01Čo je to
NSI-189 (navrhovaný medzinárodný nechránený názov amdiglurax) je malá molekula zo skupiny benzylpiperazín-aminopyridínov, ktorú vyvinula spoločnosť Neuralstem ako liek stimulujúci neurogenézu. V kultúrach nervových kmeňových buniek z ľudského hipokampu stimuluje tvorbu nových neurónov a u myší zvyšuje neurogenézu v hipokampe. V zozname navrhovaných INN z roku 2025 ho WHO opisuje ako pozitívny alosterický modulátor glutamátového receptora a zaraďuje medzi antidepresíva.
Od roku 2021 vlastní práva spoločnosť Alto Neuroscience, ktorá ho vyvíja pod označením ALTO-100 a v štúdii fázy 2b ho skúša ako doplnkovú liečbu bipolárnej depresie. Po užití ústami má polčas 17,4–20,5 hodiny a pri dávkovaní raz až trikrát denne dosiahne ustálenú hladinu za 4–5 dní.
02Mechanizmus účinku
NSI-189 nepôsobí cez spätné vychytávanie monoamínov ako klasické antidepresíva, ale podporuje neuroplasticitu hipokampu. V rezoch hipokampu myší zvyšoval dlhodobú potenciáciu (LTP) v závislosti od času a koncentrácie a jeho účinky na plasticitu a kognitívne funkcie u myší sprevádzala aktivácia receptora TrkB a kinázy Akt.
V kultúrach hipokampálnych buniek po deprivácii kyslíka a glukózy tlmil NSI-189 odumieranie buniek, zvyšoval markery delenia buniek (Ki67) a rastu neuritov (MAP2) a expresiu neurotrofických faktorov BDNF a SCF. V kultúrach senzorických neurónov dospelých potkanov zvyšoval rast neuritov a mitochondriálne funkcie a u potkanov s diabetom 2. typu zvýšil v mozgovej kôre aktivitu dýchacích komplexov I a IV.
03Účinky
V randomizovanej štúdii fázy 1b s 24 hospitalizovanými pacientmi s depresívnou poruchou zlepšil NSI-189 v dávkach 40 mg raz, dvakrát alebo trikrát denne počas 28 dní oproti placebu depresívne aj kognitívne príznaky so stredným až veľkým účinkom, štatisticky významne na škálach SDQ a CPFQ; zlepšenie pretrvalo do 84. dňa.
V štúdii fázy 2 s 220 ambulantnými pacientmi s depresiou nedosiahol NSI-189 pri 40 ani 80 mg denne počas 12 týždňov rozdiel oproti placebu na škále MADRS. Dávka 40 mg však znížila sebahodnotené depresívne príznaky (SDQ, QIDS-SR) a kognitívne ťažkosti (CPFQ) a zlepšila viaceré objektívne testy CogScreen vrátane mentálnej flexibility a oneskoreného vybavovania; v analýze post hoc mala dávka 80 mg priaznivý účinok na škále MADRS-6 u pacientov so stredne ťažkou depresiou.
U potkanov s ischemickou mozgovou príhodou zmiernil NSI-189 podávaný ústami od 6 hodín po uzávere strednej mozgovej tepny denne počas 12 týždňov motorické a neurologické deficity, účinok pretrval do 24. týždňa a v hipokampe a kôre zvýšil rast neuritov. U potkanov po frakcionovanom ožiarení mozgu zlepšilo štvortýždňové podávanie výkon v štyroch testoch spontánneho skúmania, zlepšenie trvalo ešte mesiac po vysadení a sprevádzal ho nárast neurogenézy a pokles aktivovanej mikroglie.
U myší s diabetom 1. aj 2. typu zabránil NSI-189 podávaný ústami rozvoju periférnej neuropatie malých aj veľkých nervových vlákien, zvýšil neurogenézu a objem hipokampu, chránil dlhodobú pamäť a zastavil aj progresiu už rozvinutej neuropatie. U myší s modelom Angelmanovho syndrómu zvrátila krátka liečba poruchy kognitívnych a motorických funkcií.
