01Čo je to
Vazoaktívny intestinálny peptid (VIP) je prirodzený neuropeptid s 28 aminokyselinami, rozšírený v centrálnom aj periférnom nervovom systéme. Uvoľňujú ho neuróny aj imunitné bunky a pôsobí súčasne ako neuroprenášač, regulátor imunity, vazodilatátor a stimulátor sekrécie. Syntetická forma má medzinárodný názov aviptadil.
V Európe je registrovaný liek Invicorp, ktorý v jednej ampulke spája 25 µg aviptadilu a 2 mg fentolamínmesilátu a podáva sa injekciou do kavernóznych telies penisu. Indikáciou je symptomatická liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov neurogénneho, vaskulogénneho, psychogénneho alebo zmiešaného pôvodu; registráciu získal 21. apríla 2015 a držiteľom je Evolan Pharma. Obe zložky sa dopĺňajú: VIP pôsobí na venookluzívny mechanizmus, ktorý udrží krv v telieskach, fentolamín zvyšuje prítok krvi tepnami.
Mimo urológie má VIP dve skúmané použitia v pľúcnej medicíne: inhaláciu pri sarkoidóze a vnútrožilovú infúziu pri ťažkom respiračnom zlyhaní, kde sa syntetická forma označuje ako aviptadil. Na zozname zakázaných látok WADA nie je uvedený.
02Mechanizmus účinku
VIP sa viaže na receptory VPAC1 a VPAC2, ktoré patria do rodiny receptorov sekretínu a sú spriahnuté s G-proteínom Gs. Ich aktivácia zvyšuje v bunke tvorbu cyklického AMP a cez proteínkinázu A uvoľňuje hladké svalstvo ciev, čriev a dýchacích ciest a podporuje sekréciu vody a elektrolytov. Receptory VPAC nesú aj imunitné bunky, preto má ten istý signál dve roviny: cievnu a imunitnú.
V penise pôsobí VIP na venookluzívny mechanizmus: uvoľnením hladkého svalstva trabekúl bráni odtoku krvi, zatiaľ čo na prítok tepnami má malý vplyv. Fentolamín ako antagonista alfa-adrenergných receptorov naopak zvyšuje tepnový prítok a na venookluzívny mechanizmus nepôsobí, takže kombinácia pokrýva obe podmienky erekcie.
V imunitnom systéme tlmí VIP tvorbu zápalových cytokínov a podporuje vznik regulačných T-buniek. V pokusoch s bunkami od pacientov so sarkoidózou premieňal naivné CD4+CD25− T-bunky na regulačné CD4+CD25+FoxP3+ T-bunky, čo vysvetľuje pokles tvorby TNF-α v pľúcach po inhalácii.
V krvi sa VIP odbúrava veľmi rýchlo. Po ukončení infúzie u zdravých dobrovoľníkov klesali jeho plazmatické hladiny kinetikou prvého poriadku s priemerným polčasom okolo jednej minúty; zdanlivá metabolická klírensová rýchlosť bola približne 9 ml/kg za minútu a zdanlivý distribučný objem asi 14 ml/kg.
03Účinky
Pri erektilnej dysfunkcii je kombinácia aviptadilu s fentolamínom účinná aj u mužov, ktorým iné liečby nepomohli. V otvorenej randomizovanej krížovej štúdii viedlo v porovnávacej fáze so 107 pacientmi 84 % injekcií ampulky s aviptadilom a fentolamínom k plnej erekcii (stupeň 3), pri alprostadile to bolo 83 % injekcií; v úvodnej fáze so 187 pacientmi dosiahlo plnú erekciu 137 mužov (73 %) s aviptadilom a fentolamínom a 155 (83 %) s alprostadilom. Väčšina pacientov v oboch fázach uprednostnila prípravok s aviptadilom a fentolamínom.
Retrospektívna analýza z londýnskej kliniky zahrnula 308 mužov, ktorí prešli na kombináciu aviptadilu s fentolamínom po predchádzajúcich liečbach: 96 % z nich predtým neodpovedalo na inhibítory PDE5 a všetci skúsili alprostadil. Po priemerne 13,3 mesiaca hodnotilo liečbu ako účinnú, teda umožňujúcu pohlavný styk, 182 mužov (59 %); v skupine, ktorá alprostadil netolerovala pre bolesť, to bolo 76 %, v skupine, ktorej nepomohla ani najvyššia dávka alprostadilu, 36 %.
Pri sarkoidóze pôsobí VIP protizápalovo. V otvorenej štúdii fázy 2 s 20 pacientmi s histologicky potvrdenou aktívnou sarkoidózou znížilo štvortýždňové inhalovanie VIP tvorbu TNF-α bunkami z bronchoalveolárnej laváže a zvýšilo v nej počet regulačných T-buniek CD4+CD127−CD25+, ktoré tlmili efektorové T-bunky. Inhalácia bola bezpečná a dobre znášaná a autori ju označujú za prvý dôkaz imunoregulačného účinku VIP u človeka.
