01Čo je to
Metylkobalamín (mekobalamín) je koenzýmová forma vitamínu B12, kobalamín s metylovou skupinou naviazanou na atóm kobaltu. V Japonsku ho firma Eisai predáva ako liek Methycobal: tablety 500 µg od roku 1981 a 250 µg od roku 1984 na periférnu neuropatiu a injekcie 500 µg od roku 1984 na periférnu neuropatiu a megaloblastovú anémiu z nedostatku vitamínu B12. Vysokodávkový mekobalamín Rozebalamin tam bol schválený 24. septembra 2024 na spomalenie zhoršovania funkcií pri amyotrofickej laterálnej skleróze (ALS) a na trhu je od novembra 2024.
V EÚ patrí metylkobalamín spolu s kyanokobalamínom, hydroxokobalamínom a 5′-deoxyadenozylkobalamínom medzi povolené formy vitamínu B12 v doplnkoch výživy. Vitamín B12 je potrebný pre syntézu DNA, metylácie a mitochondriálny metabolizmus; jeho nedostatok spôsobuje krvné a neurologické poruchy a subklinický nedostatok má podľa použitej definície 2,5–26 % populácie, najmä starší ľudia. Nedostatok sa lieči vysokými dávkami ústami alebo injekčne.
02Mechanizmus účinku
Metylkobalamín je koenzým metionínsyntázy, ktorá prenáša metylovú skupinu na homocysteín a tvorí z neho metionín; tým zapája vitamín B12 do metylačného cyklu a podporuje využitie zásobného folátu pri syntéze nukleových kyselín. V kostnej dreni podporuje syntézu nukleových kyselín a dozrievanie a delenie erytroblastov, a tak upravuje krvný obraz pri megaloblastovej anémii; u potkanov s nedostatkom B12 rýchlo upravil počet erytrocytov, hemoglobín a hematokrit.
V nervovom tkanive potkanov prestupuje metylkobalamín do bunkových organel neurónov lepšie než kyanokobalamín a podporuje syntézu nukleových kyselín a bielkovín. U potkanov s diabetom vyvolaným streptozotocínom normalizoval axonálny transport cytoskeletálnych bielkovín v sedacom nerve a u potkanov a králikov s neuropatiou po adriamycíne, akrylamide alebo vinkristíne potláčal degeneráciu nervových vlákien. V kultúrach nervového tkaniva potkana zvyšuje syntézu lecitínu a myelinizáciu nervových vlákien a po pomliaždení sedacieho nervu potkana urýchľuje obnovu nervovosvalového prenosu.
V kultúrach neurónov potkana podporuje metylkobalamín v koncentráciách nad 100 nM rast neuritov a prežívanie neurónov cez metylačný cyklus, ktorý zvyšuje aktivitu kináz Erk1/2 a Akt. U potkanov s poranením sedacieho nervu zlepšilo nepretržité podávanie vysokých dávok regeneráciu nervu a obnovu jeho funkcie. U myší Wobbler, modelu ochorenia motorických neurónov, brzdil pokles sily úchopu predných končatín a zvýšil hmotnosť bicepsu aj počet vlákien muskulokutánneho nervu.
U zdravých mužov dosiahne po jednorazovej dávke 1500 µg ústami celkový vitamín B12 v sére maximum asi za 3,6 hodiny a jeho polčas je 12,5 hodiny; pri užívaní 1500 µg denne stúpne hladina B12 v sére za 4 týždne asi dvojnásobne a za 12 týždňov asi 2,8-násobne. Po injekcii 500 µg do svalu nastane maximum za 0,9 hodiny a polčas je 29 hodín. Po 50 mg do svalu dosiahne mekobalamín v plazme 1660 ng/ml za 1 hodinu, polčas je 2,8 hodiny a viac než 93 % dávky sa do 72 hodín vylúči nezmenených močom.
03Účinky
Pri periférnej neuropatii metylkobalamín zmierňuje príznaky. V japonskej dvojito zaslepenej štúdii pri chronickej neuropatii zlepšil stav aspoň mierne pri 1500 µg denne počas 4 týždňov u 64,7 % pacientov oproti 41,9 % pri 120 µg denne a v ďalšej štúdii dosiahlo stredné alebo väčšie zlepšenie 38,6 % pacientov oproti 26,7 % pri placebe a 22,2 % pri kobamamide. Pri injekciách 500 µg trikrát týždenne počas 4 týždňov sa stav zlepšil aspoň mierne u 74,2 % pacientov pri vnútrožilovom a u 81,5 % pri vnútrosvalovom podaní.
