01Čo je to
Ezetimib je selektívny inhibítor vstrebávania cholesterolu, azetidinón s dvoma fluórfenylovými skupinami. Tvorí samostatnú triedu hypolipidemík, ktorá pôsobí inak než štatíny, živice viažuce žlčové kyseliny, fibráty či rastlinné stanoly. V USA je registrovaný od roku 2002 ako Zetia, v Spojenom kráľovstve od roku 2003 ako Ezetrol, vždy v tabletách s 10 mg; dnes sa predáva aj ako generikum.
Znižuje LDL cholesterol pri primárnej hypercholesterolémii vrátane familiárnej, buď spolu so štatínom, alebo samostatne, keď štatín nie je vhodný alebo ho pacient neznáša. Britský registračný text ho spolu so štatínom registruje aj na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod u ľudí s ischemickou chorobou srdca po akútnom koronárnom syndróme. Ďalšie indikácie sú homozygotná familiárna hypercholesterolémia a zriedkavá homozygotná sitosterolémia, pri ktorej znižuje hladinu rastlinných sterolov sitosterolu a kampesterolu.
02Mechanizmus účinku
Ezetimib sa ukladá v kefkovom leme tenkého čreva a blokuje sterolový transportér NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), ktorý prenáša cholesterol a rastlinné steroly z obsahu čreva do enterocytov. Cieľ potvrdila väzbová štúdia: značený glukuronid ezetimibu sa viazal na jediné miesto v membránach kefkového lemu a na bunky s ľudským NPC1L1, na membrány myší bez NPC1L1 sa však nenaviazal.
Do pečene sa tak dostáva menej cholesterolu z čreva, zásoby cholesterolu v pečeni klesajú a pečeň zvyšuje počet LDL receptorov, ktorými vychytáva cholesterol z krvi. V dvojtýždňovej štúdii s 18 pacientmi s hypercholesterolémiou znížil ezetimib vstrebávanie cholesterolu o 54 % oproti placebu. Štatíny tlmia tvorbu cholesterolu v pečeni a ezetimib jeho príjem z čreva, preto sa ich účinky dopĺňajú.
Ezetimib je selektívny: v predklinických štúdiách neovplyvnil vstrebávanie triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu ani vitamínov A a D. U ľudí nemenil hladiny vitamínov A, D a E ani protrombínový čas a nebrzdil tvorbu steroidných hormónov v kôre nadobličiek.
Po užití ústami sa ezetimib rýchlo konjuguje na účinný fenolový glukuronid, ktorý tvorí 80–90 % liečiva v plazme a maximum dosiahne za 1–2 hodiny; samotný ezetimib dosiahne maximum za 4–12 hodín. Oba sa na bielkoviny plazmy viažu z viac ako 90 % a ich polčas je asi 22 hodín; viac vrcholov koncentrácie ukazuje na enterohepatálny obeh. Jedlo neovplyvňuje rozsah vstrebávania, 78 % dávky odchádza stolicou a 11 % močom a cytochrómy P450 ezetimib nebrzdí ani neindukuje.
03Účinky
V dvoch 12-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách s 1719 pacientmi s primárnou hyperlipidémiou znížil ezetimib 10 mg denne LDL cholesterol o 18 %, celkový cholesterol o 13 %, apolipoproteín B a non-HDL cholesterol o 16 %; triglyceridy klesli o 8 % a HDL cholesterol stúpol o 3 %. Maximálny účinok sa dostavil do dvoch týždňov a pri dlhodobej liečbe pretrval; pokles LDL bol rovnaký bez ohľadu na vek, pohlavie a východiskovú hladinu.
Pridaný k štatínu, s ktorým pacienti nedosahovali cieľovú hodnotu, znížil v 8-týždňovej štúdii so 769 pacientmi LDL cholesterol o ďalších 25 % oproti 4 % pri placebe, cieľ dosiahlo 72 % oproti 19 % pacientov a C-reaktívny proteín klesol o 10 %. Keď sa liečba začínala súčasne, znížil atorvastatín s ezetimibom LDL v priemere o 56 % oproti 44 % pri samotnom atorvastatíne a simvastatín s ezetimibom o 51 % oproti 36 %.
V štúdii IMPROVE-IT s 18 144 pacientmi po akútnom koronárnom syndróme znížila kombinácia simvastatínu 40 mg s ezetimibom 10 mg počas mediánu 6 rokov priemerný LDL cholesterol na 53,7 mg/dl (1,4 mmol/l) oproti 69,5 mg/dl (1,8 mmol/l) pri samotnom simvastatíne. Výskyt kardiovaskulárneho úmrtia, závažnej koronárnej príhody alebo nefatálnej mozgovej príhody za 7 rokov klesol z 34,7 na 32,7 %, nefatálnych infarktov zo 14,4 na 12,8 % a nefatálnych mozgových príhod zo 4,2 na 3,5 %.
