01Čo je to
Ikozapent-etyl je etylester kyseliny eikozapentaénovej (EPA), etyl-all-cis-5,8,11,14,17-ikozapentaenoát (C22H34O2). Prípravok skúšaný pod kódom AMR101 v štúdiách MARINE a ANCHOR obsahoval najmenej 96 % etylesteru EPA a žiadnu kyselinu dokozahexaénovú (DHA).
V USA je registrovaný od roku 2012; registračný text dnes uvádza zníženie rizika infarktu myokardu, mozgovej príhody, koronárnej revaskularizácie a nestabilnej angíny s hospitalizáciou u dospelých so zvýšenými triglyceridmi liečených statínmi, ktorí majú srdcovo-cievne ochorenie alebo diabetes s ďalšími rizikovými faktormi, a ťažkú hypertriglyceridémiu. V EÚ je od marca 2021 registrovaný ako Vazkepa na zníženie srdcovo-cievneho rizika a v Japonsku sa rovnaká látka predáva ako Epadel na hyperlipidémiu a na ťažkosti pri obliterujúcej ateroskleróze.
02Mechanizmus účinku
Ikozapent-etyl sa pri vstrebávaní v tenkom čreve deesterifikuje a EPA sa do krvi dostáva najmä lymfatickou cestou. Podľa registračného textu USA znižuje EPA v pečeni tvorbu a vylučovanie triglyceridov vo VLDL a urýchľuje ich odstraňovanie z krvi; ako mechanizmy uvádza zvýšenú beta-oxidáciu, inhibíciu acyl-CoA:1,2-diacylglycerol-acyltransferázy (DGAT), nižšiu lipogenézu v pečeni a vyššiu aktivitu lipoproteínovej lipázy v plazme.
Podľa japonského registračného textu sa EPA zabudováva do fosfolipidov membrán krvných doštičiek, kde konkurenčne brzdí metabolizmus kyseliny arachidónovej, a tým tvorbu tromboxánu A2 a agregáciu doštičiek. Po liečbe stúpa obsah EPA v plakoch karotických tepien a pomer EPA ku kyseline arachidónovej v krvi.
Registračný text EÚ opisuje účinok na srdcovo-cievne príhody ako viacnásobný: lepší lipoproteínový profil, protizápalový a antioxidačný účinok, menšie hromadenie makrofágov, lepšia funkcia endotelu, hrubšia a stabilnejšia fibrózna čiapočka plaku a protidoštičkový účinok. Zníženie triglyceridov sa podľa neho na menšom počte príhod podieľa len malou mierou; v štúdii REDUCE-IT účinok takmer nesúvisel s poklesom triglyceridov ani LDL cholesterolu.
Maximum EPA v plazme nastáva asi 5 hodín po dávke. Viac ako 99 % voľnej EPA sa viaže na bielkoviny plazmy, distribučný objem je asi 88 litrov a polčas eliminácie EPA je asi 89 hodín; EPA sa odbúrava najmä beta-oxidáciou v pečeni, cytochróm P450 má len malý podiel a obličkami sa nevylučuje. Pri 4 g denne sa nezmenila farmakokinetika omeprazolu, rosiglitazónu ani warfarínu, ani protizrážanlivý účinok warfarínu.
03Účinky
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii REDUCE-IT s 8179 pacientmi liečenými statínmi, so zvýšenými triglyceridmi a so srdcovo-cievnym ochorením alebo diabetom s ďalšími rizikovými faktormi znížil ikozapent-etyl v dávke 2 g dvakrát denne počas mediánu 4,9 roka výskyt hlavných srdcovo-cievnych príhod z 22,0 % na 17,2 % (pomer rizík 0,75). Placebom bol minerálny olej.
Spoločný cieľ úmrtie zo srdcovo-cievnych príčin, infarkt myokardu a mozgová príhoda klesol v štúdii REDUCE-IT zo 14,8 % na 11,2 % (pomer rizík 0,74), infarkt myokardu z 8,7 % na 6,1 %, mozgová príhoda z 3,3 % na 2,4 % a úmrtia zo srdcovo-cievnych príčin z 5,2 % na 4,3 % (0,80). Po roku klesli triglyceridy o 18 %, kým pri placebe stúpli o 2 %, a LDL cholesterol stúpol o 3 %, pri placebe o 10 %.