Do injekčnej štúdie patrili pacienti s diabetickou neuropatiou, polyneuritídou, cervikálnou spondylózou, ischiasom, alkoholovou neuropatiou a obrnou tvárového nervu. Pri megaloblastovej anémii z nedostatku vitamínu B12 sa krvný obraz a celkové príznaky upravili za 3 týždne až 2 mesiace. V štúdii so 60 pacientmi s chronickou nešpecifickou bolesťou krížov zmiernil metylkobalamín 500 µg do svalu trikrát týždenne počas 2 týždňov po dvoch mesiacoch bolesť aj disabilitu na škále Oswestry výraznejšie než placebo.
V štúdii s 90 pacientmi s diabetom 2. typu, ktorí aspoň štyri roky užívali metformín a mali periférnu aj autonómnu neuropatiu a vitamín B12 pod 400 pmol/l, zvýšil metylkobalamín 1000 µg denne počas roka hladinu B12 z 232 na 777 pmol/l. Zlepšil prah vnímania vibrácií, rýchlosť vedenia a amplitúdu v nerve suralis, funkciu potných žliaz na chodidlách, bolesť a kvalitu života, kým pri placebe sa viaceré z týchto ukazovateľov zhoršili. Metaanalýza 15 randomizovaných štúdií s 1707 pacientmi s diabetickou a herpetickou neuropatiou zistila oproti aktívnej kontrolnej liečbe vyšší podiel klinicky účinnej liečby pri samotnom mekobalamíne (pomer rizík 1,17) aj v kombináciách (1,32).
Pri včasnej ALS spomalil vysokodávkový metylkobalamín 50 mg do svalu dvakrát týždenne v randomizovanej štúdii fázy 3 JETALS so 130 pacientmi zaradenými do roka od nástupu ochorenia pokles skóre ALSFRS-R za 16 týždňov o 1,97 bodu oproti placebu (−2,66 oproti −4,63 bodu) pri podobnom výskyte nežiaducich udalostí; táto štúdia bola podkladom registrácie Rozebalaminu. V predchádzajúcej štúdii s 373 pacientmi s trvaním ochorenia do 36 mesiacov sa primárne ciele pri 25 ani 50 mg významne nezmenili, v dodatočnej analýze pacientov zaradených do 12 mesiacov od nástupu však bol čas do úmrtia alebo úplnej ventilačnej podpory dlhší a pokles ALSFRS-R menší.
V štúdii s 20 zdravými dospelými znížil metylkobalamín v dávke 3 mg denne počas 14 dní, rovnako ako kyanokobalamín, ranné vylučovanie metabolitu melatonínu; navyše skrátil čas spánku a mal povzbudzujúci účinok na bdelosť, kým kyanokobalamín v rovnakej dávke spánok neskrátil.
04Dávkovanie
Metylkobalamín sa podáva ústami alebo injekčne do svalu či do žily. Ak sa pri liečbe Methycobalom účinok neprejaví, registračný text neodporúča pokračovať v nej celé mesiace. Rozebalamin sa podáva len do svalu; liečba sa začína v zdravotníckom zariadení a po zaškolení je možné aj podávanie doma.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
Registrované dávkovanie Japonsko · PMDA
Methycobal, tablety 250 µg a 500 µg · periférna neuropatia
1500 µg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- v 3 dávkach
Methycobal, injekčný roztok 500 µg · periférna neuropatia
500 µg v jednej dávke
- Podanie
- intramuskulárne alebo intravenózne
- Načasovanie
- trikrát týždenne
Methycobal, injekčný roztok 500 µg · megaloblastová anémia z nedostatku vitamínu B12
500 µg v jednej dávke
- Podanie
- intramuskulárne alebo intravenózne
- Načasovanie
- trikrát týždenne asi 2 mesiace, potom udržiavacia dávka 500 µg raz za 1–3 mesiace
Rozebalamin 25 mg, prášok na injekčný roztok · spomalenie progresie funkčného postihnutia pri amyotrofickej laterálnej skleróze
50 mg v jednej dávke (50 000 µg)
- Podanie
- intramuskulárne
- Načasovanie
- dvakrát týždenne
Pozoruhodný údaj
V štúdii fázy 3 so 130 pacientmi v skorom štádiu ALS sa podávalo 50 mg (50 000 µg) metylkobalamínu do svalu dvakrát týždenne, 100-násobok injekcie 500 µg pri neuropatii; funkčný úpadok sa oproti placebu spomalil.