V štúdii SHARP s 9270 pacientmi s chronickým ochorením obličiek, z nich 3023 na dialýze, znížil simvastatín 20 mg s ezetimibom 10 mg oproti placebu počas mediánu 4,9 roka výskyt závažných aterosklerotických príhod o 17 % (11,3 oproti 13,4 %), nehemoragickú mozgovú príhodu o 25 % a arteriálne revaskularizácie o 21 %.
Systematický prehľad Cochrane z roku 2018 s 26 randomizovanými štúdiami a 23 499 účastníkmi ukázal, že pridanie ezetimibu k štatínu znižuje riziko závažných kardiovaskulárnych príhod (relatívne riziko 0,94), nefatálneho infarktu (0,88) a nefatálnej mozgovej príhody (0,83); na celkovú úmrtnosť vplyv nemalo.
Pôsobí aj samostatne. V japonskej otvorenej randomizovanej štúdii EWTOPIA 75 s 3796 ľuďmi od 75 rokov so zvýšeným LDL cholesterolom a bez ischemickej choroby srdca znížil ezetimib 10 mg denne počas mediánu 4,1 roka výskyt náhleho srdcového úmrtia, infarktu, koronárnej revaskularizácie alebo mozgovej príhody o 34 % oproti bežnej starostlivosti (pomer rizík 0,66).
V kórejskej štúdii RACING s 3780 pacientmi s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením chránila kombinácia rosuvastatínu 10 mg s ezetimibom 10 mg rovnako ako samotný rosuvastatín 20 mg (kardiovaskulárne príhody za 3 roky u 9,1 oproti 9,9 % pacientov). LDL pod 70 mg/dl malo po roku 73 oproti 55 % pacientov a pre neznášanlivosť liečbu prerušilo alebo znížilo dávku 4,8 oproti 8,2 %.
04Dávkovanie
Ezetimib je liek viazaný na lekársky predpis. Užíva sa 10 mg raz denne v ktorúkoľvek dennú dobu, s jedlom alebo bez neho; so živicami viažucimi žlčové kyseliny sa užíva aspoň 2 hodiny pred nimi alebo 4 hodiny po nich. LDL cholesterol sa kontroluje najskôr po 4 týždňoch liečby a pri kombinácii so štatínom platia aj dávkovanie a pravidlá daného štatínu.
Registrované dávkovanie
USA · FDA, Spojené kráľovstvo · MHRA
Zetia, Ezetrol a generiká, tablety 10 mg · primárna hyperlipidémia vrátane heterozygotnej familiárnej hypercholesterolémie: so štatínom alebo samostatne, keď štatín nie je vhodný alebo ho pacient neznáša; v USA aj s fenofibrátom pri zmiešanej hyperlipidémii
10 mg raz denne
- Podanie
- perorálne, s jedlom alebo bez neho
- Načasovanie
- kedykoľvek počas dňa; aspoň 2 hodiny pred živicou viažucou žlčové kyseliny alebo 4 hodiny po nej
Spojené kráľovstvo · MHRA
Ezetrol, tablety 10 mg · zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod pri ischemickej chorobe srdca s akútnym koronárnym syndrómom v anamnéze, pridaný k štatínu alebo začatý súčasne s ním
10 mg raz denne
- Podanie
- perorálne
Podáva sa so štatínom s preukázaným kardiovaskulárnym prínosom; indikácia vychádza zo štúdie IMPROVE-IT.
Zdroj Ezetrol — SPC (UK) ↗
USA · FDA, Spojené kráľovstvo · MHRA
Zetia, Ezetrol · homozygotná familiárna hypercholesterolémia (so štatínom a ďalšou liečbou) a homozygotná sitosterolémia
10 mg raz denne
- Podanie
- perorálne
V USA pri familiárnej hypercholesterolémii od 10 rokov a pri sitosterolémii od 9 rokov.
Zdroje Zetia — registračný text FDA ↗ · Ezetrol — SPC (UK) ↗
Skúmané dávky
Otvorená randomizovaná štúdia EWTOPIA 75, 3796 ľudí od 75 rokov so zvýšeným LDL a bez ischemickej choroby srdca
primárna prevencia kardiovaskulárnych príhod, samostatný ezetimib
10 mg raz denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- medián 4,1 roka
Zdroj EWTOPIA 75 (2019) ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Ezetimib sa znáša dobre. V desiatich placebom kontrolovaných štúdiách s 2396 pacientmi sa o niečo častejšie než pri placebe objavovali infekcie horných dýchacích ciest (4,3 oproti 2,5 %), hnačka (4,1 oproti 3,7 %), bolesti kĺbov (3,0 oproti 2,2 %) a únava (2,4 oproti 1,5 %). V štúdii IMPROVE-IT bol výskyt svalových, žlčníkových a pečeňových nežiaducich účinkov aj nádorov podobný ako pri samotnom simvastatíne.