V otvorenej japonskej štúdii JELIS s 18 645 pacientmi s hypercholesterolémiou znížilo 1800 mg EPA denne pridaných k statínu počas priemerne 4,6 roka výskyt veľkých koronárnych príhod z 3,5 % na 2,8 % (o 19 %) a u pacientov s koronárnou chorobou v anamnéze z 10,7 % na 8,7 %. V otvorenej japonskej štúdii RESPECT-EPA s 2506 pacientmi so stabilnou koronárnou chorobou liečenými statínmi a s nízkym pomerom EPA ku kyseline arachidónovej nastal pri 1800 mg denne počas mediánu 5 rokov primárny cieľ u 9,1 % oproti 12,6 % v kontrolnej skupine; tento rozdiel (pomer rizík 0,79; P = 0,055) nedosiahol štatistickú významnosť. Koronárne príhody klesli z 9,7 % na 6,6 % (pomer rizík 0,73).
V 12-týždňovej štúdii MARINE so 229 pacientmi s triglyceridmi 500–2000 mg/dl znížil ikozapent-etyl v dávke 4 g denne triglyceridy o 33,1 % oproti placebu a pri hodnotách nad 750 mg/dl o 45,4 %, bez významného vzostupu LDL cholesterolu. V štúdii ANCHOR so 702 pacientmi liečenými statínmi s triglyceridmi 200–499 mg/dl znížila rovnaká dávka triglyceridy o 21,5 %, non-HDL cholesterol o 13,6 %, LDL cholesterol o 6,2 % a vysokocitlivý CRP o 22 % oproti placebu.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii EVAPORATE s 80 pacientmi s koronárnou aterosklerózou a zvýšenými triglyceridmi liečenými statínmi znížil ikozapent-etyl v dávke 4 g denne počas 18 mesiacov objem nízkoatenuačného plaku o 17 %, kým pri placebe sa viac ako zdvojnásobil; ustúpil aj objem fibrózneho a fibrotukového plaku, ktorý pri placebe pribúdal.
04Dávkovanie
Kapsuly sa prehĺtajú celé a užívajú sa s jedlom alebo po ňom, ako v klinických štúdiách. Pred začatím liečby sa vyšetrujú lipidy a zisťujú sa iné príčiny vysokých triglyceridov, napríklad diabetes, hypotyreóza alebo lieky; vhodná strava a pohyb pokračujú aj počas liečby. Japonský registračný text uvádza, že nalačno sa ikozapent-etyl vstrebáva horšie.
Registrované dávkovanie
USA · FDA
Vascepa, kapsuly 0,5 g a 1 g · k maximálne tolerovanej liečbe statínom na zníženie rizika infarktu myokardu, mozgovej príhody, koronárnej revaskularizácie a nestabilnej angíny s hospitalizáciou u dospelých s triglyceridmi aspoň 150 mg/dl a srdcovo-cievnym ochorením alebo diabetom s najmenej dvoma ďalšími rizikovými faktormi; ťažká hypertriglyceridémia (aspoň 500 mg/dl) ako doplnok diéty
4 g denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 2 g dvakrát denne s jedlom
EÚ · EMA
Vazkepa, mäkké kapsuly 998 mg · zníženie rizika srdcovo-cievnych príhod u dospelých liečených statínmi s vysokým srdcovo-cievnym rizikom, triglyceridmi aspoň 150 mg/dl a srdcovo-cievnym ochorením alebo diabetom s aspoň jedným ďalším rizikovým faktorom
4 × 998 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 2 kapsuly dvakrát denne s jedlom alebo po ňom
Japonsko · PMDA
Epadel S300, S600 a S900 · hyperlipidémia
1800 mg denne, pri zvýšených triglyceridoch až 2700 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 900 mg dvakrát denne alebo 600 mg trikrát denne hneď po jedle
Japonsko · PMDA
Epadel S300, S600 a S900 · zmiernenie vredov, bolesti a pocitu chladu pri obliterujúcej ateroskleróze
600 mg trikrát denne (1800 mg denne)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- hneď po každom jedle; dávka sa upravuje podľa veku a príznakov
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Ikozapent-etyl zvyšuje riziko fibrilácie a flutteru predsiení. V štúdii REDUCE-IT vyžadovala fibrilácia alebo flutter hospitalizáciu na 24 hodín a dlhšie u 3 % pacientov oproti 2 % pri placebe (pomer rizík 1,5), celkovo sa vyskytla u 5,8 % oproti 4,5 % a u pacientov s fibriláciou v anamnéze u 12,5 % oproti 6,3 %. V štúdii RESPECT-EPA bola pri 1800 mg denne častejšia nová fibrilácia predsiení (3,1 % oproti 1,6 %). Registračný text EÚ preto odporúča sledovať najmä pacientov s takouto anamnézou pre búšenie srdca, dýchavičnosť, závraty alebo nepravidelný pulz a podľa potreby urobiť EKG.