Štúdia JETALS 2022 ↗
Jedna injekčná liekovka obsahuje 28,75 mg mekobalamínu vrátane 15 % prebytku na odber; na dávku 50 mg sa použijú dve liekovky.
Skúmané dávky
Randomizovaná štúdia, 90 pacientov s diabetom 2. typu na metformíne s neuropatiou a B12 pod 400 pmol/l
diabetická neuropatia
1000 µg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 12 mesiacov
Zdroj Didangelos a kol. 2021 ↗
Randomizovaná štúdia, 60 pacientov s chronickou bolesťou krížov
nešpecifická bolesť krížov
500 µg trikrát týždenne
- Podanie
- intramuskulárne
- Trvanie
- 2 týždne
Zdroj Chiu a kol. 2011 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Pri liečbe tabletami sa u 0,1–5 % pacientov objaví nechutenstvo, nevoľnosť, vracanie alebo hnačka a u menej než 0,1 % vyrážka. Registračný text injekcií uvádza ako závažný nežiaduci účinok anafylaxiu s poklesom tlaku a dýchavicou a ďalej vyrážku, bolesť hlavy, pocit horúčavy, potenie a bolesť alebo stvrdnutie v mieste vpichu do svalu.
Pri Rozebalamine 50 mg dvakrát týždenne mali v štúdii fázy 3 nežiaduce účinky súvisiace s liekom 7,7 % pacientov oproti 1,6 % pri placebe: zápchu, bolesť v mieste vpichu, horúčku, predĺženie intervalu QT na EKG alebo vyrážku, každý z nich 1,5 % pacientov; počas celého sledovania vrátane otvoreného pokračovania 7,9 %. Registračný text Rozebalaminu uvádza aj anafylaxiu a zvýšenie počtu bielych krviniek. Moč sa môže sfarbiť do červena, lebo liek a jeho metabolity sa vylučujú močom. Kontraindikáciou je precitlivenosť na liek.
V metaanalýze 15 randomizovaných štúdií pri periférnej neuropatii sa pri mekobalamíne nevyskytli závažné nežiaduce udalosti. Registračný text tabliet na základe neklinických údajov neodporúča dlhodobé podávanie vysokých dávok ľuďom, ktorí pri práci prichádzajú do styku s ortuťou a jej zlúčeninami.
06Ako zapadá do celku
Metylkobalamín je jednou zo štyroch foriem vitamínu B12, ktoré EÚ povoľuje v doplnkoch výživy, spolu s kyanokobalamínom, hydroxokobalamínom a 5′-deoxyadenozylkobalamínom (kobamamidom), a patrí medzi koenzýmové formy, v ktorých vitamín v tele pôsobí. V priamych porovnaniach prestupoval v nervovom tkanive potkanov do organel neurónov lepšie než kyanokobalamín, v kultúrach nervových buniek potkana silnejšie než kobamamid podporoval syntézu nukleových kyselín, bielkovín a myelinizáciu a u zdravých ľudí skrátil spánok len metylkobalamín.
Štúdie a zdroje
- Methycobal Tablets 250 µg / 500 µg and Fine Granules 0.1 % (mecobalamin) — Japanese package insert (PMDA; Eisai) ↗Revised April 2023 (1st edition); 500 µg tablets launched September 1981, 250 µg tablets June 1984, fine granules July 1984: peripheral neuropathy, 1,500 µg/day in three oral doses; not to be continued for months without effect; adverse reactions (anorexia, nausea, vomiting, diarrhoea 0.1–5 %; rash under 0.1 %); avoid long-term high doses in workers handling mercury (nonclinical); PK in healthy men (Tmax 3.6 h, T½ 12.5 h after 1,500 µg; serum B12 about 2-fold at 4 and 2.8-fold at 12 weeks); trials (1,500 vs 120 µg/day: slight improvement or better 64.7 % vs 41.9 %; vs cobamamide and placebo: moderate improvement or better 38.6 %, 22.2 %, 26.7 %); pharmacology in rats and rabbits (methionine synthase coenzyme, neuronal organelle uptake, axonal transport, degeneration, myelination, end-plate potentials).
- Methycobal Injection 500 µg (mecobalamin) — Japanese package insert (PMDA; Eisai) ↗Revised April 2023 (1st edition); launched June 1984; prescription drug: peripheral neuropathy and megaloblastic anaemia from B12 deficiency, 500 µg once a day three times a week IM or IV, in anaemia after about 2 months maintenance every 1–3 months; anaphylaxis, rash, headache, feeling of warmth, sweating, injection-site pain and induration; PK (IM Tmax 0.9 h, T½ 29.0 h; IV T½ 27.1 h); trials (IV vs IM 500 µg three times weekly for 4 weeks: slight improvement or better 74.2 % and 81.5 %; recovery of anaemia within 3 weeks to 2 months); erythroblast maturation in B12-deficient rats.
