01Čo je to
S-adenozyl-L-metionín (SAMe, ademetionín) je derivát aminokyseliny metionínu, ktorý si tvorí každá bunka tela, najviac pečeň. Je hlavným biologickým donorom metylových skupín a zároveň východiskom pre tvorbu cysteínu, taurínu a glutatiónu. Jeho hladina je vysoká v detstve a dospievaní, u dospelých výrazne klesá a v starobe ešte viac. Pre nestabilitu molekuly sa ako liek podáva vo forme stabilnej soli ademetionín-1,4-butándisulfonátu.
V Taliansku je Samyr registrovaný od roku 1982 a dnes je to liek na predpis na liečbu depresívnych syndrómov u dospelých. V Rusku je Heptral registrovaný ako hepatoprotektívum s antidepresívnym účinkom: injekčná forma na predpis na vnútropečeňovú cholestázu a príznaky depresie, tablety bez predpisu na podpornú liečbu chronických ochorení pečene, a obe formy sú v ruskom zozname životne dôležitých a základných liekov; v USA sa SAMe predáva ako doplnok výživy. Enterosolventné tablety uvoľnia liečivo až v dvanástniku, po 400–1000 mg dosiahne koncentrácia v krvi 0,5–1 mg/l za 3–5 hodín a do 24 hodín sa vráti na východiskovú hodnotu; nalačno sa vstrebe lepšie.
02Mechanizmus účinku
SAMe vzniká z metionínu pôsobením enzýmu metionínadenozyltransferázy (MAT), ktorú v pečeni kóduje gén MAT1A a v ostatných tkanivách gén MAT2A. Pri transmetylácii odovzdáva metylovú skupinu na syntézu fosfolipidov bunkových membrán, neurotransmiterov, nukleových kyselín, bielkovín a hormónov a mení sa na S-adenozylhomocysteín. Ten sa hydrolyzuje na homocysteín a adenozín a homocysteín sa metylovou skupinou z 5-metyltetrahydrofolátu vracia na metionín; folát a vitamín B12 sú preto nevyhnutné kofaktory obnovy SAMe.
Cez transsulfuráciu je SAMe prekurzorom cysteínu, taurínu, glutatiónu a koenzýmu A; u pacientov s alkoholovým aj nealkoholovým ochorením pečene zvyšuje obsah glutatiónu v pečeni. Po dekarboxylácii slúži na tvorbu polyamínov putrescínu, spermidínu a spermínu. V hepatocytoch normalizuje syntézu fosfatidylcholínu, čím zvyšuje tekutosť membrán a funkciu transportérov žlčových kyselín, a konjugáciou s taurínom a sulfatáciou znižuje toxicitu žlčových kyselín pri vnútropečeňovej cholestáze.
Pacienti s chronickým ochorením pečene majú nižšiu aktivitu MAT a nižšiu hladinu SAMe. Myši bez génu Mat1a majú v pečeni málo SAMe, spontánne u nich vzniká oxidačný stres a nealkoholová steatohepatitída a do 18 mesiacov veku sa u viac než polovice z nich vyvinie hepatocelulárny karcinóm; normálna hladina SAMe je tak podmienkou zdravej funkcie pečene.
SAMe prechádza hematoencefalickou bariérou a zvyšuje svoju hladinu v mozgu a v mozgovomiechovom moku. Metylačné reakcie sú v mozgu nevyhnutné pre tvorbu dopamínu, noradrenalínu, adrenalínu, serotonínu, melatonínu a histamínu a liečba SAMe zvyšuje obrat serotonínu a noradrenalínu; u ľudí s depresiou bol v mozgovomiechovom moku zistený nedostatok SAMe. Antidepresívny účinok nastupuje koncom prvého týždňa liečby a ustáli sa do dvoch týždňov.
03Účinky
Pri vnútropečeňovej cholestáze zlepšuje SAMe laboratórne aj subjektívne príznaky. V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii s 220 hospitalizovanými pacientmi s chronickým ochorením pečene a cholestázou (68 % s cirhózou) znížil perorálne v dávke 1600 mg denne sérové markery cholestázy viac než placebo a zmiernil svrbenie, únavu a celkovú nevoľnosť, pričom sa znášal rovnako ako placebo. Pri difúznych ochoreniach pečene s cholestázou znižuje svrbenie, priamy bilirubín, alkalickú fosfatázu a aminotransferázy a účinok pretrváva až tri mesiace po skončení liečby; účinný je aj pri cholestáze v tehotenstve.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii so 123 pacientmi s alkoholovou cirhózou zomrelo alebo podstúpilo transplantáciu pečene za dva roky liečby 1200 mg denne perorálne 16 % pacientov oproti 30 % pri placebe; v celej skupine rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť. U 115 pacientov s menej pokročilou cirhózou tried Child A a B bol rozdiel významný (12 % oproti 29 %) a SAMe u nich predĺžil aj dvojročné prežívanie bez transplantácie.