Krvácanie sa v štúdii REDUCE-IT objavilo u 11,8 % pacientov oproti 9,9 % pri placebe, najčastejšie z tráviaceho traktu (3,1 %), ako modriny (2,5 %), krv v moči (1,9 %) a krvácanie z nosa (1,5 %). Závažné krvácanie bolo častejšie pri súčasnej antitrombotickej liečbe (3,4 % oproti 2,6 %), bez nej sa vyskytlo rovnako často (0,2 %). V Japonsku je liečivo kontraindikované pri aktívnom krvácaní a pri liečbe mifepristónom s misoprostolom a opatrnosť sa odporúča počas menštruácie, pri sklone ku krvácaniu a pred plánovanou operáciou. Japonský registračný text uvádza aj hlásené krvácanie do mozgu u pacientov s nekontrolovaným vysokým tlakom, ktorí užívali aj iné protidoštičkové lieky.
Ďalšími častými nežiaducimi účinkami v štúdii REDUCE-IT boli periférne opuchy (7,8 %), zápcha (5,4 % oproti 3,6 % pri placebe), bolesti svalov a kostí (4,3 %), dna (4,3 %) a vyrážka (3,0 %); v 12-týždňových štúdiách s vysokými triglyceridmi boli častejšie bolesti kĺbov a hrdla. Japonský registračný text uvádza ako závažné nežiaduce účinky aj poruchu funkcie pečene a žltačku. Registračné texty v USA a EÚ odporúčajú opatrnosť pri alergii na ryby alebo kôrovce, pretože liečivo sa získava z rybieho oleja.
Vazkepa je v EÚ kontraindikovaná pri alergii na sóju alebo arašidy, pretože obsahuje sójový lecitín, a pre obsah sorbitolu a maltitolu ju nemajú užívať ľudia s dedičnou neznášanlivosťou fruktózy. V tehotenstve sa podľa registračného textu EÚ z opatrnosti radšej nepoužíva, ak prínos neprevýši možné riziko pre plod. Pri poruche funkcie pečene sa sledujú ALT a AST.
V dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch s perorálnymi dávkami 0,09, 0,27 a 0,91 g/kg denne sa u samíc objavili hemangiómy a hemangiosarkómy mezenterických lymfatických uzlín, teda v mieste vstrebávania liečiva. Registračný text označuje tieto expozície za klinicky významné v porovnaní s najvyššou klinickou dávkou 4 g denne. Celkový výskyt cievnych nádorov vo všetkých tkanivách sa nezvýšil a u samcov potkanov sa nádory súvisiace s liečivom neobjavili. Z genotoxických testov bol pozitívny len test chromozómových aberácií na bunkách vaječníka čínskeho škrečka; Amesov test a mikronukleový test na myšiach boli negatívne.
06Ako zapadá do celku
Rybí olej a lieky s etylestermi omega-3 kyselín obsahujú EPA spolu s DHA, ikozapent-etyl len EPA. Pri veľmi vysokých triglyceridoch zvyšujú podľa vedeckého stanoviska American Heart Association z roku 2019 prípravky s EPA aj DHA LDL cholesterol, kým samotná EPA ho nezvyšuje; v štúdii MARINE sa LDL cholesterol pri 4 g ikozapent-etylu denne významne nezmenil. Pri triglyceridoch 200–499 mg/dl znižujú obidva typy prípravkov triglyceridy podobne a LDL cholesterol nezvyšujú ani samostatne, ani so statínom.