- Rozebalamin for Intramuscular Injection 25 mg (mecobalamin) — Japanese package insert (PMDA; Eisai) ↗Revised December 2025 (3rd edition) and November 2024 (2nd); approval 30600AMX00262000 (approval date 24 September 2024 in the label's reference list), launched November 2024, prescription drug: slowing the progression of functional impairment in ALS, 50 mg IM twice weekly, intramuscular only, home self-injection after training; vial 28.75 mg (15 % overfill); contraindication hypersensitivity; adverse reactions (anaphylaxis, rash, leukocytosis, injection-site reactions, headache, feeling of warmth, sweating), red urine; PK (Cmax 1,660 ng/ml, Tmax 1 h, T½ 2.8 h, over 93 % unchanged in urine within 72 h); phase 3 (130 patients): ALSFRS-R −2.7 vs −4.6 at 16 weeks, difference 2.0, ADRs 7.7 % vs 1.6 % (constipation, injection-site pain, pyrexia, QT prolongation, rash, 1.5 % each), 7.9 % over the whole study. ALS models: in Wobbler mice less forelimb grip-strength loss, higher biceps weight and musculocutaneous nerve fibre counts.
- Commission Regulation (EC) No 1170/2009 amending Directive 2002/46/EC and Regulation (EC) No 1925/2006 as regards the lists of vitamin and minerals and their forms that can be added to foods, including food supplements ↗Annex II to Directive 2002/46/EC as replaced: vitamin B12 forms permitted in food supplements are cyanocobalamin, hydroxocobalamin, 5′-deoxyadenosylcobalamin and methylcobalamin.
- Vitamin B(12) deficiency. ↗Primer: B12 roles in DNA synthesis, methylation and mitochondrial metabolism; subclinical deficiency in 2.5–26 % of the general population depending on the definition, mostly in elderly people; treatment by high-dose oral or parenteral B12.
- Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. ↗Phase 3 RCT JETALS, 130 patients within 1 year of onset, 50 mg IM twice weekly for 16 weeks: ALSFRS-R difference 1.97 points (−2.66 vs −4.63); adverse events similar to placebo.
- Ultra-high-dose methylcobalamin in amyotrophic lateral sclerosis: a long-term phase II/III randomised controlled study. ↗Phase 2/3 RCT, 373 ALS patients (duration up to 36 months), placebo, 25 or 50 mg: primary endpoints not significant; patients entered within 12 months of onset had a longer time to death or full ventilation and a smaller ALSFRS-R decline (post hoc); treatment-related adverse events low in all groups.
- Vitamin B12 Supplementation in Diabetic Neuropathy: A 1-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. ↗RCT, 90 metformin-treated type 2 diabetics with neuropathy and B12 below 400 pmol/l, oral methylcobalamin 1,000 µg/day for 12 months: B12 232 → 777 pmol/l; better vibration threshold, sural conduction velocity and amplitude, foot sudomotor function, pain and quality of life; several measures deteriorated on placebo.
- Efficacy and Safety of Mecobalamin on Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. ↗Meta-analysis of 15 RCTs, 1,707 patients with diabetic or herpetic neuropathy: clinical efficacy RR 1.17 for mecobalamin alone and 1.32 in combination vs active control; no serious adverse events.
- The efficacy and safety of intramuscular injections of methylcobalamin in patients with chronic nonspecific low back pain: a randomised controlled trial. ↗Double-blind RCT, 60 patients, 500 µg IM three times a week for 2 weeks vs saline: Oswestry Disability Index and VAS pain significantly better at 2 months; only injection-site pain and haematoma.
- Methylcobalamin increases Erk1/2 and Akt activities through the methylation cycle and promotes nerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model. ↗Cultured neurons above 100 nM: neurite outgrowth and survival through the methylation cycle with higher Erk1/2 and Akt activity; continuous high doses improved nerve regeneration and functional recovery after rat sciatic nerve injury.
- Effects of vitamin B12 on performance and circadian rhythm in normal subjects. ↗Randomized study, 20 healthy adults, 3 mg methyl- or cyanocobalamin for 14 days: both lowered morning urinary aMT6s; only methylcobalamin shortened sleep time and had an alerting effect.