Pri depresii pôsobí SAMe antidepresívne. V Cochranovom prehľade ôsmich randomizovaných štúdií s 934 dospelými bol jeho účinok na depresívne príznaky porovnateľný s imipramínom (štyri štúdie, 619 pacientov) aj s escitalopramom (jedna štúdia, 129 pacientov) a pri parenterálnom podaní malo menej pacientov obťažujúce nežiaduce účinky než pri imipramíne. V štúdii so 73 pacientmi s depresiou bez odpovede na inhibítor spätného vychytávania serotonínu zvýšilo pridanie SAMe s cieľovou dávkou 800 mg dvakrát denne za šesť týždňov podiel odpovedí na škále HAM-D na 36,1 % oproti 17,6 % a remisií na 25,8 % oproti 11,7 % pri placebe.
Pri artróze zmierňuje SAMe bolesť a obmedzenie funkcie porovnateľne s nesteroidnými antireumatikami: v metaanalýze 11 randomizovaných štúdií bol účinok na bolesť aj funkciu porovnateľný s NSAID, pričom pacienti liečení SAMe hlásili menej nežiaducich účinkov, a oproti placebu zmenšil obmedzenie funkcie. V dvojito zaslepenej skríženej štúdii so 61 dospelými s artrózou kolena nastupoval účinok 1200 mg denne pomalšie než pri celekoxibe 200 mg denne, od druhého mesiaca však bolesť zmiernil rovnako.
04Dávkovanie
Liečba môže začať injekciou do žily alebo do svalu a pokračovať tabletami, alebo začať priamo tabletami. Enterosolventné tablety sa prehĺtajú celé, najlepšie v prvej polovici dňa medzi jedlami; pre tonizujúci účinok sa SAMe neodporúča užívať pred spaním. Pri chronických ochoreniach pečene sa účinok tabliet obvykle prejaví za 7–14 dní.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Registrované dávkovanie
Taliansko · registrovaný liek
Samyr 400 mg, enterosolventné tablety (na lekársky predpis) · depresívne syndrómy u dospelých
800–1200 mg denne
- Podanie
- perorálne, mimo jedla
- Načasovanie
- 2–3 tablety denne
Taliansko · registrovaný liek
Samyr 400 mg/5 ml, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok (na lekársky predpis) · depresívne syndrómy u dospelých
400 mg denne
- Podanie
- intravenózne pomaly alebo intramuskulárne
- Načasovanie
- jedenkrát denne
- Trvanie
- 15–20 dní; liečba môže pokračovať tabletami
Rusko · registrovaný liek
Heptral 400 mg, enterosolventné tablety (bez predpisu) · podporná liečba stanovených chronických ochorení pečene na zlepšenie a udržanie jej funkcie; zvýšená únava pri chronickom ochorení pečene
400–800 mg denne, najviac 1600 mg
- Podanie
- perorálne, prehĺtať celé
- Načasovanie
- v prvej polovici dňa medzi jedlami
Registračný text udáva 10–25 mg/kg denne. Ak sa po dvoch týždňoch nedostaví zlepšenie alebo sa stav zhorší, odporúča obrátiť sa na lekára.
Rusko · registrovaný liek
Heptral 400 mg, lyofilizát na injekčný roztok (na lekársky predpis) · vnútropečeňová cholestáza pri precirhotických a cirhotických stavoch (stukovatenie pečene, chronická hepatitída, poškodenie pečene alkoholom, vírusmi alebo liekmi, cirhóza) a cholestáza v tehotenstve
400–800 mg denne (5–12 mg/kg denne)
- Podanie
- intravenózne pomaly alebo intramuskulárne
- Trvanie
- 2 týždne; potom podľa potreby tablety 800–1600 mg denne 2–4 týždne
Rusko · registrovaný liek
Heptral 400 mg, lyofilizát na injekčný roztok (na lekársky predpis) · príznaky depresie u dospelých
400–800 mg denne (5–12 mg/kg denne)
- Podanie
- intravenózne pomaly alebo intramuskulárne
- Trvanie
- 15–20 dní; potom podľa potreby tablety 800–1600 mg denne 2–4 týždne
Skúmané dávky
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, 73 pacientov s depresiou bez odpovede na inhibítor spätného vychytávania serotonínu
prídavná liečba k pokračujúcemu antidepresívu
1600 mg denne (800 mg dvakrát denne)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 6 týždňov
Cieľová dávka štúdie.