Ikozapent-etyl sa v štúdiách REDUCE-IT, JELIS a RESPECT-EPA pridával k statínu a registrácie na zníženie srdcovo-cievneho rizika v USA a EÚ ho viažu na liečbu statínom; s atorvastatínom v dávke 80 mg denne sa farmakokinetika atorvastatínu ani jeho aktívnych metabolitov nezmenila. Vyššie riziko fibrilácie predsiení sa v metaanalýze 7 veľkých štúdií týkalo omega-3 kyselín z rýb všeobecne a bolo väčšie pri dávkach nad 1 g denne.
Štúdie a zdroje
- VASCEPA (icosapent ethyl) capsules, for oral use — US prescribing information (Amarin Pharma) ↗DailyMed SPL version 21, effective 23 March 2026; initial US approval 2012: adjunct to maximally tolerated statin to reduce MI, stroke, coronary revascularisation and unstable angina in adults with TG ≥ 150 mg/dl and established CVD or diabetes with ≥ 2 risk factors, and adjunct to diet in severe (≥ 500 mg/dl) hypertriglyceridaemia; 4 g/day as two 1-g or four 0.5-g capsules twice daily with food, swallowed whole; AF/flutter requiring hospitalisation 3% vs 2% (HR 1.5); bleeding 12% vs 10%, serious 3% vs 2%; REDUCE-IT table (MACE 17.2% vs 22.0%, HR 0.75; MI 6.1% vs 8.7%; stroke 2.4% vs 3.3%; CV death 4.3% vs 5.2%, HR 0.80); TG −18% vs +2% and LDL-C +3% vs +10% at year 1; severe HTG trial TG −33% vs placebo; mechanism (VLDL-TG, DGAT, beta-oxidation, LPL; plaque EPA, EPA/AA ratio); PK (Tmax about 5 h, Vd 88 l, t½ about 89 h, >99% protein bound, no renal excretion; no interaction with omeprazole, rosiglitazone, warfarin, atorvastatin); 2-year rat carcinogenicity (0.09–0.91 g/kg/day: haemangiomas and haemangiosarcomas of the mesenteric lymph node in females, overall vascular tumours not increased); genotoxicity: Ames and mouse micronucleus negative, CHO chromosomal aberration positive; hypertriglyceridaemia trials: arthralgia and oropharyngeal pain; fish/shellfish allergy caution; ALT/AST monitoring in hepatic impairment.
- Vazkepa 998 mg soft capsules (icosapent ethyl) — EU summary of product characteristics (EPAR product information; first authorisation 26 March 2021, renewal 15 January 2026) ↗Indication: reduce the risk of cardiovascular events in adult statin-treated patients at high CV risk with TG ≥ 150 mg/dl and established CVD or diabetes with ≥ 1 other risk factor; 4 capsules daily as two 998 mg capsules twice daily; adverse reactions bleeding 11.8% (vs 9.9%), peripheral oedema 7.8%, AF 5.8% (vs 4.5%), constipation 5.4% (vs 3.6%), musculoskeletal pain 4.3%, gout 4.3%, rash 3.0%; AF/flutter hospitalisation 3% vs 2%, with prior AF 12.5% vs 6.3%; serious bleeding with antithrombotics 3.4% vs 2.6%, 0.2% in both without; GI bleeding 3.1%, contusion 2.5%, haematuria 1.9%, epistaxis 1.5%; contraindicated with soya or peanut allergy (soya lecithin), not for hereditary fructose intolerance (sorbitol, maltitol); AF monitoring advice; pregnancy: preferably avoided unless benefit outweighs risk; ALT/AST monitoring in hepatic impairment; placebo was light mineral oil 4 ml; mechanisms listed as multifactorial (lipoproteins, anti-inflammatory, antioxidant, macrophages, endothelium, fibrous cap, antiplatelet), TG reduction a minor contribution, little to no correlation of TG or LDL-C response with CV effect.
