Alpha-lipoic acid

01Čo je to

Kyselina alfa-lipoová (ALA, kyselina tioktová), chemicky kyselina 1,2-ditiolán-3-pentánová, je organosírna zlúčenina, ktorú si telo tvorí samo v mitochondriách. Ako kovalentne naviazaná lipoylová skupina je nevyhnutným kofaktorom enzýmových komplexov, ktoré v energetickom metabolizme premieňajú pyruvát a α-ketoglutarát. Prirodzená je R-forma; lieky obsahujú racemickú zmes R- a S-formy.

Ako liek na príznaky diabetickej polyneuropatie je registrovaná v Nemecku (Thioctacid 600 HR, tablety 600 mg, voľnopredajné len v lekárňach) a na Slovensku (Thioctacid 600 mg injekčný roztok, na lekársky predpis, registrovaný od roku 1996). V Japonsku je od roku 1965 na trhu injekčná kyselina tioktová v dávkach 10–⁠25 mg na doplnenie pri zvýšenej potrebe počas ťažkej fyzickej práce, pri Leighovom syndróme a pri poruchách sluchu vnútorného ucha po streptomycíne alebo kanamycíne a z hluku pri práci. Ako doplnok výživy sa bežne pridáva do multivitamínov a prípravkov proti starnutiu.

02Mechanizmus účinku

Kyselina lipoová je kofaktor mitochondriálnych komplexov 2-ketokyselinových dehydrogenáz: pyruvátdehydrogenázy, α-ketoglutarátdehydrogenázy a dehydrogenázy rozvetvených ketokyselín. Pri oxidačnej dekarboxylácii α-ketokyselín sprostredkúva vstup pyruvátu do citrátového cyklu aj chod samotného cyklu a tieto komplexy stabilizuje a reguluje; reaktívne formy kyslíka ovplyvňujú ich aktivitu cez disulfidovú väzbu lipoylovej skupiny. Telo ju tvorí z medziproduktov mitochondriálnej syntézy mastných kyselín, S-adenozylmetionínu a železo-sírnych klastrov.

Voľná ALA a jej redukovaná forma, kyselina dihydrolipoová (DHLA), tvoria redoxný pár. V bunkových a zvieracích modeloch zachytávajú voľné radikály, viažu kovy a obnovujú vnútrobunkový glutatión, ktorý s vekom klesá. V týchto modeloch cez transkripčný faktor Nrf2 aktivujú detoxikačné enzýmy II. fázy, cez útlm NF-κB znižujú expresiu MMP-⁠9 a VCAM-⁠1, zlepšujú využitie glukózy a askorbátu a zvyšujú aktivitu endotelovej NO-syntázy, a to už pri nízkych mikromolárnych koncentráciách.

U potkanov s diabetom vyvolaným streptozotocínom ALA znížila tvorbu koncových produktov pokročilej glykácie, zlepšila prietok krvi v nerve, zvýšila hladinu glutatiónu a pôsobila ako antioxidant v diabetickom nerve. Za experimentálnych podmienok aktivuje podobne ako inzulín príjem glukózy do nervových, svalových a tukových buniek cez fosfatidylinozitol-3-kinázu. U potkanov a myší tlmila aktivitu AMP-aktivovanej proteínkinázy v hypotalame, čím znížila príjem potravy, zvýšila energetický výdaj a vyvolala výrazný úbytok hmotnosti.

Po užití ústami sa racemická ALA rýchlo a takmer úplne vstrebe, no pre výrazný prvý prechod pečeňou sa do obehu dostane približne 20–⁠30 % dávky. Po 600 mg dosiahne v plazme maximum asi 4 µg/ml za pol hodiny a pre rýchly prestup do tkanív je jej polčas v plazme približne 25 minút; súčasné jedlo vstrebávanie zhoršuje. Odbúrava sa najmä β-oxidáciou bočného reťazca a S-metyláciou; u potkanov a psov sa 80–⁠90 % dávky vylúči obličkami ako metabolity a u ľudí sa nezmenenej látky objaví v moči len malé množstvo.