Systémové podanie mení obeh a metabolizmus. U štyroch zdravých dobrovoľníkov zvýšila 30-minútová infúzia 0,6, 1,3 a 3,3 pmol/kg za minútu plazmatickú hladinu VIP už pri najnižšej dávke; pri najvyššej dávke mierne, ale významne stúpli glukóza, voľné mastné kyseliny a vápnik, zrýchlil sa pulz, zväčšila sa amplitúda tlaku a objavilo sa začervenanie kože.
Pri ťažkom respiračnom zlyhaní pri ochorení COVID-19 bol aviptadil skúmaný v randomizovanej štúdii TESICO s 461 hodnotenými pacientmi v intenzívnej starostlivosti. V deň 90 bol pomer šancí na lepšiu kategóriu hlavného ukazovateľa 1,11 (95 % interval spoľahlivosti 0,80–1,55) a nezávislá dozorná komisia štúdiu zastavila pre neúčinnosť.
04Dávkovanie
Registrované dávkovanie má iba kombinácia s fentolamínom a je jednotné: jedna ampulka na jedno použitie. Prvé injekcie podáva podľa registračného textu zdravotnícky personál a po zaškolení si ich pacient môže podávať sám.
Dávky z pľúcnych štúdií stoja samostatne ako skúmané: podávali sa do žily alebo inhalačne a mierili na pľúca, zatiaľ čo registrovaná dávka pôsobí priamo v mieste vpichu.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
- pmol
- pikomol; množstvo látky vyjadrené počtom molekúl, nie hmotnosťou
- pmol/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 pmol/kg pri 70 kg = 70 pmol
Registrované dávkovanie
EÚ · registrovaný liek
Invicorp 25 µg/2 mg, injekčný roztok (aviptadil a fentolamínmesilát) · symptomatická liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov neurogénneho, vaskulogénneho, psychogénneho alebo zmiešaného pôvodu
25 µg aviptadilu a 2 mg fentolamínmesilátu, teda jedna ampulka
- Podanie
- intrakavernózne, lokálne do kavernóznych telies penisu
- Načasovanie
- najviac raz denne a najviac trikrát týždenne
Prvé injekcie podáva zdravotnícky personál; po zaškolení je možné podanie doma.
Zdroj AWMSG 2015 ↗
Skúmané dávky
Randomizovaná štúdia TESICO, 461 dospelých s respiračným zlyhaním pri ochorení COVID-19
akútne hypoxemické respiračné zlyhanie
600 pmol/kg prvý deň, 1200 pmol/kg druhý deň a 1800 pmol/kg tretí deň
- Podanie
- intravenózne v 12-hodinovej infúzii
- Trvanie
- 3 dni
Zdroj TESICO 2023 ↗
Štyria zdraví dobrovoľníci
farmakokinetika a obehové účinky
0,6, 1,3 a 3,3 pmol/kg za minútu
- Podanie
- intravenózne v infúzii
- Trvanie
- 30 minút na každú dávku
Zdroj Domschke a kol. 1978 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Podľa registračného textu zaznamená nežiaducu reakciu približne 10 % používateľov kombinácie aviptadilu s fentolamínom a najčastejšie sú podliatina v mieste vpichu a návaly začervenania. V randomizovanej krížovej štúdii bolo začervenanie tváre pri aviptadile s fentolamínom častejšie než pri alprostadile (17 oproti 3 prípadom na 100 injekcií), zatiaľ čo bolesť bola zriedkavejšia (3 oproti 28 hláseniam na 100 injekcií) a nežiaducu udalosť hlásilo 30 % pacientov oproti 46 % pri alprostadile. Priapizmus sa v tejto štúdii nevyskytol ani v jednej skupine.
V analýze 308 mužov liečených v bežnej praxi bolo najčastejším nežiaducim účinkom začervenanie tváre u 69 mužov (22,5 %) a ischemický priapizmus sa vyskytol u jedného muža (0,3 %).
Systémové účinky vyplývajú z rozšírenia ciev. Pri infúzii 3,3 pmol/kg za minútu u zdravých dobrovoľníkov sa zrýchlil pulz, zväčšila sa amplitúda tlaku a objavilo sa začervenanie kože, spolu s miernym vzostupom glukózy, voľných mastných kyselín a vápnika; dosiahnuté plazmatické hladiny zodpovedali hladinám pri Vernerovom-Morrisonovom syndróme, teda pri nádore produkujúcom VIP, a autori na túto podobnosť v spektre účinkov upozorňujú.