So štatínom stúpajú pečeňové transaminázy nad trojnásobok hornej hranice normy o niečo častejšie než pri samotnom štatíne (1,3 oproti 0,4 %), preto sa pečeňové testy kontrolujú podľa klinickej potreby. Ezetimib môže vyvolať myopatiu a rabdomyolýzu; po uvedení na trh sa objavili najmä u ľudí, ktorí súčasne užívali štatín alebo fibrát. V štúdii SHARP pribudli pri kombinácii so simvastatínom dve myopatie na 10 000 pacientov a rok liečby. Pri kombinácii platia kontraindikácie daného štatínu.
Pri stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie pečene sa ezetimib neodporúča, lebo jeho expozícia stúpa 3–6-násobne. Cyklosporín zvyšuje expozíciu ezetimibu o 240 %, u jedného pacienta po transplantácii obličky s ťažkou poruchou jej funkcie až 12-násobne, a ezetimib mierne zvyšuje hladinu cyklosporínu, preto sa hladiny cyklosporínu sledujú. Cholestyramín znižuje expozíciu ezetimibu o 55 %.
Fenofibrát aj ezetimib môžu zvyšovať vylučovanie cholesterolu do žlče a podporiť vznik žlčových kameňov; v klinickej štúdii ich kombinácie podstúpilo cholecystektómiu 1,7 % pacientov oproti 0,6 % pri samotnom fenofibráte; s inými fibrátmi sa ezetimib neodporúča. V tehotenstve sa používa len vtedy, keď prínos prevyšuje riziko pre plod, počas dojčenia sa neužíva a britský registračný text kombináciu so štatínom v tehotenstve aj pri dojčení kontraindikuje. V 104-týždňových štúdiách na potkanoch pri dávkach do 1500 mg/kg denne a na myšiach do 500 mg/kg denne nádory nepribudli.
06Ako zapadá do celku
Ezetimib a štatíny znižujú cholesterol dvoma doplnkovými cestami: rosuvastatín a ďalšie štatíny tlmia jeho tvorbu v pečeni, ezetimib jeho príjem z čreva. Preto sa ezetimib pridáva k štatínu; v štúdii RACING dosiahla stredná dávka rosuvastatínu s ezetimibom LDL pod 70 mg/dl u viacerých pacientov a s menším počtom prerušení liečby než vysoká dávka samotného rosuvastatínu.
S liekmi na tlak sa dopĺňa: v štúdii fázy 3 so 181 pacientmi s dyslipidémiou a hypertenziou znížila kombinácia ezetimibu a rosuvastatínu 10/20 mg s telmisartanom 80 mg za 8 týždňov LDL cholesterol o 63,8 % a systolický tlak o 25,8 mm Hg.
Perorálne anabolické steroidy, najmä 17α-metylované, zvyšujú LDL a znižujú HDL cholesterol: v kohorte HAARLEM so 100 užívateľmi anabolických steroidov, z ktorých dve tretiny užívali aj perorálne, stúpol počas užívania LDL cholesterol o 0,45 mmol/l a HDL klesol o 0,4 mmol/l. Prehľad rizík anabolických steroidov z roku 2022 uvádza ako liek prvej voľby štatíny a ezetimib ako ďalšiu možnosť, keď štatín nie je znášaný ani po zmene prípravku, dávky alebo režimu.
Štúdie a zdroje
- ZETIA (ezetimibe) tablets, for oral use — US prescribing information (Organon) ↗DailyMed SPL effective 25 November 2025 (initial US approval 2002): indications (with a statin or alone when additional LDL-C lowering therapy is not possible in primary hyperlipidaemia incl. HeFH; with a statin in HeFH from 10 years; with fenofibrate in mixed hyperlipidaemia; HoFH; homozygous sitosterolaemia from 9 years); 10 mg once daily, 2 h before or 4 h after a bile acid sequestrant, LDL-C check from 4 weeks; transaminases ≥3× ULN 1.3% with statins vs 0.4%; myopathy/rhabdomyolysis mostly with statins or fibrates; AE table (URTI 4.3% vs 2.5%, diarrhoea 4.1% vs 3.7%, arthralgia 3.0% vs 2.2%, fatigue 2.4% vs 1.5%); cyclosporine (+240% AUC, 12-fold in one patient with severe renal insufficiency), fenofibrate cholecystectomy 1.7% vs 0.6%, cholestyramine −55%; moderate–severe hepatic impairment not recommended (3–6-fold exposure); mechanism (NPC1L1, absorption −54% in 18 patients; no effect on vitamins A, D, E or adrenocortical steroid production); PK (glucuronide 80–90% of plasma drug, Tmax 1–2 h vs 4–12 h, protein binding >90%, T½ ~22 h, 78% faeces, 11% urine, no CYP effect); no tumour increase in 104-week rat (up to 1,500 mg/kg/day) and mouse (500 mg/kg/day) studies; monotherapy RCTs (1,719 patients: LDL-C −18%) and statin combination tables.