03Účinky

Pri diabetickej polyneuropatii ALA zmierňuje pálenie, bolesť, mravčenie a necitlivosť nôh. V trojtýždňovej randomizovanej štúdii ALADIN s 328 pacientmi s diabetom 2. typu klesol pri infúzii 600 mg denne súhrnný skór príznakov na chodidlách o 63,5 % oproti 38,4 % pri placebe a na liečbu odpovedalo 82,5 % pacientov oproti 57,6 %. V štúdii SYDNEY so 120 pacientmi sa po 14 infúziách 600 mg, podávaných päť dní v týždni, skóre príznakov zlepšilo o 5,7 bodu oproti 1,8 bodu pri placebe a zlepšil sa aj neurologický nález.

Metaanalýza štyroch randomizovaných štúdií s 1258 pacientmi potvrdila, že trojtýždňová infúzna liečba 600 mg denne zlepšuje príznaky o 24,1 % a neurologický deficit dolných končatín o 16,0 % viac než placebo; na liečbu odpovedalo 52,7 % pacientov oproti 36,9 % a rozdiel bol zreteľný od 8. dňa. V metaanalýze 15 randomizovaných štúdií s infúziou 300–⁠600 mg denne počas 2–⁠4 týždňov sa zrýchlilo vedenie v nervoch, napríklad v motorických vláknach nervus medianus o 4,63 m/s, bez závažných nežiaducich udalostí.

Podobne pôsobí aj liečba ústami. V randomizovanej štúdii SYDNEY 2 so 181 pacientmi klesol po 5 týždňoch súhrnný skór príznakov pri 600 mg jedenkrát denne o 51 %, pri 1200 mg o 48 % a pri 1800 mg o 52 % oproti 32 % pri placebe a dávka 600 mg mala najlepší pomer prínosu a nežiaducich účinkov. Metaanalýza 10 randomizovaných štúdií s 1242 pacientmi potvrdila zmiernenie senzorických príznakov s trendom k väčšiemu účinku pri vyšších dávkach.

V štvorročnej štúdii NATHAN 1 so 460 pacientmi s miernou až stredne ťažkou polyneuropatiou zlepšila ALA v dávke 600 mg denne neurologický deficit na skóre NIS a NIS-⁠LL a viac pacientov sa klinicky významne zlepšilo a menej zhoršilo než pri placebe, kým zložený primárny cieľ s nervovým vedením sa medzi skupinami nelíšil.

ALA zvyšuje citlivosť na inzulín. V randomizovanej pilotnej štúdii so 74 pacientmi s diabetom 2. typu stúpla po 4 týždňoch užívania 600, 1200 alebo 1800 mg denne inzulínom stimulovaná utilizácia glukózy, meraná izoglykemickým clampom, o 27 % viac než pri placebe, bez rozdielu medzi dávkami. V metaanalýze 16 randomizovaných štúdií s 1035 pacientmi s diabetom 2. typu znížilo každých 500 mg denne HbA1c o 0,17 percentuálneho bodu a klesli aj glykémia nalačno, triglyceridy, CRP a telesná hmotnosť; pri 600 mg denne bola glykémia nalačno nižšia o 9,2 mg/dl a LDL cholesterol o 7,8 mg/dl.

V randomizovanej štúdii s 360 obéznymi dospelými na diéte so zníženým príjmom energie schudla za 20 týždňov skupina s 1800 mg denne v priemere 2,76 kg oproti 0,94 kg pri placebe. Metaanalýza 10 randomizovaných štúdií zistila oproti placebu väčší úbytok hmotnosti o 1,27 kg a BMI o 0,43 kg/m².

Pri sekundárne progresívnej skleróze multiplex spomalila ALA v dávke 1200 mg denne v dvojročnej randomizovanej pilotnej štúdii s 51 pacientmi úbytok objemu mozgu o 68 % (−0,21 % oproti −0,65 % za rok) a pacienti s ALA mali menej pádov. V nadväzujúcej štúdii fázy 2 so 115 pacientmi s progresívnou formou sa pri rovnakej dávke počas 24 mesiacov pokles rýchlosti chôdze nespomalil, objem hlbokej šedej hmoty mozgu však pri liečbe zostal stabilný, kým pri placebe klesal.

