic nerve damage-repair model: Experimental animal studies. ↗Male Lewis rats (6-8 per group, 10 groups) after sciatic nerve transection and repair: mesenchymal stem cells, G-CSF 200-400 µg/kg and dihexa 2-4 mg/kg body weight (1 mg per rat) given locally in hydrogel, intraperitoneally and into the gastrocnemius on days 0, 4, 7 and 10; sensory function returned to near normal by 8 weeks in all groups, and walking footprint motor grades at 8-16 weeks improved significantly with stem cells plus G-CSF or stem cells plus dihexa into the target muscle, with fewer foot flexion contractures.
- Effects of an Angiotensin IV Analog on 3-Nitropropionic Acid-Induced Huntington's Disease-Like Symptoms in Rats. ↗Forty male Wistar rats randomised to vehicle, 3-nitropropionic acid or 3-NP plus PNB-0408 (dihexa) with five weeks of body weight, motor and cognitive measurements and histopathology: 3-NP impaired weight gain, spatial learning, memory consolidation and motor function, and PNB-0408 did not protect against these deficits.
- The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimer's and Parkinson's diseases. ↗Review of the brain renin-angiotensin system in learning, memory and motor function and of the angiotensin IV analogues built from it: the debate over the identity of the AT4 receptor (insulin-regulated aminopeptidase versus the HGF/c-Met system), and dihexa as a metabolically stable, blood-brain barrier permeable molecule that augments synaptic connectivity by forming new functional synapses.
- The Brain Hepatocyte Growth Factor/c-Met Receptor System: A New Target for the Treatment of Alzheimer's Disease. ↗Review of the HGF/c-Met system in the brain: c-Met activation stimulates mitogenesis, motogenesis and morphogenesis, mediates stem-cell differentiation and neurogenesis and protects a wide range of cells including neurons; describes dihexa as derived from Nle1-angiotensin IV, orally active, brain-penetrant and inducing dendritic arborisation and synaptogenesis in animal models.
- The Occurrence of Illicit Smart Drugs or Nootropics in Europe and Australia and Their Associated Dangers: Results from a Market Surveillance Study by 12 Official Medicines Control Laboratories. ↗Market surveillance by 12 official medicines control laboratories of the European network and Australia, January 2020 to September 2024, 159 samples and 34 molecules: dihexa found once in a product sold as a dietary supplement and classed as a research chemical, alongside IDRA-21, 9-MBC and neboglamine.