01Čo je to
TAK-653, medzinárodným názvom osavampator, je 9-[4-(cyklohexyloxy)fenyl]-7-metyl-3,4-dihydropyrazino[2,1-c][1,2,4]tiadiazín-2,2-dioxid, pozitívny alosterický modulátor AMPA receptora vyvinutý v spoločnosti Takeda. Takmer nemá vlastnú agonistickú aktivitu, čím sa líši napríklad od potenciátora LY451646: receptor zosilňuje vtedy, keď naň pôsobí fyziologicky uvoľnený glutamát.
Ďalší klinický vývoj vedie spoločnosť Neurocrine Biosciences pod kódom NBI-1065845. Po štúdiách fázy 1 so zdravými dobrovoľníkmi a randomizovanej štúdii fázy 2 so 183 dospelými s depresívnou poruchou prebieha od roku 2025 program fázy 3, v ktorom sa osavampator podáva raz denne ako prídavná liečba depresívnej poruchy.
02Mechanizmus účinku
TAK-653 sa v závislosti od glutamátu viaže na doménu AMPA receptora viažucu ligand. V bunkách CHO s ľudskou podjednotkou GluA1 zosilňoval prítok vápnika vyvolaný glutamátom cez štrukturálnu interferenciu v mieste Ser743 a v primárnych neurónoch zvyšoval prúdy vyvolané AMPA s minimálnym vlastným agonistickým účinkom. V mozgových rezoch zosilnil elektricky vyvolané postsynaptické potenciály sprostredkované AMPA receptormi výraznejšie než samotný agonista AMPA alebo potenciátor LY451646 s výraznou agonistickou aktivitou.
V kultúrach potkaních kortikálnych neurónov zvýšil TAK-653 fosforyláciu kináz mTOR a p70S6 a ich regulátorov Akt a ERK a zvýšil hladinu proteínu BDNF; ide o dráhu, ktorá sa spája s rýchlym antidepresívnym účinkom ketamínu. U potkanov antidepresívny účinok ketamínu zablokoval antagonista AMPA receptorov NBQX, takže aktivácia AMPA receptorov je pre tento účinok nevyhnutná.
U potkanov zvyšoval TAK-653 v dávkach od 0,3 mg/kg mechanomyografickú odpoveď svalu na transkraniálnu magnetickú stimuláciu motorickej kôry a u 24 zdravých dobrovoľníkov zvýšila dávka 6 mg amplitúdu motorických evokovaných potenciálov pri podobných plazmatických koncentráciách; pokojový motorický prah sa nezmenil. Po užití ústami dosahuje maximum v krvi za 1,25–5 hodiny, koncový polčas je 33,1–47,8 hodiny a koncentrácie v mozgovomiechovom moku svedčia o rýchlom prieniku do mozgu.
03Účinky
U zdravých dobrovoľníkov má TAK-653 profil mierneho psychostimulantu. V randomizovanej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii s 24 dobrovoľníkmi zlepšila dávka 6 mg výsledok testu adaptívneho sledovania cieľa, ktorý meria zrakovo-motorickú koordináciu a ostražitosť, o 1,68 percentuálneho bodu a plynulé sledovanie pohybu očami o 2,32 percentuálneho bodu. Obe dávky, 0,5 aj 6 mg, zvýšili maximálnu rýchlosť sakád, kým stabilita stoja a subjektívne hodnotenie bdelosti a nálady sa nezmenili.
U potkanov zlepšil TAK-653 v dávkach 0,03–0,3 mg/kg perorálne rozpoznávaciu pamäť v teste nového objektu a v dávkach 0,1–10 mg/kg zmiernil poruchu pracovnej pamäti vyvolanú MK-801 v radiálnom bludisku, kým agonista AMPA ani potenciátor LY451646 pracovnú pamäť u potkanov nezlepšili. U makakov zvýšila dávka 0,06 mg/kg presnosť v úlohe oneskoreného porovnávania so vzorom a u myší v modeli imunitnej aktivácie počas vývoja zlepšila dávka 0,3 mg/kg sociálne správanie.