04Dávkovanie
Skúmané dávky
Fáza 1b, 24 hospitalizovaných pacientov s depresívnou poruchou
depresívna porucha
40 mg raz, dvakrát alebo trikrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 28 dní
Zdroj Fava a kol. 2016 ↗
Fáza 2, 220 ambulantných pacientov s depresívnou poruchou
depresívna porucha
40 mg alebo 80 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 12 týždňov
Zdroj Papakostas a kol. 2020 ↗
Fáza 2b (prebieha), približne 200 pacientov s bipolárnou depresiou, spolu so stabilizátorom nálady alebo atypickým antipsychotikom
bipolárna depresia
40 mg dvakrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 6 týždňov
Zdroj ALTO-100, NCT06656416 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
V štúdii fázy 1 dostalo 35 zdravých dobrovoľníkov jednorazové dávky a v štúdiách fázy 1b a 2 užívali pacienti s depresívnou poruchou 40–120 mg denne počas 4–12 týždňov. Štúdia fázy 2b s 301 pacientmi s depresiou nesplnila v roku 2024 primárny cieľ; látka sa ďalej skúša pri bipolárnej depresii.
V štúdii fázy 1b sa NSI-189 v dávkach do 120 mg denne dobre znášal, bez závažných nežiaducich účinkov a bez záchvatovej aktivity na EEG; najčastejšie boli bolesti hlavy, rovnako časté ako pri placebe (50 %), závraty a ospalosť. V štúdii fázy 2 nemal žiadny pacient liečený NSI-189 závažný nežiaduci účinok a v prvých šiestich týždňoch neprerušil liečbu pre neznášanlivosť nikto z liečených, pri placebe sedem pacientov. Podľa výročnej správy spoločnosti Alto bol profil bezpečnosti a znášanlivosti priaznivý aj v štúdii fázy 2b s 301 pacientmi s depresiou.
06Ako zapadá do celku
NSI-189 patrí k látkam, ktoré pri depresii necielia na monoamínové transportéry, ale na neuroplasticitu a neurogenézu hipokampu. Alto Neuroscience ho skúša u pacientov vybraných podľa biomarkera, poruchy verbálnej pamäti závislej od hipokampu. Prehľad z roku 2026 ho zaraďuje medzi lieky s novým mechanizmom, ktoré sú v klinickom vývoji pre unipolárne poruchy nálady.
Štúdie a zdroje
- International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN): Proposed INN List 133 — WHO Drug Information, Vol. 39, No. 2, 2025 ↗Proposed INN amdiglurax, (4-benzylpiperazin-1-yl){2-[(3-methylbutyl)amino]pyridin-3-yl}methanone, C22H30N4O, CAS 1270138-40-3: 'glutamate receptor positive allosteric modulator, antidepressant' (descriptors supplied largely by the manufacturer).
- A Phase 1B, randomized, double blind, placebo controlled, multiple-dose escalation study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, in depressed patients. ↗Phase 1b, 24 inpatients with MDD in three cohorts (40 mg once, twice or three times daily or placebo, 6:2 each) for 28 days, follow-up to day 84: well tolerated, no serious adverse effects; T½ 17.4–20.5 h; significant improvement on SDQ and CPFQ, medium to large effect sizes; full text read: steady state after 96–120 h, headache 50% in both groups, dizziness and somnolence 27.8% vs 16.7%, no seizure activity on safety EEG.
- A phase 2, double-blind, placebo-controlled study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, among outpatients with major depressive disorder. ↗Phase 2 sequential parallel comparison design, 220 outpatients with MDD, NSI-189 40 or 80 mg daily or placebo for 12 weeks: MADRS difference not significant; 40 mg improved SDQ, CPFQ and QIDS-SR (stage 2) and several CogScreen measures; full text read: no serious adverse event on NSI-189, no discontinuation for intolerance in stage 1 on NSI-189 vs seven on placebo.
- NSI-189 phosphate, a novel neurogenic compound, selectively benefits moderately depressed patients: A post-hoc analysis of a phase 2 study of major depressive disorder. ↗Post hoc analysis of the 220-patient phase 2 trial: in moderately depressed patients (MADRS < 30) 80 mg improved MADRS-6 versus placebo (P = .046); more CogScreen variables improved in the moderate subgroup.
- The neurogenic compound, NSI-189 phosphate: a novel multi-domain treatment capable of pro-cognitive and antidepressant effects. ↗Review: benzylpiperizine-aminopyridine that stimulates neurogenesis of human hippocampus-derived neural stem cells in vitro and neurogenesis in murine hippocampus in vivo; antidepressant and pro-cognitive effects in the proof-of-concept study.
