01Čo je to
Lutropín alfa je rekombinantný ľudský luteinizačný hormón. Jedna liekovka registrovaného prípravku Luveris obsahuje 75 IU lutropínu alfa a liečivo sa pripravuje v geneticky upravených bunkách ovárií čínskeho hámstra technológiou rekombinantnej DNA. Lieková forma je prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Podjednotka alfa je spoločná pre LH, FSH, TSH aj choriogonadotropín, špecificitu určuje podjednotka beta; ATC kód je G03GA07.
Registrovaná indikácia je úzka a presne vymedzená: Luveris v spojení s prípravkom folikulostimulačného hormónu je indikovaný na stimuláciu vývoja folikulov u dospelých žien s ťažkým deficitom luteinizačného a folikulostimulačného hormónu. Nie je to teda stimulačný prípravok pre bežný cyklus asistovanej reprodukcie, ale náhrada chýbajúceho LH signálu u presne definovanej populácie.
Regulačná história sa medzi Európou a Spojenými štátmi rozišla. V Európskej únii je Luveris registrovaný od 29. novembra 2000, držiteľom registrácie je Merck Europe B.V. a registrácia platí na neobmedzený čas. V Spojených štátoch FDA Luveris povolila 8. októbra 2004 v režime zrýchlenej registrácie podľa 21 CFR časť 314, podčasť H, s indikáciou súbežného podávania s Gonal-f na stimuláciu vývoja folikulov u neplodných hypogonadotropných hypogonádnych žien s hlbokým deficitom LH. Držiteľ, EMD Serono, požiadal 30. apríla 2012 o zrušenie registrácie NDA 021322 s odôvodnením, že dokončiť štúdiu, ku ktorej sa pri registrácii v podčasti H zaviazal, nie je uskutočniteľné. FDA následne zrušila registráciu s účinnosťou od 12. apríla 2016 postupom podľa paragrafov 314.530 a 314.150(d), ktorý sa uplatňuje práve vtedy, keď sa štúdie požadované ako podmienka zrýchlenej registrácie nedokončia.
Fixná kombinácia lutropínu alfa s follitropínom alfa v pomere 1:2 je registrovaná pod názvom Pergoveris. Je to produkt, nie ďalšia účinná látka: obsahuje tie isté dve rekombinantné látky, ktoré majú v archíve vlastné stránky.
02Mechanizmus účinku
Lutropín alfa pôsobí na receptor LH/CG, receptor spojený s G-proteínom. SmPC opisuje jeho úlohu v dvojbunkovom modeli folikulu priamo: v tekálnych bunkách LH stimuluje sekréciu androgénov, ktoré prechádzajú do granulóznych buniek, kde ich aromatáza premieňa na estradiol. V granulóznych bunkách poháňa vývoj folikulov FSH, pričom pôsobenie LH sa zapája do vývoja folikulu, do steroidogenézy a do zrenia.
Z tohto rozdelenia vyplýva, prečo rozvinutie folikulu u žien s hlbokým deficitom LH potrebuje aj luteinizačný signál: granulózna bunka má enzým na tvorbu estradiolu, substrát však vzniká v tekálnej bunke pod vplyvom LH. SmPC zároveň uvádza, že v klinických štúdiách lutropín alfa zvýšil citlivosť ovária na follitropín alfa — pridaný LH signál teda nielen dopĺňa chýbajúcu zložku, ale mení aj odpoveď na FSH, a práve preto registračný text pri zvyšovaní dávky FSH odporúča väčšie intervaly a menšie kroky.
Choriogonadotropín pôsobí na ten istý receptor LH/CG, ale s podstatne dlhším polčasom. Preto sa v registrovanej schéme používajú obe látky na rôzne úlohy: lutropín alfa dodáva denný luteinizačný signál počas rastu folikulu, choriogonadotropín sa podá jednorazovo ako spúšťač finálneho zrenia oocytu.