- Ezetrol 10mg Tablets — Summary of Product Characteristics (Organon, emc) ↗UK SmPC, revision 18 December 2024 (first authorisation 3 April 2003): primary hypercholesterolaemia with a statin or as monotherapy when a statin is inappropriate or not tolerated; prevention of cardiovascular events in CHD with ACS history added to or started with a statin; HoFH; homozygous sitosterolaemia; 10 mg once daily; mechanism complementary to statins; preclinical selectivity (no effect on absorption of triglycerides, fatty acids, bile acids, progesterone, ethinyl estradiol, vitamins A and D); added to statin: goal 72% vs 19%, LDL-C −25% vs −4%, CRP −10% vs 0%; monotherapy LDL-C −19%, TG −8%, HDL +3%; IMPROVE-IT table (primary 32.72% vs 34.67%, HR 0.936; non-fatal MI 12.77% vs 14.41%; non-fatal stroke 3.49% vs 4.24%; death from any cause 15.36% vs 15.28%); SHARP table.
- The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). ↗Binding assays in brush-border membranes and HEK293 cells expressing NPC1L1: labelled ezetimibe glucuronide binds a single site; affinities for mouse, rat, rhesus and human NPC1L1; no binding to membranes from NPC1L1 knockout mice.
- Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. ↗Double-blind RCT, 18,144 patients hospitalised for ACS within 10 days, simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg vs simvastatin 40 mg, median 6 years: time-weighted LDL-C 53.7 vs 69.5 mg/dl; 7-year primary endpoint 32.7% vs 34.7% (HR 0.936, p=0.016); muscle, gallbladder, hepatic adverse effects and cancer similar.
- The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. ↗Double-blind RCT, 9,270 patients with chronic kidney disease (3,023 on dialysis), simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg vs placebo, median 4.9 years: major atherosclerotic events 11.3% vs 13.4% (RR 0.83); non-haemorrhagic stroke RR 0.75; revascularisation RR 0.79; myopathy excess 2 per 10,000 patient-years; no excess hepatitis, gallstones or cancer.
- Ezetimibe for the prevention of cardiovascular disease and all-cause mortality events. ↗Cochrane review, 26 RCTs with 23,499 participants: ezetimibe with statins vs statins alone, MACE RR 0.94, non-fatal MI RR 0.88, non-fatal stroke RR 0.83; all-cause mortality RR 0.98 and CV mortality RR 1.00; no difference in cancer, gallbladder disease or discontinuations.
- Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. ↗Open-label randomized trial with blinded end-point evaluation in Japan, 3,796 patients ≥75 years with elevated LDL-C and no coronary artery disease, ezetimibe 10 mg once daily vs usual care, median 4.1 years: primary composite (sudden cardiac death, MI, coronary revascularisation, stroke) HR 0.66; no difference in adverse events.
- Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. ↗Open-label non-inferiority RCT in South Korea, 3,780 patients with ASCVD, rosuvastatin 10 mg + ezetimibe 10 mg vs rosuvastatin 20 mg: 3-year composite 9.1% vs 9.9%; LDL-C <70 mg/dl at 1 year 73% vs 55%; discontinuation or dose reduction for intolerance 4.8% vs 8.2%.
- Efficacy and Safety of Coadministered Ezetimibe-Rosuvastatin plus Telmisartan in South Korean Patients with Dyslipidemia and Hypertension: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Phase III Trial. ↗Phase 3 RCT, 181 patients with dyslipidaemia and hypertension, 8 weeks: ezetimibe-rosuvastatin 10/20 mg + telmisartan 80 mg lowered LDL-C by 63.82% and systolic pressure by 25.81 mmHg; no serious adverse events.
- Anabolic-androgenic steroids: How do they work and what are the risks? ↗Review of AAS pharmacology and risks (full text): in the HAARLEM cohort of 100 users LDL-C rose by 0.45 mmol/l and HDL-C fell by 0.4 mmol/l during use (two-thirds of the cohort used oral AAS, associated with a more adverse lipid profile; oral 17α-alkylated AAS consistently raise LDL-C and lower HDL-C); statins are first-line for LDL lowering, ezetimibe or PCSK9 inhibitors are the next options when statin intolerance persists after switching statin, dose or regimen.
Súvisiace látky
Rosuvastatin Telmisartan Dihydroberberine Oxandrolone Testosterone