01Čo je to
SLU-PP-332 je syntetický agonista troch receptorov príbuzných estrogénovému receptoru (ERRα, ERRβ a ERRγ). Nie sú to klasické estrogénové receptory: ide o osirelé jadrové receptory, ktoré regulujú gény mitochondriálnej biogenézy a oxidácie palív a ktorých hladina v kostrovom svale súvisí s vytrvalostným výkonom. Molekula vznikla racionálnym návrhom z agonistu GSK4716 s cieľom získať účinok na ERRα, ktorý sa dovtedy nedal farmakologicky zasiahnuť.
Je to výskumná látka bez registrácie a bez ľudských štúdií; publikované práce sú na myšiach, potkanoch a ľudských bunkových kultúrach. Keďže napodobňuje časť účinkov vytrvalostného tréningu, antidopingové laboratóriá preň už v roku 2026 opísali metabolity pre kontrolu dopingu. V zozname zakázaných látok WADA pre rok 2026 agonisty receptorov ERR menovite nie sú: skupina metabolických modulátorov S4.4.1 uvádza aktivátory AMPK, agonisty PPAR-δ a agonisty Rev-erbα.
02Mechanizmus účinku
Receptory ERRα, ERRβ a ERRγ riadia prepis génov pre mitochondriálnu biogenézu a oxidáciu palív v mnohých tkanivách. SLU-PP-332 aktivuje všetky tri, najsilnejšie ERRα: v bunkovom reportérovom systéme s plnými dĺžkami receptorov mal hodnoty EC50 98 nM pre ERRα, 230 nM pre ERRβ a 430 nM pre ERRγ, kým pôvodný agonista GSK4716 dosahoval 5000, 5000 a 1200 nM. V bunkovej línii kostrového svalu zvýšil mitochondriálnu funkciu a dýchanie buniek.
V kostrovom svale myší sa to prejaví posunom k oxidačnému metabolizmu. Po 15 dňoch podávania 50 mg/kg dvakrát denne stúpla myšiam v stehnovom svale aktivita sukcinátdehydrogenázy, množstvo komplexov oxidačnej fosforylácie a cytochrómu c, zvýšil sa podiel oxidačných vlákien typu IIa a s ním aj expresia myozínu IIA. Jedna dávka 50 mg/kg podaná myšiam hodinu pred behom predĺžila prebehnutú vzdialenosť aj čas do vyčerpania. Farmakokinetika u myší po 30 mg/kg intraperitoneálne ukázala merateľné hladiny v plazme aj v svale 2 a 6 hodín po podaní.
Účinok na vytrvalosť závisí od ERRα. SLU-PP-332 vyvolal u myší génový program, ktorý zodpovedá akútnej aeróbnej záťaži a je špecifický pre ERRα, a u myší bez ERRα sa zvýšenie vytrvalosti nedostavilo. V srdcovom svale je hlavným prostredníkom naopak ERRγ: v kardiomyocytoch a u myší s tlakovým preťažením sprostredkoval transkripčné zmeny aj ochranný účinok práve tento podtyp. ERR agonizmus pritom u kardiomyocytov znižuje expresiu génov bunkového cyklu a vývoja, čiastočne cez transkripčný faktor E2F1.
V ľudských bunkách sa dráha chová rovnako. V myoblastoch získaných pri operácii bedrového kĺbu od pohybovo neaktívnych žien znížil SLU-PP-332 expresiu NADPH oxidázy 4 a zvýšil SIRT1, PGC-1α, ERRα, FNDC5, Akt a Bcl-2, znížil cytotoxicitu, oxidačný stres a znaky starnutia buniek a podporil tvorbu myotubul.
03Účinky
Vo svaloch myší sa SLU-PP-332 chová ako napodobenina aeróbneho tréningu. Pätnásť dní podávania 50 mg/kg dvakrát denne zvýšilo myšiam podiel oxidačných vlákien typu IIa a obsah mitochondriálnych bielkovín v stehnovom svale. Jedna dávka 50 mg/kg podaná myšiam pred behom predĺžila prebehnutú vzdialenosť aj čas do vyčerpania na bežeckom pási. Sila úchopu sa po 6 ani po 13 dňoch podávania nezmenila.
V modeloch obezity a metabolického syndrómu mení látka energetickú bilanciu. U myší s obezitou z vysokotukovej diéty aj u myší ob/ob zvýšilo podávanie SLU-PP-332 energetický výdaj a oxidáciu mastných kyselín, obmedzilo nárast tukovej hmoty, znížilo obezitu a zlepšilo citlivosť na inzulín.
Pri srdcovom zlyhávaní z tlakového preťaženia pôsobí ochranne. Myšiam s chirurgicky zúženou aortou sa podávalo 25 mg/kg dvakrát denne intraperitoneálne počas šiestich týždňov: SLU-PP-332 aj príbuzná molekula SLU-PP-915 zlepšili ejekčnú frakciu, zmiernili fibrózu srdca a zvýšili prežívanie, a to bez vplyvu na hypertrofiu srdca. Metabolomika ukázala návrat profilu mastných kyselín, lipidov a Krebsovho cyklu k normálu a oxidačná kapacita mitochondrií stúpla.