03Účinky
Účinnosť u cieľovej populácie preukázala dvojito zaslepená randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia v 25 zdravotníckych centrách v štyroch krajinách. Zaradených bolo 39 pacientok s LH pod 1,2 IU/l a FSH pod 5,0 IU/l, ktoré dostávali súbežne 75 IU lutropínu alfa a 150 IU follitropínu alfa, alebo placebo a 150 IU follitropínu alfa. Primárnym cieľom bol vývoj folikulu definovaný tromi kritériami naraz: aspoň jeden folikul veľkosti 17 mm alebo viac, hladina estradiolu v sére aspoň 400 pmol/l v deň podania choriogonadotropínu a progesterón v strednej luteálnej fáze aspoň 25 nmol/l.
Pri analýze podľa pôvodnej randomizácie dosiahlo vývoj folikulu 65,4 % pacientok (17 z 26) v skupine s lutropínom alfa oproti 15,4 % pacientok (2 z 13) v skupine s placebom (p = 0,006). Medzi hodnotiteľnými pacientkami to bolo 66,7 % (16 z 24) oproti 20,0 % (2 z 10) pri p = 0,023. Rozdiel medzi skupinami zostal zachovaný aj vtedy, keď sa nadmerná odpoveď vedúca k zrušeniu cyklu analyzovala ako zlyhanie (p = 0,034). Autori uzavreli, že súbežné podkožné podanie 75 IU lutropínu alfa s follitropínom alfa je u žien s hlbokým deficitom gonadotropínov bezpečné a účinné pri vyvolaní vývoja folikulu.
Rozsah účinku je v tejto populácii veľký: pridanie LH signálu zvýšilo podiel žien s rozvinutým folikulom približne štvornásobne. Podiel 15,4 % v placebovej skupine zároveň ukazuje, čo u takýchto pacientok dokáže samotný follitropín alfa v dávke 150 IU denne.
04Dávkovanie
Lutropín alfa sa podáva vždy spolu s follitropínom alfa a dávka lutropínu je v registrovanej schéme fixná; individualizuje sa dávka FSH podľa veľkosti folikulov na ultrazvuku a podľa estrogénovej odpovede. Skúmaná dávka z registračnej štúdie je tá istá ako registrovaná.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
- IU
- medzinárodná jednotka biologickej aktivity; hmotnosť 1 IU sa pri každej látke líši
Registrované dávkovanie
EÚ · SmPC
Luveris · stimulácia vývoja folikulov u dospelých žien s ťažkým deficitom luteinizačného a folikulostimulačného hormónu, v spojení s prípravkom FSH
75 IU lutropínu alfa denne, teda jedna liekovka, spolu so 75 až 150 IU FSH
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- denne, súbežne s follitropínom alfa
- Trvanie
- ak je úprava dávky FSH vhodná, robí sa prednostne v 7- až 14-dňových intervaloch a prednostne v krokoch 37,5 až 75 IU; dĺžku stimulácie v jednom cykle možno predĺžiť až na 5 týždňov
Po dosiahnutí optimálnej odpovede sa podá jedna injekcia 250 µg rekombinantného choriogonadotropínu alebo 5000 až 10 000 IU choriogonadotropínu, a to 24 až 48 hodín po poslednej injekcii Luverisu a FSH. U amenoreickej pacientky s nízkou vlastnou sekréciou estrogénov možno liečbu začať kedykoľvek.
Zdroj Luveris — SmPC ↗
Skúmané dávky
Dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia, 39 žien s LH pod 1,2 IU/l a FSH pod 5,0 IU/l
vývoj folikulu pri hlbokom deficite gonadotropínov
75 IU denne spolu so 150 IU follitropínu alfa denne
- Podanie
- subkutánne
Zdroj Shoham a kol. 2008 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Ovariálny hyperstimulačný syndróm je riziko celej skupiny gonadotropínov a SmPC pre Luveris uvádza jeho výskyt u menej než 6 % liečených pacientok, pričom žiadny ťažký prípad hlásený nebol. Určitý stupeň zväčšenia ovárií je pri kontrolovanej ovariálnej stimulácii očakávaný účinok, častejší u žien s polycystickým ovariálnym syndrómom, a zvyčajne ustúpi bez liečby. Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií je hyperstimulačný syndróm stav s vzostupom vaskulárnej permeability a prestupom tekutiny do tretieho priestoru.
