Rosuvastatin

01Čo je to

Rosuvastatín je syntetický štatín, inhibítor enzýmu HMG-CoA reduktázy s fluórfenylpyrimidínovým jadrom; medzi štatínmi je hydrofilný (rozdeľovací koeficient oktanol/voda 0,13). Ako liek Crestor firmy AstraZeneca je od roku 2003 registrovaný v Spojenom kráľovstve aj v USA, v tabletách s 5, 10, 20 a 40 mg, a dnes sa predáva aj ako generikum.

Znižuje LDL cholesterol pri hypercholesterolémii a zmiešanej dyslipidémii u dospelých a pri familiárnej hypercholesterolémii aj u detí, v USA navyše spomaľuje progresiu aterosklerózy a lieči hypertriglyceridémiu a primárnu dysbetalipoproteinémiu. Ďalšou indikáciou je prevencia závažných kardiovaskulárnych príhod u ľudí so zvýšeným rizikom, ktorá vychádza zo štúdie JUPITER.

02Mechanizmus účinku

Rosuvastatín tlmí HMG-CoA reduktázu, enzým, ktorý určuje rýchlosť tvorby cholesterolu: premieňa 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát. Pokles tvorby cholesterolu v pečeni zrýchli expresiu LDL receptorov, pečeň vychytá viac LDL z krvi a klesá LDL aj celkový cholesterol; trvalý útlm syntézy znižuje aj lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL). Maximálny pokles LDL sa dosiahne spravidla do 4 týždňov a potom pretrváva.

Rosuvastatín je relatívne silný inhibítor HMG-CoA reduktázy a v bunkových štúdiách pôsobil výrazne selektívnejšie v pečeňových bunkách než v iných bunkách vrátane kultivovaných ľudských buniek kostrového svalu. Jeho osud v tele určujú transportéry OATP1B1 a BCRP; pri genotypoch SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je jeho expozícia vyššia, preto britský registračný text u nich odporúča polovičnú dávku a najviac 20 mg denne.

Biologická dostupnosť je asi 20 %, maximum v krvi nastáva za 3–⁠5 hodín a užitie ráno aj večer dáva rovnakú expozíciu; jedlo ju neovplyvňuje. Na bielkoviny plazmy sa viaže z 88 %. Metabolizuje sa len asi 10 % dávky, hlavne cez CYP2C9 na N-desmetylrosuvastatín, a 90 % odchádza stolicou. Polčas eliminácie je asi 19 hodín. U ľudí ázijského pôvodu je expozícia približne dvojnásobná.

03Účinky

V šesťtýždňovej placebom kontrolovanej štúdii s pacientmi s hypercholesterolémiou znížil rosuvastatín LDL cholesterol o 45 % pri 5 mg, o 52 % pri 10 mg, o 55 % pri 20 mg a o 63 % pri 40 mg denne, triglyceridy o 10–⁠35 % a HDL cholesterol zvýšil o 8–⁠14 %. V porovnávacej štúdii s 2240 pacientmi znížil rosuvastatín 10 mg LDL o 46 %, viac než atorvastatín 10 mg (37 %) aj simvastatín a pravastatín v dávkach do 40 mg.

V štúdii JUPITER so 17 802 zdravými mužmi od 50 a ženami od 60 rokov s LDL pod 130 mg/dl a C-reaktívnym proteínom (hsCRP) od 2 mg/l znížil rosuvastatín 20 mg denne LDL o 50 % a hsCRP o 37 %. Štúdiu predčasne ukončili po mediáne 1,9 roka, keď bol výskyt infarktu, mozgovej príhody, revaskularizácie, hospitalizácie pre nestabilnú angínu alebo kardiovaskulárneho úmrtia nižší o 44 % (0,77 oproti 1,36 na 100 osoborokov); infarktov ubudlo o 54 %, mozgových príhod o 48 % a celková úmrtnosť klesla o 20 %.

V štúdii HOPE-⁠3 s 12 705 ľuďmi so stredným rizikom a bez kardiovaskulárneho ochorenia z 21 krajín znížil rosuvastatín 10 mg denne počas mediánu 5,6 roka LDL o 26,5 % a výskyt kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu alebo nefatálnej mozgovej príhody zo 4,8 na 3,7 % (pomer rizík 0,76), s konzistentným účinkom vo všetkých etnických skupinách.

