01Čo je to
5-amino-1MQ je malá kvartérna molekula, ktorá inhibuje enzým nikotínamid-N-metyltransferázu (NNMT). Tento enzým prenáša metylovú skupinu z univerzálneho donora S-adenozylmetionínu (SAM) na nikotínamid a vzniká z neho 1-metylnikotínamid. Tým zároveň odoberá nikotínamid, prekurzor koenzýmu NAD, a spotrebúva metylové skupiny, takže spája metabolizmus NAD s metyláciou a epigenetickou reguláciou. Molekulový vzorec je C10H11N2 s kladným nábojom.
Enzým je terčom práve pre to, ako sa chová pri obezite. V bielom tukovom tkanive ľudí s diabetom 2. typu je jeho expresia približne dvojnásobná oproti kontrolám a plazmatická hladina 1-metylnikotínamidu koreluje s mierou inzulínovej rezistencie; po 12-týždňovom cvičebnom programe a po bariatrickej operácii expresia aj metabolit klesajú. 5-amino-1MQ je výskumná látka bez registrácie: publikované práce sú na myšiach a v bunkových kultúrach, u ľudí sa nepodávala. Na zozname zakázaných látok WADA pre rok 2026 inhibítory NNMT nie sú.
02Mechanizmus účinku
Inhibícia NNMT mení tri veci naraz: koľko nikotínamidu zostane pre záchrannú tvorbu NAD, koľko metylových skupín zostane pre ostatné metyltransferázy a koľko vzniká 1-metylnikotínamidu. V kultúrach adipocytov znížil 5-amino-1MQ vnútrobunkovú hladinu 1-metylnikotínamidu najviac zo skúmaných analógov pri koncentrácii 10 µM, zvýšil vnútrobunkový NAD a SAM a potlačil tvorbu tukov. V testoch in vitro s izolovaným enzýmom je jeho hodnota IC50 pre NNMT približne 1 µM, kým súvisiace metyltransferázy (DNMT1, PRMT3) ani enzýmy záchrannej dráhy NAD neinhiboval, takže je voči enzýmu selektívny.
Kvartérny dusík v molekule by u väčšiny látok bránil prechodu cez membránu, no v testoch priepustnosti (PAMPA a bunky Caco-2) mali metylchinolíniové analógy s primárnou amínovou skupinou vysokú priepustnosť pasívnym aj aktívnym transportom. Práve to robí 5-amino-1MQ použiteľným pri podávaní zvieratám.
Dôsledok pre energetický metabolizmus odhalili práce s utíšením génu. Keď sa Nnmt utíšil v bielom tukovom tkanive a v pečeni myší, zvieratá boli chránené pred obezitou z vysokotukovej diéty, pretože stúpol výdaj energie. V adipocytoch inhibícia NNMT zvýšila hladinu SAM a NAD a cez metyláciu histónu H3 na lyzíne 4 zvýšila expresiu aj aktivitu enzýmov polyamínového toku (ornitíndekarboxyláza a spermidín-spermín-N1-acetyltransferáza); vyšší polyamínový tok sa prejavil vylučovaním diacetylspermínu a vyššou spotrebou kyslíka, ktorá závisela práve od týchto enzýmov.
V myšacom tukovom tkanive po liečbe inhibítorom pribúdajú ketogénne aminokyseliny a menia sa metabolity energetických dráh, čo zodpovedá presunu tkaniva k oxidácii. Pri obezite stúpa hladina NNMT v tukovom tkanive aj v pečeni myší, takže inhibícia zasahuje do stavu, ktorý obezita sama vytvára.
03Účinky
V prvej práci s touto molekulou dostávali myši s obezitou z vysokotukovej diéty 20 mg/kg 5-amino-1MQ subkutánne trikrát denne (spolu približne 34 mg/kg denne) počas 11 dní. Hmotnosť im počas liečby postupne klesala oproti kontrolným myšiam, hmotnosť bieleho tukového tkaniva sa znížila, veľkosť adipocytov klesla o 30 % a celkový cholesterol v plazme o približne 30 %, čím sa dostal na hodnoty, aké výrobca zvierat uvádza pre myši na štandardnej diéte. Príjem potravy sa nezmenil a zjavné nežiaduce účinky sa neobjavili.