SmPC pripúšťa aj dve zriedkavé komplikácie zväčšených ovárií, a to presne tak, ako ich doklady dovoľujú: torzia adnexov a hemoperitoneum boli v zriedkavých prípadoch spojené s liečbou ľudským menopauzálnym gonadotropínom; pri Luverise sa nepozorovali, no možnosť ich výskytu existuje. Ektopická gravidita sa môže vyskytnúť, najmä u žien s predchádzajúcim ochorením tuby.
Reakcie v mieste vpichu boli v klinickej štúdii mierne alebo stredne ťažké — podliatina, bolesť, zarudnutie, svrbenie alebo opuch — a vyskytli sa pri 7,4 % injekcií (mierne) a 0,9 % injekcií (stredne ťažké); žiadna ťažká reakcia v mieste vpichu hlásená nebola. SmPC zároveň upozorňuje, že Luveris sa používa spolu s follitropínom alfa, a preto je v tomto kontexte priradenie nežiaducej reakcie jednej z látok obtiažne.
Kontraindikáciou je hypersenzitivita na liečivo alebo pomocné látky, tumory hypotalamu a hypofýzy, zväčšenie ovária alebo ovariálna cysta neznámeho pôvodu nesúvisiaca s polycystickou chorobou ovárií, gynekologické krvácanie neznámeho pôvodu a karcinóm ovária, maternice alebo prsníka. Luveris sa nemá použiť pri stave, ktorý robí normálnu graviditu nemožnou, teda pri primárnom ovariálnom zlyhaní, pri malformáciách pohlavných orgánov nekompatibilných s graviditou a pri fibroidných tumoroch maternice nekompatibilných s graviditou.
Luteinizačný hormón je v Prohibited List Svetovej antidopingovej agentúry na rok 2026 menovaný priamo, a to v triede S2.2.1 medzi peptidmi stimulujúcimi tvorbu testosterónu u mužov, spolu s choriovým gonadotropínom, s gonadorelínom a jeho agonistickými analógmi a s kisspeptínom. Zákaz tejto triedy platí u mužov vždy, v súťaži aj mimo nej, a látky celej triedy S2 nie sú špecifikované látky. Registrovaná indikácia lutropínu alfa je pritom výlučne ženská, takže antidopingové zaradenie sa týka použitia mimo nej. Zoznam platí od 1. januára 2026.
SmPC uvádza jedno špecifické upozornenie mimo gonádovej oblasti: u pacientok s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze môže Luveris zvýšiť riziko akútneho ataku, a zhoršenie alebo prvý výskyt tohto stavu môže vyžadovať ukončenie liečby. Pred začatím liečby text žiada zhodnotiť neplodnosť páru, posúdiť prípadné kontraindikácie gravidity a vyšetriť pacientku na hypotyreózu, deficit kôry nadobličiek a hyperprolaktinémiu s podaním príslušnej liečby. Ako u každého biologického liečiva sa pre dohľadateľnosť zaznamenáva názov a číslo šarže podaného prípravku.
06Ako zapadá do celku
Lutropín je v archíve jediný čistý rekombinantný ľudský LH. Vo vzťahu k choriogonadotropínu je to dvojica látok na jeden receptor: obe pôsobia na receptor LH/CG, lutropín s krátkym denným signálom počas rastu folikulu, choriogonadotropín s dlhým polčasom ako jednorazový spúšťač zrenia oocytu. V registrovanej schéme Luverisu sa obe objavia v tom istom cykle.