- Epadel S300 / S600 / S900 (ethyl icosapentate) — Japanese package insert, revised November 2024 (3rd edition), Mochida Pharmaceutical (PMDA) ↗In Japanese: indications ulcer, pain and coldness with arteriosclerosis obliterans (600 mg three times daily immediately after meals) and hyperlipidaemia (900 mg twice daily or 600 mg three times daily immediately after meals; up to 900 mg three times daily for TG abnormality); contraindicated in bleeding patients and with mifepristone/misoprostol; caution with anticoagulants and antiplatelet drugs; serious ADRs hepatic dysfunction and jaundice, AF and atrial flutter (overseas 4 g/day trial); poorer absorption when taken fasting; antiplatelet mechanism via platelet membrane EPA and competitive inhibition of arachidonic acid metabolism (less thromboxane A2); JELIS post-marketing study (18 645 patients, HR 0.81); caution during menstruation, with bleeding tendency and before planned surgery; cerebral haemorrhage reported with uncontrolled hypertension and other antiplatelet drugs; classed as a medical-use drug not designated 'prescription drug' (処方せん医薬品以外の医薬品).
- Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. ↗Multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (REDUCE-IT), 8179 statin-treated patients with CVD or diabetes plus risk factors, fasting TG 135–499 mg/dl, LDL-C 41–100 mg/dl, icosapent ethyl 2 g twice daily, median 4.9 years: primary endpoint 17.2% vs 22.0% (HR 0.75); key secondary 11.2% vs 14.8% (HR 0.74); CV death 4.3% vs 5.2% (HR 0.80); AF or flutter hospitalisation 3.1% vs 2.1%; serious bleeding 2.7% vs 2.1% (P = 0.06).
- Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. ↗Randomized open-label blinded-endpoint trial in Japan, 18 645 patients with total cholesterol ≥ 6.5 mmol/l, EPA 1800 mg/day with statin vs statin alone, mean 4.6 years: major coronary events 2.8% vs 3.5% (−19%); secondary prevention subgroup 8.7% vs 10.7%; sudden cardiac death and coronary death not different.
- Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA). ↗Randomized open-label blinded-endpoint trial at 95 Japanese sites, 2506 statin-treated patients with stable CAD and EPA/AA ratio < 0.4, icosapent ethyl 1800 mg/day vs control, median 5 years: primary endpoint 9.1% vs 12.6% (HR 0.79, P = 0.055); coronary events 6.6% vs 9.7% (HR 0.73); new-onset AF 3.1% vs 1.6%.
- Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. ↗Randomized double-blind placebo-controlled trial, 80 statin-treated patients with coronary atherosclerosis and persistently elevated TG, icosapent ethyl 4 g/day, 18 months: low-attenuation plaque volume −17% vs +109% with placebo (P = 0.0061); fibrous and fibrofatty plaque regressed.
- Eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR101) therapy in patients with very high triglyceride levels (from the Multi-center, plAcebo-controlled, Randomized, double-blINd, 12-week study with an open-label Extension [MARINE] trial). ↗AMR101 (≥ 96% EPA ethyl ester, no DHA), 229 patients with TG 500–2000 mg/dl, 4 or 2 g/day vs placebo for 12 weeks: placebo-corrected TG −33.1% (4 g) and −19.7% (2 g); with baseline > 750 mg/dl −45.4% and −32.9%; LDL-C not significantly increased (−2.3% and +5.2%); safety similar to placebo.
- Efficacy and safety of eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR101) therapy in statin-treated patients with persistent high triglycerides (from the ANCHOR study). ↗Phase 3 RCT, 702 high-risk statin-treated patients with TG 200–499 mg/dl and LDL-C 40–99 mg/dl, AMR101 4 or 2 g/day for 12 weeks: 4 g/day TG −21.5%, non-HDL-C −13.6%, LDL-C −6.2%, apo B −9.3%, hsCRP −22.0% vs placebo; safety similar to placebo.
- Omega-3 Fatty Acids for the Management of Hypertriglyceridemia: A Science Advisory From the American Heart Association. ↗AHA science advisory: in very high TG, 4 g/day EPA+DHA lowers TG ≥ 30% with LDL-C increases, EPA-only does not raise LDL-C; REDUCE-IT reduced MACE by 25%; prescription omega-3 4 g/day effective and safe.
- Effect of Long-Term Marine ɷ-3 Fatty Acids Supplementation on the Risk of Atrial Fibrillation in Randomized Controlled Trials of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. ↗Meta-analysis of 7 cardiovascular-outcome RCTs, 81 210 patients (EPA-only and EPA+DHA): AF HR 1.25; > 1 g/day HR 1.49; per 1 g higher dose HR 1.11.