Spojenie s diétou účinok znásobilo. Obéznym myšiam, ktoré prešli zo západnej na nízkotukovú diétu, podávali vedci 40 mg/kg 5-amino-1MQ subkutánne raz denne; za sedemtýždňový pokus stratili 29,3 % tukovej hmoty, kým myši len s diétou 2,9 %, a ich úbytok hmotnosti bol viac než dvojnásobný. Podiel beztukovej hmoty na telesnej hmotnosti im trvalo stúpal a hmotnosť pečene aj nadsemenníkového tuku, obsah tuku v pečeni a mikrovezikulárna i makrovezikulárna steatóza sa vrátili na hodnoty myší, ktoré boli na nízkotukovej diéte celý čas.
Novšia práca pridala metabolické ukazovatele a farmakokinetiku. U myší s obezitou z diéty podávanie 5A1MQ raz denne počas 28 dní v závislosti od dávky obmedzilo nárast hmotnosti a tukovej hmoty, zlepšilo perorálny glukózový tolerančný test aj citlivosť na inzulín a znížilo hyperinzulinémiu. V pečeni ubudla steatóza a infiltrácia makrofágmi, znížila sa hmotnosť a veľkosť pečene aj obsah triglyceridov a hladiny alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a ketolátok v sére sa normalizovali. Po subkutánnom podaní mala látka vysokú systémovú expozíciu a dobre sa dostávala do tukového tkaniva, svalu a pečene.
Genetické práce ukazujú, že účinok patrí enzýmu a nie molekule samotnej. Myši, ktorým sa utíšil gén Nnmt v tukovom tkanive a v pečeni, boli chránené pred obezitou z vysokotukovej diéty vďaka vyššiemu energetickému výdaju. Pri inom inhibítore NNMT (JBSNF-000088) sa úbytok hmotnosti a zlepšenie inzulínovej citlivosti u myší na vysokotukovej diéte nedostavili u myší bez génu NNMT, čo potvrdzuje, že ide o účinok na tento enzým.
04Dávkovanie
5-amino-1MQ nemá registráciu a u ľudí sa neskúmal, takže žiadne dávkovanie pre ľudí neexistuje. Publikované pokusy podávali myšiam 20 mg/kg subkutánne trikrát denne (spolu približne 34 mg/kg denne) alebo 40 mg/kg subkutánne raz denne; v úvodnej štúdii s postupným zvyšovaním dávky od 10 do 150 mg/kg denne bolo 60 mg/kg denne ešte dobre znášané. Dávky v mg/kg u myší sa na ľudí neprepočítavajú.
Jednotky
- µl
- mikroliter; 1 000 µl = 1 ml
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Myši s obezitou z vysokotukovej diéty
obezita a hmotnosť tukového tkaniva
20 mg/kg v jednej injekcii, spolu približne 34 mg/kg denne
- Podanie
- subkutánne, trikrát denne
- Trvanie
- 11 dní
Úvodná štúdia s postupným zvyšovaním dávky skúšala 10 až 150 mg/kg denne; celková dávka 60 mg/kg denne bola podľa autorov dobre znášaná bez zjavných nežiaducich účinkov.
Obézne myši po prechode na nízkotukovú diétu
zloženie tela, hmotnosť a steatóza pečene
40 mg/kg denne (podľa metodiky 4 mg/ml, 10 µl na gram hmotnosti)
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- približne 7 týždňov
Myši s obezitou z diéty, metabolické ukazovatele a farmakokinetika
hmotnosť, glukózová tolerancia, citlivosť na inzulín a steatóza pečene
stúpajúce dávky 5A1MQ raz denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 28 dní
Farmakokinetika sa merala po intravenóznom, perorálnom a subkutánnom podaní; práca neuvádza v abstrakte konkrétne hodnoty mg/kg.
