01Čo je to
FGL je syntetický peptid pätnástich aminokyselín EVYVVAENQQGKSKA, ktorý zodpovedá takzvanej FG kľučke v druhom fibronektínovom module typu III molekuly NCAM. NCAM je adhézna molekula nervových buniek a práve týmto úsekom sa viaže na receptor pre fibroblastový rastový faktor FGFR. Peptid dokáže tento receptor aktivovať sám, bez toho, aby sa molekuly NCAM najprv spojili navzájom.
V literatúre sa tá istá sekvencia používa v dvoch podobách. Monomérna forma má názov FGL, dimér dvoch rovnakých reťazcov spojených na lyzínovom základe má názov FGL(L) alebo FGLL a práve táto forma išla ľuďom v štúdii fázy 1 aj potkanom v behaviorálnych pokusoch. Skrátený dimér, ktorému chýba začiatok sekvencie, má názov FGLS. Pri každej citovanej štúdii je preto podstatné, ktorú formu použila.
Peptid je výskumná látka: liek s ním registrovaný nie je. Klinický vývoj mieril na neurodegeneratívne ochorenia a dostal sa do štúdie fázy 1 s podaním do nosa u zdravých dobrovoľníkov. Predklinické práce na potkanoch, psoch a opiciach predtým ukázali, že po parenterálnom aj nosovom podaní je prítomný v plazme a v mozgovomiechovom moku a bez systémovej toxicity.
02Mechanizmus účinku
FGL sa viaže na receptor FGFR a vyvolá jeho fosforyláciu. V primárnych kultúrach troch typov potkaních neurónov, ktoré nesú receptor FGFR1 — dopamínových, hipokampálnych a mozočkových granulárnych — vyvolal rast neuritov a podporil prežívanie buniek po vyvolaní bunkovej smrti. Oba účinky zanikli po zablokovaní receptora FGFR alebo kináz MAPK a PI3K, takže vyžadujú práve tieto tri kroky signálnej dráhy.
Na úrovni synapsy zvyšuje presynaptickú funkciu a tvorbu nových synapsií. V primárnych kultúrach hipokampálnych neurónov potkana zvýšil presynaptickú funkciu cez receptor FGFR1 a podporil vznik synapsií, čo autori považujú za podklad zlepšenia pamäti po jeho podaní do mozgových komôr.
Vo živom mozgu uľahčuje dlhodobú potenciáciu. Po miestnom podaní 60 minút pred vysokofrekvenčnou stimuláciou mediálnej perforantnej cesty v hipokampe anestetizovaného potkana nezmenil základný synaptický prenos, no uľahčil vznik aj udržanie dlhodobej potenciácie v gyrus dentatus a zmenil plasticitu susedných synapsií laterálnej perforantnej cesty. Po podaní do mozgových komôr bdelých potkanov uľahčená potenciácia pretrvala 24 hodín.
Z miesta podania sa dostáva do krvi aj do mozgovomiechového moku. U potkanov bol po podaní do nosa aj pod kožu merateľný v oboch tekutinách až päť hodín. U ľudí po jednorazovom podaní do nosa boli plazmatické koncentrácie merateľné hodinu po dávke 100 mg a štyri hodiny po dávke 200 mg, s priemernými maximálnymi koncentráciami 0,52 a 1,38 ng/ml; po dávke 25 mg koncentrácie merateľné neboli.
03Účinky
V otvorenej osemdňovej štúdii fázy 1 dostalo 24 zdravých mužov s priemerným vekom 42 rokov jednorazové dávky 25, 100 a 200 mg formy FGL(L) do nosa v postupne stúpajúcich kohortách. Všetky tri dávky dobrovoľníci dobre znášali, bez nápadných odchýlok v EKG, vitálnych funkciách a laboratórnych testoch, a expozícia stúpala s dávkou. Štúdia merala znášanlivosť, bezpečnosť a farmakokinetiku, nie účinok na pamäť.
U potkanov zlepšuje pamäť. Podanie do mozgových komôr ihneď po tréningu v podmieňovaní strachom alebo v plaveckom labyrinte viedlo k dlhodobému zlepšeniu pamäti. U dospelých potkanov po podaní pod kožu pretrvávala sociálna pamäť dlhšie než u kontrol a u novorodených potkanov zrýchlilo podanie do nosa vývoj koordinačných schopností v prvých týždňoch života.
V modeloch ischémie chráni hipokampálne neuróny. V disociovaných kultúrach hipokampálnych neurónov potkana a v organotypických kultúrach hipokampu chránil FGL bunky pri deprivácii kyslíka a glukózy a udržal alebo obnovil ich metabolickú a presynaptickú aktivitu, a to aj vtedy, keď sa pridal až po poškodení. U pieskomilov s prechodnou globálnou ischémiou chránila jedna suboccipitálna injekcia podaná 24 hodín pred poškodením neuróny v hipokampálnej oblasti CA1 pred odumretím.