Zdroj Papakostas a kol. 2010 ↗
Dvojito zaslepená skrížená štúdia, 61 dospelých s artrózou kolena, porovnanie s celekoxibom
bolesť a funkcia pri artróze kolena
1200 mg denne (600 mg dvakrát denne)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 8 týždňov v každej fáze skríženej štúdie
Zdroj Najm a kol. 2004 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
V klinických štúdiách s viac než 2100 pacientmi boli najčastejšími nežiaducimi účinkami bolesť hlavy, hnačka a nevoľnosť; časté sú aj bolesť brucha, úzkosť, nespavosť, svrbenie a slabosť. Pri tabletách sa pre kyslé pH stabilizovanej soli môže objaviť pálenie záhy a pocit ťažoby v nadbrušku a u citlivých ľudí zriedkavo porucha rytmu spánku a bdenia. Návyk ani závislosť sa nehlásili; pre tonizujúci účinok sa SAMe neodporúča užívať pred spaním.
U pacientov s depresiou sa opísal prechod do hypománie alebo mánie, preto sa pri bipolárnej poruche nepodáva (v Rusku je kontraindikáciou, v Taliansku sa neodporúča); v Cochranovom prehľade sa mánia alebo hypománia objavila u 2 zo 441 pacientov liečených SAMe. Depresia sama zvyšuje riziko samovražedných myšlienok a pokusov, najmä na začiatku zlepšovania, preto registračné texty vyžadujú počas liečby depresie stály dohľad lekára. Hlásili sa aj prípady prechodnej úzkosti alebo jej zhoršenia; väčšinou nevyžadovali prerušenie liečby a v niekoľkých prípadoch ustúpili po znížení dávky alebo vysadení.
U pacienta, ktorý užíval SAMe s klomipramínom, sa opísal serotonínový syndróm, preto registračné texty odporúčajú opatrnosť pri súbežnom užívaní antidepresív zo skupiny SSRI, tricyklických antidepresív a prípravkov s tryptofánom. Kontraindikáciou sú genetické poruchy metionínového cyklu s homocystinúriou alebo hyperhomocysteinémiou (napríklad deficit cystatión-β-syntázy alebo porucha metabolizmu vitamínu B12) a v Rusku aj vek do 18 rokov.
Nedostatok vitamínu B12 a folátu znižuje hladinu SAMe, preto registračné texty odporúčajú u rizikových skupín (anémia, ochorenie pečene, tehotenstvo, vegánska strava) vitamíny skontrolovať a prípadne doplniť. SAMe falošne zvyšuje výsledok imunologických testov na homocysteín. U pacientov s precirhotickým alebo cirhotickým ochorením pečene alebo s hyperamonémiou treba pri perorálnej liečbe sledovať amoniak, pri cirhóze s hyperazotémiou dusík v krvi a pri dlhodobej liečbe močovinu a kreatinín. V treťom trimestri tehotenstva sa v štúdiách s cholestázou nežiaduce účinky neobjavili, v prvom trimestri sa podáva len pri nevyhnutnej potrebe.
06Ako zapadá do celku
SAMe stojí v strede metylačného cyklu: po odovzdaní metylovej skupiny sa cez homocysteín recykluje na metionín metylovou skupinou z 5-metyltetrahydrofolátu za účasti vitamínu B12, a preto jeho hladinu znižuje nedostatok folátu a B12. Cez transsulfuráciu je zároveň zdrojom cysteínu a glutatiónu, hlavného antioxidantu pečene, ktorého obsah v pečeni pri ochoreniach pečene zvyšuje.
Štúdie a zdroje
- Samyr 400 mg compresse gastroresistenti / 400 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile (ademetionina) — riassunto delle caratteristiche del prodotto, AIC 022865, Mylan Italia (AIFA) ↗Italian SmPC made available by AIFA on 5 October 2023 (first authorisation of Samyr 200 mg tablets 9 July 1982, of the 400 mg forms 28 April 1993, renewal 1 June 2010; prescription medicine per the AIFA register): depressive syndromes in adults; 400 mg/day IV or IM for 15–20 days, tablets 2–3 per day (800–1200 mg/day); contraindications (methionine-cycle defects, homocystinuria); warnings (ammonia in precirrhotic/cirrhotic patients, B12 and folate, suicidality in depression, not advised in bipolar disorder, switch to hypomania/mania, serotonin syndrome with clomipramine, transient anxiety, homocysteine immunoassay interference); adverse reactions in >2100 trial patients; pharmacology (methyl donor, transsulfuration, glutathione, neurotransmitter methylation, CSF deficiency in depression, levels falling with age, onset in 5–7 days); PK (IV T½ about 1.5 h, IM 96%, oral peak 0.5–1 mg/l at 3–5 h, protein binding ≤ 5%).
