Semax

01Čo je to

Semax je syntetický heptapeptid Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, analóg fragmentu ACTH(4–⁠10) adrenokortikotropného hormónu. Nesie úsek ACTH(4–⁠7) a koncový tripeptid Pro-Gly-Pro a v sére potkana je voči enzymatickému štiepeniu stabilnejší než prirodzený fragment ACTH(4–⁠10). Hormonálnu aktivitu ACTH nemá. V Rusku je registrovaný ako liek na lekársky predpis vo forme nosových kvapiek 0,1 % a 1 % (výrobca Peptogen, Moskva), patrí medzi nootropiká (ATC N06BX) a je zaradený do štátneho zoznamu životne nevyhnutných a najdôležitejších liekov.

Ako nootropikum zlepšuje pamäť, učenie a pozornosť, zvyšuje duševnú výkonnosť a odolnosť mozgu voči hypoxii, ischémii a anestézii. Roztok 0,1 % je registrovaný na poruchy pamäti a myslenia pri cievnych ochoreniach mozgu, na obdobie po mozgovej príhode, úraze mozgu, neurochirurgickej operácii a anestézii, na neurotické poruchy a na zvýšenie odolnosti a prevenciu psychickej únavy pri záťaži. Ďalšími indikáciami sú atrofia a neuritída zrakového nervu a u detí od 7 rokov minimálna mozgová dysfunkcia vrátane ADHD. Roztok 1 % je určený na akútnu fázu stredne ťažkej a ťažkej ischemickej mozgovej príhody v rámci komplexnej liečby. V USA ho ponúkajú wellness kliniky a kliniky funkčnej a regeneratívnej medicíny ako nosový sprej alebo injekciu.

02Mechanizmus účinku

Kľúčovým mechanizmom je zvýšenie tvorby mozgového neurotrofického faktora BDNF a aktivácia jeho receptora TrkB. U potkanov zvýšila jedna dávka 50 µg/kg v hipokampe hladinu proteínu BDNF 1,4-násobne, fosforyláciu TrkB 1,6-násobne, mRNA BDNF (exón III) trojnásobne a mRNA TrkB dvojnásobne a zvieratá vykonali viac podmienených vyhýbacích reakcií. V bazálnom prednom mozgu potkana sa semax viaže na špecifické väzbové miesta s vysokou afinitou (KD 2,4 nM) a tri hodiny po podaní do nosa v dávke 50 alebo 250 µg/kg v ňom zvýšil hladinu BDNF. V kultúrach gliových buniek z bazálneho predného mozgu novorodených potkanov zvýšil mRNA BDNF osemnásobne a mRNA NGF päťnásobne už za 30 minút.

Semax aktivuje aj serotonínový systém: u hlodavcov zvýšil v striáte obsah metabolitu serotonínu 5-⁠HIAA a po dávke 0,15 mg/kg jeho extracelulárna hladina počas 1–⁠4 hodín postupne stúpla až na 180 %. Hladinu dopamínu sám nezmenil, no zosilnil uvoľnenie dopamínu v striáte a pohybovú aktivitu vyvolanú D-amfetamínom. V pokusoch s ľudským sérom tlmí enzýmy, ktoré rozkladajú enkefalíny (IC50 10 µM). V kultúrach bazálneho predného mozgu potkana zvýšil prežívanie cholinergných neurónov 1,5–⁠1,7-násobne a v koncentrácii 100 nM zvýšil aktivitu cholínacetyltransferázy.

V modeloch ischémie mozgu u potkanov semax mení génovú odpoveď poškodeného tkaniva: zvyšuje expresiu génov imunitnej odpovede, najmä chemokínov a imunoglobulínov, mení expresiu génov, ktoré podporujú tvorbu a funkciu ciev, tlmí zápalové gény a aktivuje gény neurotransmisie. Dvadsaťštyri hodín po prechodnom uzávere strednej mozgovej tepny zvýšil u potkanov aktívny CREB v ložisku poškodenia a znížil MMP-⁠9, c-Fos a aktívnu JNK. Pri fototrombotickej ischémii prefrontálnej kôry potkanov zmenšil po 6 dňoch podávania do nosa objem infarktu a zlepšil uchovanie podmienenej vyhýbacej reakcie.

Z nosovej sliznice sa vstrebe 60–⁠70 % dávky; semax prechádza hematoencefalickou bariérou a v krvi sa rýchlo premieňa. U potkanov sa po podaní do nosa dostal do mozgu už za 2 minúty: na gram mozgového tkaniva pripadlo 0,093 % podanej rádioaktívne značenej dávky, z toho 80 % ako nezmenený semax. Potom sa rýchlo štiepi a v krvi aj mozgu prevláda jeho koncový tripeptid Pro-Gly-Pro.

03Účinky

V kontrolovanej štúdii s 30 pacientmi v akútnej fáze hemisférickej ischemickej mozgovej príhody urýchlil semax pridaný k intenzívnej liečbe ústup celkových mozgových aj ložiskových, najmä motorických príznakov oproti 80 pacientom so štandardnou liečbou. Najúčinnejšie boli denné dávky 12 mg pri stredne ťažkej a 18 mg pri ťažkej príhode. U pacientov v akútnej fáze posunul rovnováhu mediátorov v prospech protizápalových, napríklad interleukínu 10, oproti prozápalovým (interleukín 8, C-reaktívny proteín).