U potkanov bola dimérna forma FGLL v dávke 10 mg/kg pod kožu akútne anxiogénna, no pri podávaní každých 24 hodín počas 16 dní mala antidepresívny účinok. Skrátený dimér FGLS mal u potkanov antidepresívny účinok bez vplyvu na úzkostné správanie a tento účinok zrušil antagonista receptora AMPA; v akútnych testoch sa podával rovnako po 10 mg/kg pod kožu, pri dlhodobom podávaní z osmotickej pumpy v dávke 12 mg denne. Hladiny peptidov v mozgovomiechovom moku korelovali s hladinami v plazme u potkanov aj u primátov.
04Dávkovanie
FGL nemá registráciu, takže uvedené dávky sú skúmané dávky z klinickej štúdie fázy 1 a zo zvieracích pokusov. Ľuďom sa podával jednorazovo do nosa, zvieratám do nosa, pod kožu, do mozgových komôr alebo miestne do hipokampu.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Fáza 1, 24 zdravých mužov (priemerný vek 42 rokov)
znášanlivosť, bezpečnosť a farmakokinetika
25, 100 a 200 mg jednorazovo
- Podanie
- intranazálne
- Trvanie
- jedna dávka, sledovanie 8 dní
Štúdia použila dimérnu formu FGL(L) a postupne stúpajúce dávky v samostatných kohortách.
Zdroj Anand a kol. 2007 ↗
Potkany, dimérna forma FGLL
úzkostné a depresívne správanie
10 mg/kg
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- akútne 30 minút pred testom alebo každých 24 hodín
- Trvanie
- 16 dní pri opakovanom podávaní
Zdroj Turner a kol. 2019 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
U ľudí sa FGL skúmal v jednej otvorenej štúdii fázy 1: 24 zdravých mužov dostalo jednorazové dávky 25, 100 a 200 mg do nosa a sledovali sa osem dní. Štúdia u pacientov s neurodegeneratívnym ochorením sa nepublikovala, takže účinok u ľudí sa nemeral.
V štúdii fázy 1 hlásili traja z 24 dobrovoľníkov (13 %) päť nežiaducich udalostí. Dvaja mali po dávke 200 mg prechodný pocit pálenia v nose, ktorý trval menej ako tri minúty, a jeden po dávke 25 mg slzenie trvajúce menej ako dve minúty; obe udalosti nastúpili hneď po podaní do nosa a autori ich spojili s peptidom. Jeden z dvojice s pálením v nose mal viac ako dva dni po dávke aj závraty, vracanie a bolesť hlavy, pri ktorých autori súvislosť s peptidom nepredpokladali. Odchýlky v EKG, vitálnych funkciách ani v laboratórnych testoch sa neobjavili.
Bezpečnosť opakovaného a dlhodobého podávania u ľudí nie je charakterizovaná: jediná publikovaná ľudská štúdia podala jednu dávku. Predklinické práce na potkanoch, psoch a opiciach pred ňou nenašli po parenterálnom ani nosovom podaní systémovú toxicitu.
U potkanov má akútne podanie dimérnej formy FGLL v dávke 10 mg/kg pod kožu anxiogénny účinok, kým pri 16-dňovom podávaní sa objavil antidepresívny účinok; skrátený dimér FGLS úzkostné správanie v rovnakej dávke nezmenil. Pri výbere formy peptidu teda ide o rozdiel v účinku, nie len v chemickej podobe.
Zoznam zakázaných látok WADA pre rok 2026 zakazuje v skupine S0 v súťaži aj mimo nej každú farmakologickú látku, ktorú nepokrývajú ostatné skupiny zoznamu a ktorú žiadny štátny liekový úrad v súčasnosti neschválil na humánne terapeutické použitie.
06Ako zapadá do celku
FGL je najlepšie preskúmaný člen skupiny peptidových napodobenín molekuly NCAM. Tá istá sekvencia sa skúmala ako monomér, ako dimér na lyzínovom základe (FGL(L), FGLL) a v skrátenej dimérnej podobe (FGLS), a do rodiny patrí aj peptid plannexín; v porovnaní na potkanoch mali jednotlivé varianty rozdielny profil účinkov na úzkosť a depresívne správanie, čo z výberu formy robí súčasť identity látky.
Myšlienka za peptidom je rovnaká ako za ostatnými krátkymi aktivátormi rastových faktorov v archíve: namiesto celej bielkoviny sa podá krátky úsek, ktorý sám aktivuje receptor. FGL tak aktivuje receptor FGFR1 bez toho, aby sa molekuly NCAM najprv spojili navzájom, a jeho malá veľkosť umožňuje podanie do nosa, po ktorom je merateľný v mozgovomiechovom moku.