Rosuvastatín spomaľuje aterosklerózu. V štúdii METEOR s 984 ľuďmi s nízkym rizikom, zvýšeným LDL a zhrubnutou stenou krčných tepien rástla hrúbka intimy a médie pri placebe o 0,0131 mm za rok, kým pri rosuvastatíne 40 mg denne sa za dva roky nezväčšila (−0,0014 mm za rok). V štúdii ASTEROID s pacientmi s ischemickou chorobou srdca znížil rosuvastatín 40 mg denne za 24 mesiacov LDL o 53,2 % na 60,8 mg/dl, zvýšil HDL o 14,7 % a zmenšil objem ateromu v koronárnych tepnách; u 349 vyšetrených pacientov klesol percentuálny objem ateromu o 0,98 percentuálneho bodu.

Ochrana rastie s poklesom LDL. V metaanalýze 26 randomizovaných štúdií so štatínmi a 170 000 účastníkmi znižovalo každé zníženie LDL o 1 mmol/l ročný výskyt závažných cievnych príhod asi o pätinu (pomer 0,78) a celkovú úmrtnosť o 10 %, bez vplyvu na výskyt nádorov aj pri nízkych hladinách LDL.

Pomáha aj ľuďom, ktorí denný štatín pre svalové ťažkosti neznášali. V randomizovanej dvojito zaslepenej skríženej štúdii so 17 takými pacientmi znížil rosuvastatín 5–⁠10 mg raz týždenne za 8 týždňov LDL cholesterol o 12,2 % oproti 0,4 % pri placebe; v retrospektívnej analýze z dvoch lipidových ambulancií znášalo podávanie každý druhý deň (priemerne 5,6 mg) 72,5 % z 51 pacientov a LDL cholesterol im klesol o 34,5 %.

04Dávkovanie

Rosuvastatín je liek viazaný na lekársky predpis. Užíva sa raz denne v ktorúkoľvek dennú dobu, s jedlom alebo bez neho, a LDL cholesterol sa kontroluje najskôr po 4 týždňoch. U ľudí ázijského pôvodu sa začína 5 mg; britský registračný text tak začína aj nad 70 rokov, pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek a pri sklone k myopatii a dávku 40 mg vyhradzuje pre ťažkú hypercholesterolémiu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom pod dohľadom špecialistu. Americký registračný text pri ťažkej poruche funkcie obličiek bez dialýzy začína 5 mg a nepresahuje 10 mg denne.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Ako všetky štatíny môže rosuvastatín vyvolať myopatiu, teda bolesť, citlivosť alebo slabosť svalov so zvýšenou kreatínkinázou, a zriedkavo rabdomyolýzu s poškodením obličiek myoglobínom. Riziko zvyšuje vek od 65 rokov, neliečená hypotyreóza, porucha funkcie obličiek, ázijský pôvod, niektoré súbežné lieky vrátane iných hypolipidemík a vyššia dávka, pri 40 mg denne viac než pri nižších dávkach. Veľmi zriedkavo sa objavuje imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia, ktorá pretrváva aj po vysadení.

V dvojito zaslepených štúdiách spôsobujú štatíny len malú časť svalových ťažkostí: v metaanalýze 19 placebom kontrolovaných štúdií so 123 940 účastníkmi pribudlo v prvom roku liečby 11 hlásení svalovej bolesti alebo slabosti na 1000 osoborokov, takže štatín spôsobil asi jedno z 15 takých hlásení, a po prvom roku sa ich výskyt už nelíšil. Pri intenzívnych režimoch vrátane rosuvastatínu 20–⁠40 mg bolo relatívne riziko o niečo vyššie (1,08 oproti 1,03 pri miernejších režimoch); v štúdii HOPE-⁠3 pri 10 mg mali svalové príznaky 5,8 oproti 4,7 % účastníkov. Britský registračný text odporúča nemerať kreatínkinázu po namáhavom cvičení ani pri inej zjavnej príčine jej vzostupu.

Transaminázy nad trojnásobok hornej hranice normy stúpli v placebom kontrolovaných štúdiách u 1,1 % oproti 0,5 % pri placebe, väčšinou prechodne a bez príznakov; zriedkavo sa po uvedení na trh hlásilo zlyhanie pečene. Rosuvastatín je kontraindikovaný pri akútnom zlyhaní pečene a dekompenzovanej cirhóze, v UK aj pri aktívnom ochorení pečene a ťažkej poruche funkcie obličiek. Pri 40 mg sa častejšie objavuje proteinúria a mikroskopická hematúria, väčšinou prechodná a bez zhoršenia funkcie obličiek.