06Ako zapadá do celku
V urológii je VIP s fentolamínom druhou líniou vedľa alprostadilu: v priamom porovnaní dosiahli oba podobný podiel plných erekcií, kombinácia s aviptadilom však spôsobovala menej bolesti a viac začervenania tváre a pacienti ju uprednostňovali. Pre mužov, ktorí alprostadil netolerovali pre bolesť, zostáva podľa klinickej analýzy účinná v troch štvrtinách prípadov.
Dve tváre VIP, cievna a imunitná, vychádzajú z toho istého receptorového signálu cez VPAC1 a VPAC2: v penise sa prejaví uvoľnením hladkého svalstva, v pľúcach útlmom tvorby TNF-α a podporou regulačných T-buniek. Jeho polčas okolo jednej minúty je dôvod, prečo sa podáva priamo do cieľového tkaniva alebo v trvalej infúzii.
Štúdie a zdroje
- Aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp) 25 micrograms/2 mg solution for injection — AWMSG Secretariat Assessment Report (All Wales Therapeutics and Toxicology Centre) ↗National assessment report quoting the product's SPC: licensed indication (symptomatic treatment of erectile dysfunction in adult males of neurogenic, vasculogenic, psychogenic or mixed aetiology), recommended dose 25 micrograms/2 mg (one ampoule) by direct intracavernous injection, first injections by medically trained personnel and home use after training, frequency not exceeding once daily or three times weekly, marketing authorisation 21 April 2015 (Evolan Pharma AB); study VP 007 results (187 patients in the dose-finding phase, 137 [73 %] vs 155 [83 %] grade 3 erections, 107 patients in the comparative phase with 84 % vs 83 % of injections giving a grade 3 erection, patient preference, pain 3 vs 28 and facial flushing 17 vs 3 per 100 injections, no priapism); SPC statement that about 10 % of patients experience adverse reactions, most commonly injection-site bruising and flushing.
- Intracavernosal injection of aviptadil and phentolamine for refractory erectile dysfunction. ↗Retrospective single-centre analysis of 308 men referred for aviptadil with phentolamine after intolerable pain with alprostadil or failure of the maximal 40 µg alprostadil dose; mean follow-up 13.3 months: 182 men (59 %) resumed penetrative sexual activity, 76 % in the pain group versus 36 % in the failure group; facial flushing in 69 men (22.5 %) and ischaemic priapism in one (0.3 %).
- Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. ↗Review of the combination: VIP 25 µg acts on the veno-occlusive mechanism with little effect on arterial inflow, while phentolamine 1 or 2 mg increases arterial blood flow without affecting veno-occlusion; clinical studies showed efficacy in at least 80 % of men, with a low incidence of penile pain and negligible priapism risk.
- Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis. ↗Open phase 2 study in 20 patients with histologically proven active sarcoidosis treated with nebulised VIP for four weeks: inhalation was safe and well tolerated, significantly reduced TNF-α production by bronchoalveolar lavage cells and increased lavage CD4+CD127−CD25+ regulatory T cells with regulatory activity on effector T cells; in vitro VIP converted naive CD4+CD25− T cells into CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells.
- Vasoactive intestinal peptide in man: pharmacokinetics, metabolic and circulatory effects. ↗Four healthy volunteers given graded 30-minute intravenous infusions of 0.6, 1.3 and 3.3 pmol/kg/min: plasma VIP rose markedly even at the lowest dose and reached plateau levels comparable with the Verner-Morrison syndrome; after the infusion levels fell by first-order kinetics with an average half-time of one minute, apparent metabolic clearance about 9 ml/kg/min and apparent volume of distribution about 14 ml/kg; at the highest dose glucose, free fatty acids and calcium rose slightly but significantly, pulse rate and the amplitude of blood pressure increased and cutaneous flushing occurred.
- Intravenous aviptadil and remdesivir for treatment of COVID-19-associated hypoxaemic respiratory failure in the USA (TESICO): a randomised, placebo-controlled trial. ↗Randomised placebo-controlled trial at 28 US sites; 461 adults with COVID-19 acute hypoxaemic respiratory failure in the modified intention-to-treat analysis received aviptadil or placebo as a daily 12-hour infusion targeting 600 pmol/kg on day 1, 1200 pmol/kg on day 2 and 1800 pmol/kg on day 3; the odds ratio for a better category of the day-90 ordinal outcome was 1.11 (95 % CI 0.80–1.55, p = 0.54) and the data and safety monitoring board stopped the aviptadil comparison for futility.
- Vasoactive intestinal peptide: a neuropeptide with pleiotropic immune functions. ↗Review of VIP as a 28-amino-acid neuropeptide and neurotransmitter distributed through the central and peripheral nervous system, released by neurons and immune cells, acting through VIP receptors on many cell types as neurotransmitter, immune regulator, vasodilator and secretagogue; covers VPAC receptor signalling in immune cells and the clinical use of VIP.