Zdroj Ramsden a kol. 2024 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
5-amino-1MQ sa u ľudí nepodával: publikované údaje o jeho účinku pochádzajú z myší, kým ľudská práca v tejto línii merala len expresiu NNMT v tukovom tkanive a plazmatický 1-metylnikotínamid. Klinická štúdia s touto molekulou neprebehla.
Bezpečnostné údaje o 5-amino-1MQ pochádzajú zo zvieracích pokusov. V nich autori pri použitých dávkach zjavné poškodenie zvierat nezaznamenali: pri 20 mg/kg trikrát denne počas 11 dní sa nezmenil príjem potravy a neobjavili sa pozorovateľné nežiaduce účinky, v úvodnej štúdii s postupným zvyšovaním dávky bolo dobre znášané 60 mg/kg denne a v sedemtýždňovom pokuse s nízkotukovou diétou neboli v sére zvýšené ukazovatele poškodenia orgánov.
Enzým NNMT nepôsobí len v tukovom tkanive. V pečeni podľa prehľadu z roku 2021 jeho normálna aktivita prospieva regulácii lipidových parametrov, kým jeho zvýšená expresia v tukovom tkanive súvisí s obezitou a inzulínovou rezistenciou a v mnohých nádoroch s ich progresiou; účinok inhibície teda závisí od tkaniva. Práve preto sa inhibítory NNMT skúmajú aj v onkológii, kde pôsobia opačným smerom než pri metabolických ochoreniach.
Črevný mikrobióm sa pri liečbe mení. U obéznych myší, ktoré prešli na nízkotukovú diétu a dostávali 5-amino-1MQ, mal mikrobióm odlišný vzor než u myší len s diétou: menej baktérií rodu Erysipelatoclostridium a viac rodu Lactobacillus, teda rodov spájaných s telesnou hmotnosťou a metabolickou reguláciou. Klinický význam tejto zmeny zatiaľ sledujú ďalšie práce.
Inhibítory NNMT nie sú na zozname zakázaných látok WADA pre rok 2026.
06Ako zapadá do celku
5-amino-1MQ a SLU-PP-332 menia metabolizmus tukového a svalového tkaniva bez hormonálneho receptora, no inými cestami: 5-amino-1MQ blokuje enzým metabolizmu nikotínamidu, SLU-PP-332 aktivuje jadrové receptory ERR. Spoločné majú to, že oba účinky sú doteraz opísané u myší a v bunkových kultúrach.
S NAD má 5-amino-1MQ priamu súvislosť: NNMT odoberá nikotínamid, ktorý je prekurzorom NAD, takže inhibícia enzýmu zvyšuje vnútrobunkový NAD v adipocytoch. Prekurzory NAD sa snažia o to isté z druhej strany, dodaním substrátu. Inkretíny ako retatrutid pôsobia na hmotnosť úplne inak, cez hormonálne receptory a príjem energie, a majú za sebou veľké ľudské štúdie.
Štúdie a zdroje
- Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. ↗Permeability (PAMPA, Caco-2), selectivity and in vivo study of methylquinolinium NNMT inhibitors: 5-amino-1MQ has an IC50 of about 1 µM for NNMT, did not inhibit DNMT1, PRMT3 or NAD+ salvage enzymes, and at 10 µM produced the largest fall in intracellular 1-methylnicotinamide while raising NAD+ and SAM and suppressing lipogenesis in adipocytes. In diet-induced obese mice 20 mg/kg subcutaneously three times daily (about 34 mg/kg/day) for 11 days lowered body weight and white adipose mass, reduced adipocyte size by 30% and plasma total cholesterol by about 30%, without changing food intake or producing observable adverse effects; a dose-escalation study spanned 10 to 150 mg/kg/day with 60 mg/kg/day well tolerated.