V štúdii so 16 mladými mužmi zvýšila ALA v dávke 1000 mg denne užívaná 5 dní spolu s kreatínom (20 g) a sacharózou (100 g) obsah fosfokreatínu a celkového kreatínu vo svale viac než kreatín so sacharózou alebo samotný kreatín. V štúdii s 13 silovo trénovanými mužmi znížila ALA v dávke 600 mg denne počas 8 dní pokojové aj pozáťažové ukazovatele oxidačného poškodenia lipidov a bielkovín o viac než 30 %. U starých potkanov zlepšilo prikrmovanie R-⁠ALA, samostatne aj s acetyl-L-karnitínom, priestorovú a časovú pamäť, znížilo oxidačné poškodenie RNA v hipokampe a zvrátilo vekom podmienený rozpad štruktúry mitochondrií.

04Dávkovanie

Kyselina alfa-lipoová je v Nemecku a na Slovensku registrovaná ako liek na príznaky diabetickej polyneuropatie. Tablety sa užívajú celé a nalačno asi 30 minút pred raňajkami, lebo súčasné jedlo zhoršuje vstrebávanie; pri výrazných príznakoch sa liečba môže začať vnútrožilovo. Diabetická polyneuropatia je chronické ochorenie, preto môže byť potrebná dlhodobá liečba; základom liečby je optimálna kontrola diabetu.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Registračný text tabliet uvádza ako časté nežiaduce účinky nevoľnosť a závrat a ako veľmi zriedkavé vracanie, bolesť brucha, hnačku, alergické kožné reakcie (vyrážka, žihľavka, svrbenie), poruchy chuti, bolesť hlavy, potenie a poruchy videnia. Pre lepšie využitie glukózy môže veľmi zriedka klesnúť hladina cukru v krvi s príznakmi ako závrat, potenie, bolesť hlavy a poruchy videnia. Moč môže zmeniť zápach, čo nemá klinický význam. S dávkou nežiaducich účinkov pribúda: v štúdii SYDNEY 2 sa pri 1200 a 1800 mg denne častejšie objavovali nevoľnosť, vracanie a závrat. U obéznych dospelých boli pri 1200–⁠1800 mg denne najčastejšími nežiaducimi účinkami žihľavka a svrbenie, zväčša mierne a prechodné.

Pri vnútrožilovom podaní sa pozorovali reakcie z precitlivenosti až anafylaktický šok, preto sa pacienti sledujú a pri prvých príznakoch, napríklad svrbení, nevoľnosti alebo vracaní, sa podávanie ukončí. Po rýchlej vnútrožilovej injekcii sa často objaví tlak v hlave a ťažkosti s dýchaním, ktoré samy ustúpia; veľmi zriedka sa po vnútrožilovom podaní objavili purpura, porucha funkcie krvných doštičiek, kŕče a dvojité videnie. V štúdii ALADIN mala dávka 1200 mg denne nežiaduce udalosti u 32,6 % pacientov oproti 18,2 % pri 600 mg a 20,7 % pri placebe.

Počas liečby kyselinou tioktovou sa hlásil inzulínový autoimunitný syndróm (Hirata): telo tvorí protilátky proti vlastnému inzulínu, čo vedie k spontánnym hypoglykémiám s veľmi vysokou hladinou inzulínu. Náchylnejší sú nositelia alel HLA-⁠DRB1*04:06 (pomer šancí 56,6; najmä v Japonsku a Kórei) a HLA-⁠DRB1*04:03 (pomer šancí 1,6; najmä u ľudí európskeho pôvodu, v južnej Európe častejšie než v severnej). U šiestich pacientov európskeho pôvodu sa hypoglykémie objavili 30–⁠120 dní po začatí užívania 600 mg denne; po vysadení ALA ubudli a všetkých pacientov liečili glukózou a prednizónom.