Voči follitropínu je vzťah komplementárny a je zabudovaný do registrácie: lutropín alfa je indikovaný len v spojení s prípravkom FSH a jeho vlastná registračná štúdia používala follitropín alfa v oboch ramenách. Menotropín je tretia cesta k tomu istému cieľu — jeden urinárny prípravok, ktorý nesie FSH aj LH aktivitu naraz, pričom luteinizačnú časť v ňom podľa registračného textu nesie najmä choriogonadotropín. Fixná kombinácia Pergoveris skladá rovnaký profil z dvoch definovaných rekombinantných látok.
Gonadorelín pôsobí o úroveň vyššie ako hypotalamový GnRH, ktorý núti hypofýzu vydávať vlastné LH a FSH. Práve pri populácii, pre ktorú je lutropín registrovaný, táto cesta nepomôže: deficit je na úrovni hypofýzových gonadotropínov, takže signál treba dodať až za ňu.
Štúdie a zdroje
- Luveris (lutropin alfa) — Summary of Product Characteristics, Annex I to the European Public Assessment Report ↗Section 2: one vial contains 75 IU of lutropin alfa, recombinant human luteinising hormone produced in genetically engineered Chinese hamster ovary (CHO) cells by recombinant DNA technology. Section 3: powder and solvent for solution for injection. Section 4.1: 'Luveris in association with a follicle stimulating hormone (FSH) preparation is indicated for the stimulation of follicular development in adult women with severe luteinising hormone (LH) and FSH deficiency.' Section 4.2: Luveris is given as a course of daily injections simultaneously with FSH and administered concomitantly with follitropin alfa; a recommended regimen commences at 75 IU of lutropin alfa (one vial) daily with 75 to 150 IU FSH, tailored to the individual response assessed by follicle size on ultrasound and estrogen response; in clinical trials Luveris increased the ovarian sensitivity to follitropin alfa, and if an FSH dose increase is deemed appropriate, adaptation should preferably be after 7- to 14-day intervals and preferably by 37.5 IU to 75 IU increments, with the duration of stimulation in any one cycle extendable to up to 5 weeks; when an optimal response is obtained, a single injection of 250 micrograms of r-hCG or 5000 IU to 10 000 IU hCG is administered 24 to 48 hours after the last Luveris and FSH injections; if the patient is amenorrhoeic with low endogenous estrogen secretion, treatment can commence at any time. Section 4.3 contraindications: hypersensitivity to the active substance or excipients; tumours of the hypothalamus and pituitary gland; ovarian enlargement or ovarian cyst unrelated to polycystic ovarian disease and of unknown origin; gynaecological haemorrhages of unknown origin; ovarian, uterine or mammary carcinoma; and it must not be used when a condition makes normal pregnancy impossible (primary ovarian failure, malformations of sexual organs incompatible with pregnancy, fibroid tumours of the uterus incompatible with pregnancy). Section 4.4: traceability (record name and batch number); assess the couple's infertility and putative contraindications for pregnancy, and evaluate for hypothyroidism, adrenocortical deficiency and hyperprolactinemia with appropriate specific treatment; in patients with porphyria or a family history of porphyria Luveris may increase the risk of an acute attack and deterioration or first appearance may require cessation; OHSS section distinguishing expected ovarian enlargement, more common in polycystic ovarian syndrome and usually regressing without treatment, from OHSS. Section 4.8: mild and moderate injection site reactions (bruising, pain, redness, itching or swelling) in 7.4 % and 0.9 % of injections respectively with no severe injection site reactions; OHSS observed in less than 6 % of patients treated with Luveris with no severe OHSS reported; in rare instances adnexal torsion and haemoperitoneum have been associated with human menopausal gonadotropin therapy and although not observed may also occur with Luveris; ectopic pregnancy may occur, especially in women with a history of prior tubal disease; attributing an adverse reaction to one substance is difficult because Luveris is used with follitropin alfa. Section 5.1: pharmacotherapeutic group sex hormones and modulators of the genital system, gonadotropins, ATC code G03GA07; LH and FSH are secreted from the anterior pituitary in response to GnRH and play complementary roles — in theca cells LH stimulates secretion of androgens transferred to granulosa cells for conversion to estradiol by aromatase, while in granulosa cells FSH stimulates follicle development and LH action is involved in follicle development, steroidogenesis and maturation.