- Combined nicotinamide N-methyltransferase inhibition and reduced-calorie diet substitution normalizes body composition and enhances metabolic benefits in obese mice. ↗Diet-induced obese mice switched from a western to a lean diet and given 5-amino-1-methylquinolinium subcutaneously at 4 mg/ml, 10 µl per gram of body weight (40 mg/kg) once daily over a seven-week study: fat-mass loss 29.3% versus 2.9% with the lean diet alone and more than double the body-weight loss; sustained rise in the lean-mass-to-body-weight ratio; liver and epididymal white adipose weights, liver adiposity (reduced by more than 45%) and microvesicular and macrovesicular steatosis returned to the values of mice kept on the lean diet throughout; no serum markers of organ damage; a distinct adipose metabolomic signature with more ketogenic amino acids.
- Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mitigates obesity-related metabolic dysfunction. ↗Diet-induced obese mice given 5A1MQ (5-amino-1-methylquinolinium) once daily for 28 days: dose-dependent limitation of body-weight and fat-mass gain, better oral glucose tolerance and insulin sensitivity, suppressed hyperinsulinaemia; liver histology showed less steatosis and macrophage infiltration with lower liver weight, size and triglycerides; serum alanine and aspartate transaminases and ketone bodies normalized; plasma and tissue pharmacokinetics after intravenous, oral and subcutaneous dosing showed high systemic exposure and distribution to adipose tissue, muscle and liver.
- Reduced calorie diet combined with NNMT inhibition establishes a distinct microbiome in DIO mice. ↗Caecal microbiome of the diet-induced obese mice treated with 5-amino-1-methylquinolinium and a lean diet: a distinct pattern with lower Erysipelatoclostridium and higher Lactobacillus relative abundance versus vehicle counterparts, genera tied to body weight and metabolic regulation; Parasutterella abundance correlated with several adipose metabolites.
- Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. ↗Nnmt knockdown in white adipose tissue and liver protected mice against diet-induced obesity by raising cellular energy expenditure: NNMT inhibition increased adipose SAM and NAD+, upregulated ornithine decarboxylase and spermidine-spermine N1-acetyltransferase expression and activity through histone H3 lysine 4 methylation, raised urinary excretion and adipocyte secretion of diacetylspermine, and increased oxygen consumption in an ODC-, SSAT- and PAO-dependent manner; NNMT expression is raised in white adipose tissue and liver of obese and diabetic mice.
- Association of nicotinamide-N-methyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance. ↗Three human groups (199 patients undergoing abdominal surgery, 60 on a 12-week exercise programme, 55 in a two-step bariatric surgery programme): NNMT expression in omental and subcutaneous white adipose tissue was about twofold higher in type 2 diabetes; plasma 1-methylnicotinamide correlated with adipose NNMT expression in diabetes (r = 0.59 in women, 0.61 in men) and inversely with insulin sensitivity (r = 0.44 for the metabolite, 0.64 for adipose NNMT mRNA, confirmed in a second cohort at 0.78); exercise and bariatric surgery lowered adipose NNMT expression and the metabolite.
- A small molecule inhibitor of Nicotinamide N-methyltransferase for the treatment of metabolic disorders. ↗JBSNF-000088, a nicotinamide analogue inhibiting NNMT: in mice with high-fat-diet-induced obesity it reduced body weight, improved insulin sensitivity and normalized glucose tolerance to lean-control levels, and these effects were absent in NNMT knockout mice on the same diet, confirming specificity; it also improved glucose handling in ob/ob and db/db mice without weight loss.
- Nicotinamide N-methyltransferase: At the crossroads between cellular metabolism and epigenetic regulation. ↗Review of NNMT biology: the enzyme methylates nicotinamide using SAM, linking one-carbon metabolism with the cell's methylation balance and NAD+ levels; its expression is tissue-specific, beneficial in the liver for lipid parameters, correlated with obesity and insulin resistance in adipose tissue and raised in many cancers with worse outcomes; strategies and current limitations of NNMT inhibitors are discussed.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗List read on 9 October 2026, in force from 1 January 2026: nicotinamide N-methyltransferase and its inhibitors are not mentioned; the metabolic modulators of section S4.4.1 are AMPK activators, PPARδ agonists and Rev-erbα agonists, and section S4 carries no open-ended clause for similar substances.