Panel EFSA v roku 2021 na základe 49 opísaných prípadov uzavrel, že ALA pridávaná do potravín vrátane doplnkov výživy môže u ľudí s určitými genetickými variantmi zvýšiť riziko tohto syndrómu a že dávku, pod ktorou by sa neobjavil, nemožno z dostupných údajov určiť. Vo všetkých opísaných prípadoch syndróm po vysadení ALA ustúpil v priebehu týždňov až mesiacov a jeho výskyt v Európe je nízky; v Japonsku bol v rokoch 2017–⁠2018 odhadnutý na 0,017 prípadu na 100 000 obyvateľov.

Pri súbežnej liečbe oslabuje ALA účinok cisplatiny. Ako chelátor kovov sa nemá užívať súčasne s prípravkami železa a horčíka ani s mliečnymi výrobkami pre vápnik; pri užití celej dennej dávky pol hodiny pred raňajkami sa prípravky železa a horčíka môžu užiť na obed alebo večer. Môže zosilniť pokles glykémie pri liečbe inzulínom alebo perorálnymi antidiabetikami, preto sa najmä na začiatku liečby glykémia kontroluje častejšie a dávka antidiabetika sa niekedy znižuje. Pravidelné pitie alkoholu je významným rizikovým faktorom vzniku a zhoršovania neuropatie a môže zhoršiť aj výsledok liečby.

V štvorročnej štúdii NATHAN 1 bola znášanlivosť 600 mg denne rovnaká ako pri placebe a pre neznášanlivosť liečbu ukončilo 0,9 % pacientov oproti 0,7 %; závažné nežiaduce udalosti malo 38,1 % liečených oproti 28,0 %, pričom sa žiadna ich skupina (srdcovocievne, cerebrovaskulárne, infekcie, úrazy a zákroky) významne nelíšila; zomreli 3 pacienti s ALA a 6 s placebom. V pilotnej štúdii pri sekundárne progresívnej skleróze multiplex mali pacienti pri 1200 mg denne počas 2 rokov viac tráviacich ťažkostí a v skupine s ALA sa vyskytlo jedno zlyhanie obličiek a jedna glomerulonefritída. V štúdii fázy 2 sa pri rovnakej dávke častejšie objavila proteinúria, pre ktorú sa laboratórne kontroly zahustili na každé 3 mesiace, a štúdiu predčasne ukončilo 37 % pacientov s ALA oproti 17 % pri placebe.

Pri náhodnom alebo úmyselnom požití 10–⁠40 g kyseliny tioktovej spolu s alkoholom sa opísali ťažké otravy, z ktorých niektoré skončili úmrtím: nepokoj alebo zastrené vedomie, generalizované kŕče, laktátová acidóza, hypoglykémia, šok, rabdomyolýza, hemolýza, diseminovaná intravaskulárna koagulácia, útlm kostnej drene a zlyhanie viacerých orgánov. Pri podozrení na požitie viac než 10 tabliet po 600 mg u dospelého alebo viac než 50 mg/kg u dieťaťa registračný text odporúča okamžitú hospitalizáciu. Štúdia karcinogenity s perorálnym podávaním potkanom nenašla karcinogénny potenciál a reprodukčné štúdie nenašli vplyv na plodnosť a skorý vývoj embrya u potkanov pri perorálnych dávkach do 68,1 mg/kg ani malformácie u králikov po vnútrožilovom podaní. V tehotenstve a pri dojčení sa ALA podáva len po starostlivom zvážení a deťom a dospievajúcim sa nepodáva, lebo s ich liečbou nie sú klinické skúsenosti.

06Ako zapadá do celku

Kyselina alfa-lipoová spája energetický metabolizmus mitochondrií s redoxnou rovnováhou bunky: ako kofaktor pyruvátdehydrogenázy a α-ketoglutarátdehydrogenázy sa podieľa na citrátovom cykle a ako redoxný pár s DHLA obnovuje vnútrobunkový glutatión. Pri súčasnom užití s kreatínom (20 g) a sacharózou (100 g denne) zvýšila ALA v dávke 1000 mg denne obsah kreatínu vo svale viac než kreatín so sacharózou bez nej.

Súvisiace látky

Methylcobalamin Glutathione NAC Creatine Coenzyme Q10