- Luveris (lutropin alfa) — European Medicines Agency, medicine overview and authorisation details ↗Active substance lutropin alfa; authorised for use in the European Union with a marketing authorisation valid for an unlimited period; marketing-authorisation holder Merck Europe B.V. (Merck Serono Europe Limited when the authorisation was granted); marketing authorisation issued 29 November 2000. Used in association with a follicle-stimulating-hormone preparation for stimulation of follicular development in women with severe LH and FSH deficiency.
- EMD Serono; Withdrawal of Approval of a New Drug Application for LUVERIS — Food and Drug Administration notice, Docket No. FDA-2016-N-1101 ↗Federal Register Volume 81, Number 70, Tuesday 12 April 2016, page 21558, effective 12 April 2016. FDA approved LUVERIS (lutropin alpha for injection) on 8 October 2004 under the accelerated approval regulations, 21 CFR part 314, subpart H, indicated for concomitant administration with GONAL-F (follitropin alfa for injection) for stimulation of follicular development in infertile hypogonadotropic hypogonadal women with profound luteinizing hormone deficiency. In a letter dated 30 April 2012 EMD Serono (One Technology Place, Rockland, MA) requested that FDA withdraw approval of NDA 021322 under section 314.150(c), noting that, as previously discussed with the Agency, it was not feasible to complete a trial the company had agreed to at the time of approval under subpart H. By letter dated 8 December 2014 FDA notified EMD Serono that when studies required as a condition of approval under the accelerated approval regulations are not completed, approval is withdrawn according to the procedures in sections 314.530 and 314.150(d) rather than under 314.150(c). The company voluntarily requested withdrawal, thereby waiving its opportunity for a hearing.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S2 peptide hormones, growth factors, related substances and mimetics, prohibited at all times, in and out of competition; all prohibited substances in that class are non-Specified Substances. S2.2.1 testosterone-stimulating peptides in males, including but not limited to chorionic gonadotrophin (CG), luteinizing hormone (LH), gonadotrophin-releasing hormone (GnRH, gonadorelin) and its agonist analogues (e.g. buserelin, deslorelin, goserelin, histrelin, leuprorelin, nafarelin and triptorelin), and kisspeptin and its agonist analogues. The List comes into effect on 1 January 2026.
- Recombinant LH (lutropin alfa) for the treatment of hypogonadotrophic women with profound LH deficiency: a randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-efficacy study. ↗Clin Endocrinol (Oxf) 2008 Sep;69(3):471-8. Objective: to confirm the safety and efficacy of 75 IU lutropin alfa with concomitant follitropin alfa in inducing follicular development in women with profound gonadotrophin deficiency. Double-blind randomised placebo-controlled trial in 25 medical centres in four countries; 39 patients with LH below 1.2 IU/l and FSH below 5.0 IU/l received concomitant 75 IU lutropin alfa and 150 IU follitropin alfa, or concomitant placebo and 150 IU follitropin alfa. Primary intent-to-treat endpoint: follicular development defined by at least one follicle of 17 mm or more, serum estradiol of 400 pmol/l or more on the day of hCG administration, and mid-luteal phase progesterone of 25 nmol/l or more. Results: among evaluable patients 66.7 % (16/24) on lutropin alfa achieved follicular development versus 20.0 % (2/10) on placebo (p = 0.023); by intent to treat 65.4 % (17/26) versus 15.4 % (2/13) (p = 0.006); the statistical difference was preserved when over-response leading to cycle cancellation was analysed as a failed response (p = 0.034). Lutropin alfa was well tolerated. Conclusion: subcutaneous co-administration of 75 IU lutropin alfa with follitropin alfa is safe and effective in inducing follicular development in women with profound gonadotrophin deficiency.