- NSI-189, a small molecule with neurogenic properties, exerts behavioral, and neurostructural benefits in stroke rats. ↗Sprague-Dawley rats after middle cerebral artery occlusion, oral NSI-189 from 6 h and daily for 12 weeks: motor and neurological deficits ameliorated up to 24 weeks, more MAP2-positive neurite outgrowth in hippocampus and cortex; in vitro oxygen-glucose deprivation: less hippocampal cell death, more Ki67 and MAP2, BDNF and SCF up-regulation.
- Enhancement of synaptic plasticity and reversal of impairments in motor and cognitive functions in a mouse model of Angelman Syndrome by a small neurogenic molecule, NSI-189. ↗Mouse hippocampal slices: time- and dose-dependent increase of theta-burst LTP in wild-type and Angelman-model mice; daily injections in Angelman-model mice reversed cognitive and motor impairments, with TrkB and Akt pathway activation.
- Amelioration of Both Central and Peripheral Neuropathy in Mouse Models of Type 1 and Type 2 Diabetes by the Neurogenic Molecule NSI-189. ↗Cultured adult rat sensory neurons: more neurite outgrowth and mitochondrial function; oral NSI-189 in mouse models of type 1 and type 2 diabetes prevented small- and large-fibre neuropathy, increased hippocampal neurogenesis, synaptic markers and volume, protected long-term memory and halted established neuropathy.
- Enhancement of Mitochondrial Function by the Neurogenic Molecule NSI-189 Accompanies Reversal of Peripheral Neuropathy and Memory Impairment in a Rat Model of Type 2 Diabetes. ↗Zucker diabetic fatty rats, 16 weeks of oral NSI-189 after 16 weeks of diabetes: higher complex I and IV activity in brain cortex, restored AMPK activity in dorsal root ganglia, reversal of peripheral neuropathy and memory impairment.
- Remediation of Radiation-Induced Cognitive Dysfunction through Oral Administration of the Neuroprotective Compound NSI-189. ↗Long-Evans rats after fractionated cranial irradiation, four weeks of oral NSI-189: improved performance in four spontaneous exploration tasks, persisting one month after treatment; more neurogenesis and fewer activated microglia.
- Single-Dose Pharmacokinetics (PK) Study of Novel Neurogenic Compound NSI-189 (NCT01310881) — ClinicalTrials.gov ↗Phase 1 randomized, subject-blinded, placebo-controlled single-dose escalation study of NSI-189 phosphate in healthy subjects, seven dose cohorts, 35 enrolled, Neuralstem, completed November 2011; no results posted.
- Phase 2b Study of ALTO-100 in MDD (NCT05712187) — ClinicalTrials.gov ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b study of ALTO-100 twice daily for 6 weeks with an open-label extension in adults with MDD, 301 enrolled, Alto Neuroscience, completed October 2024.
- ALTO-100 in Bipolar Disorder With Depression (BD-D) (NCT06656416) — ClinicalTrials.gov ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study (phase 2b per the sponsor), ALTO-100 40 mg twice daily for 6 weeks with open-label extension in adults with bipolar I or II disorder and a major depressive episode, adjunctive to a mood stabilizer and/or an atypical antipsychotic, about 200 participants, recruiting since October 2024.
- Alto Neuroscience, Inc. — Annual report on Form 10-K for the fiscal year ended 31 December 2025 (US Securities and Exchange Commission) ↗Filed 16 March 2026: ALTO-100 (rights acquired from Palisade Bio, formerly Neuralstem, in October 2021) has a pro-neurogenesis/neuroplasticity mechanism; phase 2b in MDD did not meet its primary endpoint in October 2024 (MADRS week 6 −10.3 vs −9.8) with a favourable safety and tolerability profile consistent with earlier studies; adjunctive phase 2b in bipolar depression (about 200 patients) enrolling, patients selected by a hippocampus-dependent verbal memory biomarker.
- Palisade Bio, Inc. — Annual report on Form 10-K for the fiscal year ended 31 December 2025 (US Securities and Exchange Commission) ↗Filed 20 March 2026: the NSI-189 assets of Seneca Biopharma (formerly Neuralstem) were licensed to Alto Neuroscience, which exercised its purchase option and signed an asset transfer agreement on 22 October 2021; development milestones for 'NSI-189 (or a product containing or otherwise derived from NSI-189), which is now known as ALTO-100'.
- Next-Generation Pharmacotherapies for Unipolar Mood Disorders: A Leading Article on Phase II/III Drug Development Across Diverse Mechanisms. ↗Review of phase II/III industry-sponsored US trials of new-mechanism treatments for unipolar mood disorders active in the past three years; ALTO-100 is among the drugs discussed.