- Heptral (ademetionine) enteric-coated tablets 400 mg — Vidal monograph of the Russian label (registration LP-No.(004983)-(RG-RU) of 25 March 2024, Abbott) ↗Current EAEU registration of 25.03.2024 (unlimited; previous P N011968/01), non-prescription, on the Russian list of vital and essential medicines: adjunct therapy of established chronic liver diseases to improve and maintain liver function, increased fatigue in chronic liver disease; 10–25 mg/kg/day, usually 400–800 mg/day, up to 1600 mg/day, swallowed whole in the first half of the day between meals; effect after 7–14 days; adverse reactions from about 2000 trial patients; contraindications incl. bipolar disorder and age under 18; not before sleep (tonic effect); anxiety, B12/folate, homocysteine assay; serotonin syndrome with clomipramine; oral Cmax 0.5–1 mg/l at 3–5 h, about 60% retained in stable pools.
- Heptral (ademetionine) lyophilisate for IV and IM injection 400 mg — Vidal monograph of the Russian label (registration LP-No.(006232)-(RG-RU) of 16 July 2024, Abbott) ↗Current EAEU registration of 16.07.2024 (unlimited; previous P N011968/02), prescription only, on the Russian list of vital and essential medicines: intrahepatic cholestasis in precirrhotic and cirrhotic states, intrahepatic cholestasis of pregnancy, encephalopathy, symptoms of depression; initial 5–12 mg/kg/day IV or IM, depression 400–800 mg/day for 15–20 days, cholestasis 400–800 mg/day for 2 weeks, maintenance tablets 800–1600 mg/day for 2–4 weeks; hepatoprotective mechanism (phosphatidylcholine, bile-acid conjugation and sulfation, polyamines), clinical effect on pruritus and liver tests lasting up to 3 months; switch to hypomania/mania, suicide risk in depression; no adverse reactions in the third trimester in trials; IM bioavailability 96%, Tmax 45 min.
- Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study. ↗Multicentre double-blind placebo-controlled trial, 220 inpatients with chronic liver disease and stable intrahepatic cholestasis (26% chronic active hepatitis, 68% cirrhosis, 6% primary biliary cirrhosis), oral SAMe 1600 mg/day: serum cholestasis markers fell vs placebo; pruritus, fatigue and malaise improved; tolerated as placebo.
- S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. ↗123 patients with alcoholic cirrhosis, AdoMet 1200 mg/day orally or placebo for 2 years: mortality or liver transplantation 16% vs 30% overall; after excluding Child C, 12% vs 29% (significant) with a significant difference in 2-year survival curves.
- S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. ↗Cochrane review of eight RCTs, 934 adults with major depression: change in depressive symptoms similar to imipramine (4 studies, 619) and escitalopram (1 study, 129); superior to placebo as add-on to SSRIs (MD −3.90, 73 participants); fewer troublesome adverse effects than imipramine with parenteral SAMe; two reports of mania/hypomania among 441 participants on SAMe.
- S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial. ↗73 SRI non-responders with major depressive disorder, adjunctive oral SAMe (target 800 mg twice daily) or placebo for 6 weeks: HAM-D response 36.1% vs 17.6%, remission 25.8% vs 11.7%; discontinuation for adverse events 5.1% vs 8.8%.
- Safety and efficacy of S-adenosylmethionine (SAMe) for osteoarthritis. ↗Meta-analysis of 11 RCTs in osteoarthritis: SAMe comparable with NSAIDs for pain and functional limitation with fewer adverse effects; vs placebo more effective for functional limitation (2 studies); SAMe available in the US as a dietary supplement.
- S-adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: a double-blind cross-over trial. [ISRCTN36233495]. ↗Randomised double-blind crossover trial, 61 adults with knee OA (56 completed), SAMe 1200 mg/day (600 mg twice daily) vs celecoxib 200 mg/day in two 8-week phases with a 1-week washout (full text): celecoxib reduced pain more in the first month, no difference from the second month; slower onset but as effective as celecoxib.
- S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. ↗Narrative review: principal biological methyl donor, synthesised in all cells but most in the liver by MAT (MAT1A in liver, MAT2A elsewhere); chronic liver disease lowers MAT activity and AdoMet; Mat1a-knockout mice develop oxidative stress, steatohepatitis and hepatocellular carcinoma; AdoMet is effective in cholestasis of pregnancy.
- Spontaneous oxidative stress and liver tumors in mice lacking methionine adenosyltransferase 1A. ↗MAT1A-knockout mice: reduced hepatic SAMe, spontaneous non-alcoholic steatohepatitis, oxidative stress, lower glutathione, higher CYP2E1 and sensitivity to CCl4; hepatocellular carcinoma in more than half of the mice by 18 months.