V štúdii so 110 pacientmi po ischemickej mozgovej príhode zvýšil semax v dvoch 10-dňových kúrach po 6 mg denne plazmatickú hladinu BDNF, ktorá zostala vysoká a rovnomerná počas celého sledovania. Urýchlil a zlepšil funkčné zotavenie podľa Barthelovej škály a v menšej miere zmiernil parézy. V štúdii so 187 pacientmi s chronickou cerebrovaskulárnou insuficienciou viedla liečba semaxom k výraznému klinickému zlepšeniu, stabilizácii ochorenia a nižšiemu riziku mozgovej príhody a prechodných ischemických atak.

Pri cievnych, zápalových a toxicko-alergických ochoreniach zrakového nervu a pri jeho čiastočnej atrofii zlepšil semax pridaný k základnej liečbe zrakovú ostrosť, zorné pole, elektrickú citlivosť a vodivosť zrakového nervu aj farebné videnie; podával sa v nosových kvapkách aj endonazálnou elektroforézou. V štúdii so 114 pacientmi s neproliferatívnou diabetickou retinopatiou sa v skupinách so semaxom zlepšili zrakové, perimetrické a elektrofyziologické ukazovatele, pri endonazálnej elektroforéze s účinkom na zrak trvajúcim až 12 mesiacov. Pri glaukómovej neuropatii s normalizovaným vnútroočným tlakom prekonala liečba so semaxom v elektrofyziologických meraniach tradičnú neuroprotektívnu liečbu. V štúdii so 73 pacientmi s posthypoxickou encefalopatiou bol účinný pri poruchách pamäti. V otvorenej štúdii s 27 pacientmi s ochorením motorického neurónu zlepšil 1 % semax v dávke 12 mg denne celkovú kvalitu života vďaka lepšiemu emočnému stavu a motivácii, s maximom na 10. deň; priebeh denervácie ani klinické skóre nezmenil.

U zdravých mužov v extrémnych pracovných podmienkach zlepšuje semax pamäť a pozornosť a jedna dávka 0,015–⁠0,050 mg/kg podaná do nosa pôsobí 20–⁠24 hodín. V placebom kontrolovanej štúdii zväčšil u zdravých dobrovoľníkov už 5 a 20 minút po podaní do nosa prednú, mediálne frontálnu časť siete pokojového režimu mozgu (default mode network) na fMRI. V ďalšej fMRI štúdii s 52 zdravými účastníkmi, ktorí dostali semax, selank alebo placebo, zmenil funkčné prepojenie pravej amygdaly s pravou spánkovou kôrou. U potkanov v modeli chronického nepredvídateľného stresu semax v dávke 60 nmol/kg denne intraperitoneálne zvrátil alebo výrazne zmiernil anhedóniu, spomalenie prírastku hmotnosti, zväčšenie nadobličiek a pokles BDNF v hipokampe.

04Dávkovanie

Semax je v Rusku registrovaný ako nosové kvapky 0,1 % (v jednej kvapke 50 µg) a 1 % (v jednej kvapke 500 µg). Slabší roztok má viacero indikácií, každú s vlastným dávkovaním, silnejší je určený na akútnu fázu ischemickej mozgovej príhody. Pri 0,1 % roztoku sa do každej nosovej dierky podávajú naraz najviac 2–⁠3 kvapky; vyššiu jednotlivú dávku registračný text rozdeľuje do niekoľkých podaní s odstupom 10–⁠15 minút.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Registračný text uvádza jediný nežiaduci účinok: pri dlhodobom používaní môže vzniknúť mierne podráždenie nosovej sliznice. Podľa registračného textu je semax pri jednorazovom aj dlhodobom podávaní prakticky netoxický, nemá alergizujúce, embryotoxické, teratogénne ani mutagénne vlastnosti a príznaky predávkovania sa neobjavili ani pri výrazne zvýšenej jednotlivej dávke. V štúdii so 187 pacientmi s cerebrovaskulárnou insuficienciou boli nežiaduce účinky zriedkavé a liečbu dobre znášali aj starší pacienti.

Kontraindikáciami sú precitlivenosť na zložky lieku, akútne psychické poruchy, poruchy sprevádzané úzkosťou, kŕče v anamnéze, tehotenstvo a dojčenie. Roztok 0,1 % je schválený od 7 rokov veku, v očnej a neurochirurgickej indikácii od 18 rokov; roztok 1 % od 18 rokov. Vzhľadom na podanie do nosa registračný text neodporúča súčasne podávať do nosa lieky, ktoré sťahujú cievy.

U 73 pacientov s posthypoxickou encefalopatiou, z ktorých 14 bolo v perzistentnom vegetatívnom stave, sa po podaní semaxu v niektorých prípadoch objavili na EEG epizódy paroxyzmálnej aktivity. Autori preto odporúčajú robiť u týchto pacientov prvé podanie pod kontrolou EEG.

06Ako zapadá do celku

Semax a selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) sú krátke ruské peptidy s rovnakým koncovým motívom Pro-Gly-Pro. V pokusoch s ľudským sérom oba tlmia enzýmy, ktoré rozkladajú enkefalíny (semax s IC50 10 µM, selank 20 µM), a vo fMRI štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa nootropný semax porovnával s anxiolytickým selankom. Cerebrolyzín pôsobí na bunky PC12 priamo trofickým účinkom, semax pôsobí nepriamo: zvyšuje tvorbu vlastných neurotrofínov mozgu, BDNF a NGF.

Emoxypín (Mexidol) a semax znížili v modeli ischémie mozgu u potkanov neurologický deficit a zlepšili prežívanie; v modeloch amnézie u myší mal emoxypín lineárnu a semax zvonovitú závislosť účinku od dávky. V porovnaní nootropík u myší s nízkou prieskumnou aktivitou zvýšili hladinu BDNF v hipokampe semax aj fenylpiracetam.

Súvisiace látky

Selank Cerebrolysin Emoxypine Phenylpiracetam Bromantane Adamax