V starnúcich orgánoch obnovuje mitochondriálnu funkciu. U 21 mesiacov starých myší zvrátilo osemtýždňové podávanie pan-agonistu ERR vekom podmienený vzostup albuminúrie, úbytok podocytov, mitochondriálnu dysfunkciu a zvýšené zápalové cytokíny v obličkách, podobne ako celoživotné obmedzenie kalórií; dráhy cGAS-STING a STAT3 boli pritom hlavnými prostredníkmi.
04Dávkovanie
SLU-PP-332 nemá registráciu a u ľudí sa neskúmal, takže žiadne dávkovanie pre ľudí neexistuje. Publikované pokusy podávali myšiam 25 až 50 mg/kg intraperitoneálne raz alebo dvakrát denne po dobu od jednej dávky do šiestich týždňov; farmakokinetické merania po 30 mg/kg potvrdili dostatočné hladiny v plazme aj v svale. Dávky v mg/kg u myší sa na ľudí neprepočítavajú.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Myši C57BL/6J, vytrvalosť a svalové vlákna
oxidačný metabolizmus svalu a vytrvalostný výkon
50 mg/kg dvakrát denne, prípadne jedna dávka 50 mg/kg pred behom
- Podanie
- intraperitoneálne
- Trvanie
- 15 dní alebo jedna dávka
Zdroj Billon a kol. 2023 ↗
Myši s obezitou z vysokotukovej diéty a myši ob/ob
obezita a metabolický syndróm
25 mg/kg denne
- Podanie
- intraperitoneálne
- Trvanie
- 15 dní
Zdroj Billon a kol. 2024 ↗
Myši s tlakovým preťažením srdca (zúženie aorty)
srdcové zlyhávanie
25 mg/kg dvakrát denne
- Podanie
- intraperitoneálne
- Trvanie
- 6 týždňov
Zdroj Xu a kol. 2024 (srdce) ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
SLU-PP-332 sa u ľudí nepodával: publikované údaje pochádzajú z bunkových pokusov a z myší, u ktorých sa skúmala vytrvalosť, obezita a tlakové preťaženie srdca. Klinická štúdia s touto molekulou neprebehla.
Bezpečnostné údaje o SLU-PP-332 pochádzajú zo zvieracích pokusov. V nich autori pri použitých dávkach zjavné poškodenie zvierat nezaznamenali: ani u myší, ktoré dostávali 50 mg/kg dvakrát denne 15 dní, ani u myší, ktoré dostávali 25 mg/kg dvakrát denne počas šesťtýždňového pokusu so srdcovým zlyhávaním. Sami pritom uvádzajú, že na posúdenie bezpečnosti treba podrobnejšie štúdie.
Receptory ERR pôsobia v mnohých tkanivách, takže ich aktivácia zasahuje aj mimo kostrového svalu. V kardiomyocytoch potkanov SLU-PP-332 a príbuzná molekula SLU-PP-915 znížili expresiu génov bunkového cyklu a vývoja, čiastočne cez transkripčný faktor E2F1; v modeloch srdcového zlyhávania a starnúcej obličky bol výsledný účinok ochranný. Utíšenie oboch receptorov ERRα a ERRγ naraz kardiomyocyty poškodilo, čo ukazuje, že sú pre srdcové bunky potrebné.
V zozname zakázaných látok WADA pre rok 2026 agonisty receptorov ERR menovite nie sú, no antidopingové laboratóriá ich považujú za látky s dopingovým potenciálom a v roku 2026 opísali ich metabolity v ľudských pečeňových frakciách: pre SLU-PP-332 identifikovali 9 až 22 metabolitov podľa použitej metódy.
06Ako zapadá do celku
SLU-PP-332 a cardarine sú dve vetvy tej istej myšlienky: zasiahnuť metabolický program svalu cez jadrový receptor. Cardarine aktivuje PPAR-δ a má za sebou aj ľudské štúdie fázy 2, SLU-PP-332 aktivuje receptory ERR a zostáva v zvieracích a bunkových modeloch. Zoznam WADA menuje agonisty PPAR-δ v skupine metabolických modulátorov S4.4.1, agonisty ERR tam zatiaľ menovite nie sú.
V tej istej skupine S4.4.1 sú aj aktivátory AMPK, medzi nimi menovite MOTS-c, peptid kódovaný mitochondriálnou DNA. S 5-amino-1MQ má SLU-PP-332 spoločné to, že obe látky menia metabolizmus tukového a svalového tkaniva bez hormonálneho receptora, no cesty sú odlišné: jedna zapína gény cez jadrový receptor, druhá blokuje enzým metabolizmu nikotínamidu.