Po šiestich dňoch podávania pôsobil TAK-653 u potkanov antidepresívne v modeli redukcie submisívneho správania a na rozdiel od ketamínu u nich nevyvolal zvýšenú pohybovú aktivitu, behaviorálny ukazovateľ spájaný s psychotomimetickými účinkami u ľudí. U troch makakov s depresívnym správaním po 12 týždňoch chronického nepredvídateľného stresu zlepšila dvojtýždňová liečba dávkou 0,35 mg/kg perorálne každé ráno motiváciu k potrave a aktivitu, ubudlo schúleného sedenia, klesli hladiny kortizolu a interleukínu 6 v plazme a stúpla hladina BDNF.
04Dávkovanie
Skúmané dávky
Fáza 1, 88 zdravých dobrovoľníkov
bezpečnosť a farmakokinetika
0,3–18 mg jednorazovo; 0,3–9 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- opakované dávky 13 dní
Zdroje Fáza 1 — ClinicalTrials.gov ↗ · Dijkstra a kol. 2022 ↗
Randomizovaná skrížená štúdia, 24 zdravých dobrovoľníkov
účinky na mozog (transkraniálna magnetická stimulácia, testy NeuroCart)
0,5 alebo 6 mg jednorazovo
- Podanie
- perorálne
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
V štúdiách fázy 1 dostávali zdraví dobrovoľníci jednorazové dávky 0,3–18 mg a 13 dní 0,3–9 mg denne; štúdia fázy 2 so 183 dospelými s depresívnou poruchou je ukončená a od roku 2025 prebiehajú štúdie fázy 3, v ktorých sa podáva ako prídavná liečba depresie.
V štúdii fázy 1 s 88 zdravými dobrovoľníkmi sa po jednorazových dávkach 0,3–18 mg ani po 13 dňoch dávok 0,3–9 mg denne neobjavili závažné nežiaduce účinky, klinicky významné zmeny EEG ani samovražedné myšlienky; liečbu pre nežiaduci účinok prerušil jeden zo šiestich dobrovoľníkov v skupine 6 mg denne. Najčastejšie sa objavovali bolesť hlavy a závraty, ktoré sa vyskytovali aj pri placebe.
V skríženej štúdii s 24 dobrovoľníkmi boli všetky nežiaduce účinky TAK-653 mierne, závažné sa nevyskytli a neobjavili sa ani záchvaty či eufória; najčastejšie sa objavila ospalosť (12,5 % pri oboch dávkach, 8,3 % pri placebe), bolesť hlavy (4,2 % pri 0,5 mg a 16,7 % pri 6 mg, 8,3 % pri placebe) a zápal nosohltana. U potkanov vyvolala až jednorazová perorálna dávka 100 mg/kg kŕče u jedného zvieraťa; bezpečnostné rozpätie medzi dávkou, ktorá u potkanov zlepšovala rozpoznávaciu pamäť, a dávkami bez kŕčov bolo 419-násobné podľa maximálnej plazmatickej koncentrácie a 1017-násobné podľa AUC.
Osavampator neindukuje enzým CYP3A: u zdravých dospelých po opakovaných dávkach prakticky nezmenil farmakokinetiku midazolamu ani perorálnej antikoncepcie s etinylestradiolom a levonorgestrelom a nové bezpečnostné signály sa neobjavili.
06Ako zapadá do celku
TAK-653 patrí k potenciátorom AMPA receptora. Od potenciátora LY451646, ktorý receptor výrazne aktivuje aj sám, sa líši minimálnou agonistickou aktivitou a u potkanov zlepšil aj pracovnú pamäť, ktorú LY451646 nezlepšil. S ketamínom zdieľa neskorší krok účinku: ketamín blokuje receptory NMDA a jeho antidepresívny účinok u potkanov závisí od aktivácie AMPA receptorov, ktorú TAK-653 zosilňuje priamo, bez zvýšenej pohybovej aktivity typickej pre ketamín.
Štúdie a zdroje
- Strictly regulated agonist-dependent activation of AMPA-R is the key characteristic of TAK-653 for robust synaptic responses and cognitive improvement. ↗Takeda: glutamate-dependent binding to the AMPA-R ligand-binding domain; potentiation of glutamate-induced Ca2+ influx in hGluA1i CHO cells via Ser743; little agonism in primary neurons; stronger EPSP enhancement in slices than AMPA or LY451646; rats NOR 0.03–0.3 mg/kg p.o., RAM MK-801 deficit 0.1–10 mg/kg p.o., monkeys DMTS 0.06 mg/kg p.o., poly-I:C mice 0.3 mg/kg; convulsion safety margin in rats 419-fold (Cmax) and 1017-fold (AUC) (doses and species from the full text; in vivo parts set the stage).