Štatíny mierne zvyšujú glykémiu a HbA1c. V štúdii JUPITER mal diabetes 2,8 % ľudí s rosuvastatínom oproti 2,3 % pri placebe, prevažne tí, ktorí už mali glykémiu nalačno 5,6–⁠6,9 mmol/l, a HbA1c stúpol v priemere o 0,1 percentuálneho bodu; britský registračný text hodnotí toto riziko ako menšie než zníženie cievneho rizika. V štúdii HOPE-⁠3 pri 10 mg denne diabetes nepribudol, pribudli však operácie katarakty (3,8 oproti 3,1 %).

Hladinu rosuvastatínu zvyšujú lieky, ktoré brzdia jeho transportéry. S cyklosporínom je v UK kontraindikovaný a v USA obmedzený na 5 mg denne; s gemfibrozilom sa nekombinuje, a ak je kombinácia nevyhnutná, dávka je najviac 10 mg denne. Nižšie maximálne dávky platia aj pri viacerých antivirotikách, ticagrelore, darolutamide či febuxostate. Počas liečby systémovou kyselinou fusidovou a 7 dní po nej sa rosuvastatín neužíva pre hlásenia rabdomyolýzy a antacidum s hliníkom a horčíkom sa užíva najmenej 2 hodiny po ňom.

Pri zistení tehotenstva sa rosuvastatín vysadzuje, lebo tlmí tvorbu cholesterolu a látok z neho odvodených; v kohorte 1152 žien, ktoré užívali štatín v prvom trimestri, sa po zohľadnení diabetu a ďalších faktorov vyšší výskyt vrodených chýb neobjavil (relatívne riziko 1,07). Dojčenie sa neodporúča. V 104-týždňovej štúdii na potkanoch pri 80 mg/kg denne a v 107-týždňovej štúdii na myšiach pri 200 mg/kg denne, teda pri 20-násobnej expozícii oproti 40 mg u človeka, sa objavili u samíc potkanov polypy strómy maternice a u myší hepatocelulárne adenómy a karcinómy, pri nižších dávkach nie; v metaanalýze štatínových štúdií sa výskyt nádorov u ľudí nezvýšil.

06Ako zapadá do celku

Rosuvastatín a ezetimib znižujú cholesterol dvoma doplnkovými cestami, tvorbu v pečeni a vstrebávanie v čreve. V kórejskej štúdii RACING s 3780 pacientmi s aterosklerotickým ochorením chránil rosuvastatín 10 mg s ezetimibom 10 mg rovnako ako rosuvastatín 20 mg (príhody za 3 roky 9,1 oproti 9,9 %), LDL pod 70 mg/dl dosiahlo viac pacientov (73 oproti 55 % po roku) a pre neznášanlivosť liečbu prerušilo alebo znížilo menej z nich (4,8 oproti 8,2 %).

S liekmi na tlak sa dopĺňa: v štúdii fázy 3 TELSTA-YU s 210 pacientmi s hypertenziou a dyslipidémiou znížila fixná kombinácia rosuvastatínu 20 mg s telmisartanom 80 mg za 8 týždňov LDL cholesterol o 49,3 % a systolický tlak o 16,1 mm Hg, rovnako ako jednotlivé lieky. Štatíny vrátane rosuvastatínu znižujú aj hladinu koenzýmu Q10 v plazme: v metaanalýze ôsmich placebom kontrolovaných ramien klesla v priemere o 0,44 µmol/l, pri rosuvastatíne o 0,49 µmol/l.

Perorálne anabolické steroidy, najmä 17α-metylované, zvyšujú LDL a znižujú HDL cholesterol: v kohorte HAARLEM so 100 užívateľmi anabolických steroidov, z ktorých dve tretiny užívali aj perorálne, stúpol počas užívania LDL cholesterol o 0,45 mmol/l a HDL klesol o 0,4 mmol/l. Prehľad rizík anabolických steroidov z roku 2022 uvádza štatíny ako liečbu prvej voľby a pri pravidelnom intenzívnom cvičení cituje odporúčanie hydrofilných štatínov, rosuvastatínu a pravastatínu, v nízkej až strednej dávke; pri neznášanlivosti prechod na lipofilný štatín, nižšiu dávku alebo podávanie každý druhý deň a potom ezetimib.

Súvisiace látky

Ezetimibe Telmisartan Coenzyme Q10 Dihydroberberine Oxandrolone