Štúdie a zdroje
- Synthetic ERRα/β/γ Agonist Induces an ERRα-Dependent Acute Aerobic Exercise Response and Enhances Exercise Capacity. ↗Identification of SLU-PP-332 as a pan-ERR agonist with the highest potency at ERRα (full-length receptor reporter assay: EC50 98 nM for ERRα, 230 nM for ERRβ, 430 nM for ERRγ, versus 5000, 5000 and 1200 nM for GSK4716). It raised mitochondrial function and cellular respiration in a skeletal muscle cell line; in C57BL/6J mice 50 mg/kg twice daily for 15 days increased type IIa oxidative fibres, succinate dehydrogenase, OXPHOS complexes, cytochrome c and myosin IIA, while grip strength was unchanged at days 6 and 13; a single 50 mg/kg dose one hour before running raised running distance and time; it induced an ERRα-specific acute aerobic exercise gene programme and ERRα was required for the endurance effect; pharmacokinetics after 30 mg/kg intraperitoneally showed plasma and muscle levels at 2 and 6 h; no overt toxicity at 50 mg/kg twice daily.
- A Synthetic ERR Agonist Alleviates Metabolic Syndrome. ↗Diet-induced obese and ob/ob mice given SLU-PP-332: higher energy expenditure and fatty-acid oxidation, less fat-mass accumulation, reduced obesity and improved insulin sensitivity, described by the authors as mimicking exercise-induced benefits on whole-body metabolism.
- Novel Pan-ERR Agonists Ameliorate Heart Failure Through Enhancing Cardiac Fatty Acid Metabolism and Mitochondrial Function. ↗Pressure-overload heart failure in mice treated with SLU-PP-332 or SLU-PP-915 at 25 mg/kg twice daily intraperitoneally for six weeks: both improved ejection fraction, reduced fibrosis and increased survival without affecting hypertrophy; metabolomics normalized fatty-acid, lipid and tricarboxylic-acid metabolites; mitochondrial oxidative capacity rose; ERRγ was the main mediator; ERR agonism also downregulated cell-cycle and development genes partly through E2F1 in cardiomyocytes, and no overt adverse effects were observed in vivo at 25 mg/kg although the authors call for more detailed study.
- Estrogen-Related Receptor Agonism Reverses Mitochondrial Dysfunction and Inflammation in the Aging Kidney. ↗ERR expression falls in ageing human and mouse kidneys and is preserved by lifelong caloric restriction in mice; eight weeks of the pan-ERR agonist SLU-PP-332 in 21-month-old mice reversed the age-related increases in albuminuria, podocyte loss, mitochondrial dysfunction and inflammatory cytokines through the cGAS-STING and STAT3 pathways.
- Targeting ERRs to counteract age-related muscle atrophy associated with physical inactivity: a pilot study. ↗Twenty women undergoing hip arthroplasty, ten active and ten inactive by self-report: muscle from inactive women showed higher NOX4 and lower SIRT1, PGC-1α, ERRα and FNDC5. In primary myoblast cultures from the inactive women SLU-PP-332 downregulated NOX4 and upregulated SIRT1, PGC-1α, ERRα, FNDC5, Akt and Bcl-2, reduced cytotoxicity, oxidative stress and senescence, raised reduced glutathione and promoted myotube formation.
- Chemical optimization of the exercise mimetic SLU-PP-332 enables insight into estrogen-related receptor signaling. ↗First systematic structure-activity analysis of the SLU-PP-332 scaffold with synthesis, cell-based functional assays, gene-expression profiling, docking and molecular dynamics: the structural determinants of ERRα and ERRγ agonism are mapped and several analogues match its transcriptional effect with better ligand efficiency, solubility or metabolic stability, while SLU-PP-332 remains the benchmark for ERR activation.
- Analysis and Identification of In Vitro Metabolites of Exercise Mimetic SLU-PP-332 ERRα/β/γ Agonist for Doping-Control Purposes. ↗In vitro metabolism of SLU-PP-332 in pooled human liver S9 fractions analysed by LC-HRMS: 22 metabolites identified (five monohydroxylated, three dihydroxylated, four reduced dihydroxylated, plus glucuronides and sulfates), with eight proposed as doping-control targets; the paper notes that WADA prohibits exercise mimetics and metabolic modulators in sport and summarizes the compound's mouse endurance, metabolic and cardioprotective findings.
- In Vitro Metabolism and Analytical Characterization of SLU-PP-332 and SLU-PP-915: Novel Pan-ERR Agonists With Doping Potential. ↗Characterization of SLU-PP-332 and SLU-PP-915 by LC-HRMS/MS with in vitro metabolites from human liver S9 fraction and microsomes: nine metabolites for SLU-PP-332 (six phase I, three phase II) and seven phase I products for SLU-PP-915, three of them confirmed by synthesis and NMR, prepared for sports drug testing.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗List read on 9 October 2026, in force from 1 January 2026: section S4.4.1 of the metabolic modulators names AMPK activators (e.g. AICAR, MOTS-c, BAM15), PPARδ agonists (GW1516, GW501516) and Rev-erbα agonists (SR9009, SR9011); estrogen-related receptor agonists are not named in the list and section S4 carries no open-ended clause for similar substances.