- TAK-653, an AMPA receptor potentiator with minimal agonistic activity, produces an antidepressant-like effect with a favorable safety profile in rats. ↗Rat primary cortical neurons: phosphorylation of mTOR, p70S6K, Akt and ERK and BDNF protein increased; rats: ketamine's antidepressant-like effect blocked by NBQX; 6-day TAK-653 antidepressant-like in the reduction of submissive behaviour model; no hyperlocomotion, unlike ketamine.
- TAK-653 Reverses Core Depressive Symptoms in Chronic Stress-Induced Monkey Model. ↗Three male cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) after 12 weeks of chronic unpredictable mild stress, TAK-653 0.346 mg/kg orally in food each morning for 2 weeks (full text): better food motivation and activity, less huddling, lower plasma cortisol and IL-6, higher BDNF.
- Transcranial magnetic stimulation as a translational biomarker for AMPA receptor modulation. ↗Rats (0.1–50 mg/kg, MMG response increased from 0.3 mg/kg) and 24 healthy volunteers (0.5 and 6 mg, double-blind crossover): 6 mg increased MEP amplitude at plasma concentrations similar to effective rat levels; resting motor threshold and paired-pulse responses unchanged; AEs mild, no serious AEs, no seizures (full text).
- Central nervous system effects of TAK-653, an investigational alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole receptor (AMPAR) positive allosteric modulator in healthy volunteers. ↗Randomised double-blind placebo-controlled three-way crossover (placebo, 0.5 mg, 6 mg), 24 healthy volunteers, NeuroCart: 6 mg adaptive tracking +1.68%, smooth pursuit +2.32%; saccadic peak velocity +19.5 and +15.4 deg/s; no change in body sway or VAS alertness and mood; no seizures or euphoria; AEs somnolence 12.5%, headache 4.2%/16.7% (placebo 8.3% each); phase 1 summary: single 0.3–18 mg well tolerated, Tmax 1.25–5 h, terminal T½ 33.1–47.8 h, CSF data suggesting rapid brain penetration (full text).
- Effects of the selective AMPA modulator NBI-1065845 on the pharmacokinetics of midazolam or ethinyl estradiol-levonorgestrel in healthy adults. ↗Phase 1 parallel-arm drug-interaction study in healthy adults (18 in the midazolam arm, 17 women in the oral contraceptive arm): after multiple doses Cmax and AUC ratios of midazolam, ethinyl estradiol and levonorgestrel about 0.87–1.01; not a CYP3A inducer; no new safety signals.
- A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Study of Escalating Single and Multiple Doses of TAK-653 in Healthy Subjects (NCT02561156) ↗Registry entry (first posted 25 September 2015; results first posted 8 February 2019; study 2015–2017, sponsor now Neurocrine Biosciences): 88 healthy adults; single doses 0.3, 1, 3, 5, 9 and 18 mg; multiple doses 0.3, 1, 3, 6 and 9 mg once on day 1 and daily on days 6–18; no serious AEs; discontinuation for AE 1 of 6 at 6 mg; no clinically significant EEG changes; no suicidal ideation on C-SSRS; headache and dizziness also with placebo.
- A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of NBI-1065845 in Adult Subjects With Major Depressive Disorder (NCT05203341) ↗Phase 2 registry entry (Neurocrine Biosciences): 183 adults aged 18–65 with MDD, placebo or low or high dose once daily, primary outcome MADRS change at day 28; completed February 2024; no results posted.
- A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of NBI-1065845 as Adjunctive Treatment in Subjects With Major Depressive Disorder (NCT06786624) ↗Phase 3 registry entry (Neurocrine Biosciences), started 22 January 2025: adjunctive NBI-1065845 once daily versus placebo, about 200 adults with MDD, primary outcome MADRS change at day 56; part of a programme with further phase 3 entries (NCT06911112, NCT06963021, NCT06966401, NCT07196501).