Štúdie a zdroje
- Tolerability, safety and pharmacokinetics of the FGLL peptide, a novel mimetic of neural cell adhesion molecule, following intranasal administration in healthy volunteers. ↗First administration of the FG loop peptide FGL(L) in humans: an 8-day open-label phase 1 study in 24 healthy male volunteers (mean age 42, range 24–55) with single intranasal doses of 25, 100 and 200 mg in an ascending-dose, sequential-cohort design. All three doses were well tolerated with no clinically notable abnormalities in ECG recordings, vital signs or laboratory tests; three subjects (13 %) reported five adverse events — a transient burning sensation in the nose lasting under 3 minutes in two subjects at 200 mg and runny eyes lasting under 2 minutes in one subject at 25 mg, both starting immediately after dosing and suspected to be related, and in one of them dizziness, vomiting and headache starting more than two days after dosing with no suspected relationship. Plasma concentrations were quantifiable up to 1 hour after 100 mg and up to 4 hours after 200 mg and undetectable at 25 mg, with mean Cmax 0.52 and 1.38 ng/mL and mean AUC24 1.27 and 4.05 ng·h/mL. The background states that preclinical studies in rats, dogs and monkeys showed plasma and cerebrospinal fluid exposure after parenteral or intranasal administration with no systemic toxicity, and that the peptide was in clinical development for neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease.
- An NCAM-derived FGF-receptor agonist, the FGL-peptide, induces neurite outgrowth and neuronal survival in primary rat neurons. ↗The FGL peptide, derived from the second fibronectin type III module of NCAM, binds to and induces phosphorylation of the fibroblast growth factor receptor without prior homophilic NCAM binding. In primary cultures of three rat neuron types expressing FGFR1 — dopaminergic, hippocampal and cerebellar granule neurons — it induced neurite outgrowth and promoted survival after induction of cell death; both effects depended on activation of FGFR and of the MAPK and PI3K signalling pathways, all three kinases being necessary.
- A synthetic neural cell adhesion molecule mimetic peptide promotes synaptogenesis, enhances presynaptic function, and facilitates memory consolidation. ↗Intracerebroventricular administration of the FG loop peptide, a synthetic 15-amino-acid peptide corresponding to the NCAM binding site for fibroblast growth factor receptor 1, immediately after training rats in fear conditioning or water maze learning induced a long-lasting improvement of memory; in primary cultures of hippocampal neurons the peptide enhanced presynaptic function through FGFR1 activation and promoted synapse formation.
- A neural cell adhesion molecule-derived fibroblast growth factor receptor agonist, the FGL-peptide, promotes early postnatal sensorimotor development and enhances social memory retention. ↗The 15-amino-acid FG loop peptide administered intranasally to newborn rats accelerated early postnatal development of coordination skills, and subcutaneous administration in adult animals prolonged retention of social memory; after both intranasal and subcutaneous dosing the peptide rapidly entered blood and cerebrospinal fluid and remained detectable in the fluids for up to five hours.
- A synthetic NCAM-derived peptide, FGL, protects hippocampal neurons from ischemic insult both in vitro and in vivo. ↗Neuroprotection after an ischaemic insult: in dissociated rat hippocampal neurons and hippocampal slice cultures under oxygen-glucose deprivation, FGL protected the neurons from damage and maintained or restored their metabolic and presynaptic activity both as pretreatment and when applied only after the insult; in vivo, a single suboccipital injection 24 hours before a transient global ischaemia model in the gerbil significantly protected hippocampal CA1 neurons from death.
- The neural cell adhesion molecule-derived peptide FGL facilitates long-term plasticity in the dentate gyrus in vivo. ↗FGL or an inactive control peptide injected locally 60 minutes before high-frequency stimulation of the medial perforant path in the anaesthetised rat: basal synaptic transmission was unchanged while both induction and maintenance of long-term potentiation in the dentate gyrus were facilitated, and heterosynaptic plasticity at neighbouring lateral perforant path synapses was modified. Intracerebroventricular infusion in the awake animal confirmed the facilitating effect on long-term potentiation for up to 24 hours, and the data also suggest an effect on neurogenesis associated with it.
- Neural cell adhesion molecule peptide mimetics modulate emotionality: pharmacokinetic and behavioral studies in rats and non-human primates. ↗Peripherally administered NCAM peptide mimetics in rats and non-human primates (full text read): FGLL is defined as a cis dimer of the sequence EVYVVAENQQGKSKA coupled to a lysine backbone and FGLS as its truncated dimer VAENQQGKSKA. In rats 10 mg/kg subcutaneously, FGLL had acute anxiogenic effects (30 minutes before the elevated plus-maze) and chronic antidepressant effects (every 24 hours for 16 days), while FGLS had antidepressant effects without modulating anxiety-like behaviour and these were blocked by an AMPA receptor antagonist; the related mimetic plannexin acutely increased and chronically decreased anxiety without antidepressant effects. Cisternal cerebrospinal fluid levels of the FGL peptides correlated with blood plasma levels in rats and in non-human primates, with comparable CSF-to-blood ratios for FGLS in both species.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S0 non-approved substances: any pharmacological substance not addressed by another section of the list and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use is prohibited at all times; in force from 1 January 2026.