01Čo je to
Zatolmilast, vo výskumnej literatúre označovaný BPN14770, je derivát fenylacetátovej kyseliny s pyridínovým jadrom (sumárny vzorec C21H15ClF3NO2). Je inhibítorom fosfodiesterázy 4D (PDE4D), enzýmu, ktorý rozkladá cyklický adenozínmonofosfát (cAMP) v nervových bunkách. Neviaže sa na katalytické miesto enzýmu, ale na regulačnú oblasť UCR2 na jeho N-konci, čím sa odlišuje od registrovaných inhibítorov PDE4 roflumilastu a apremilastu, ktoré tlmia všetky štyri podtypy PDE4 rovnako silno.
Molekulu objavila spoločnosť Tetra Discovery Partners, dnes dcérska spoločnosť Shionogi. Prešla štúdiami fázy 1 u zdravých dobrovoľníkov, štúdiou fázy 2 pri syndróme fragilného X, štúdiou fázy 2 pri ranej Alzheimerovej chorobe a štúdiou fázy 3 u dospelých a štúdiou fázy 2/3 u dospievajúcich so syndrómom fragilného X. Po užití ústami dosahuje maximum v krvi za 1,5–3 hodiny a polčas eliminácie je 11–13 hodín, čo zodpovedá podávaniu raz alebo dvakrát denne.
02Mechanizmus účinku
Cyklický AMP je vnútrobunkový signál, ktorý cez proteínkinázu A aktivuje transkripčný faktor CREB a tvorbu neurotrofického faktora BDNF; táto kaskáda tvorí základ dlhodobej pamäti. Fosfodiesterázy skupiny 4 cAMP rozkladajú, takže ich inhibícia signál predlžuje. Zatolmilast tlmí podtyp PDE4D, ktorý je v mozgu človeka, opice aj potkana jedným z dvoch najzastúpenejších.
Selektivita vychádza z jedinej aminokyseliny. V regulačnej oblasti UCR2, ktorá sa zatvára nad katalytickým miestom, nesie PDE4D u primátov fenylalanín v pozícii 271, kým u ostatných druhov a v podtypoch PDE4A, PDE4B a PDE4C je na tom mieste tyrozín; väzba zatolmilastu si fenylalanín vyžaduje. Autori preto vytvorili myši s humanizovaným génom PDE4D, v ktorých bol zatolmilast na zlepšenie pamäti stokrát účinnejší než u myší divého typu.
Z tejto väzby vyplýva aj znášanlivosť. Nevoľnosť a zvracanie sú hlavné nežiaduce účinky, ktoré obmedzujú dávkovanie inhibítorov PDE4; v myšacom náhradnom modeli emézy bol zatolmilast slabo účinný a medzi hladinami, ktoré u humanizovaných myší zlepšovali pamäť a neurochemické ukazovatele (10–30 ng/ml v plazme pri dávkach 0,01–0,03 mg/kg ústami), a hladinou, pri ktorej sa u nehlodavčích druhov očakáva eméza (nad 1300 ng/ml), je 40- až 100-násobné rozpätie.
V kinetických pokusoch na myšiach sa po podaní 10 mg/kg ústami dosiahlo maximum v plazme za 2 hodiny pri koncentrácii 2,53 µg/ml, terminálny polčas bol 20,4 hodiny a nenaviazaný podiel v mozgu voči plazme 0,18; molekula nie je substrátom P-glykoproteínu. V tých istých myšiach zatolmilast netlmil zápalové cytokíny vyvolané lipopolysacharidom, kým roflumilast áno, čo zodpovedá tomu, že protizápalový účinok tejto triedy nesie podtyp PDE4B.
03Účinky
Najpodrobnejší ľudský výsledok pochádza zo štúdie fázy 2 pri syndróme fragilného X. Tridsať dospelých mužov vo veku 18–41 rokov dostávalo v skríženom dizajne 25 mg dvakrát denne a placebo, každé počas 12 týždňov. Hlavným cieľom bola bezpečnosť a znášanlivosť a štúdia ho splnila. Z kognitívnych ukazovateľov batérie NIH Toolbox sa zlepšilo čítanie nahlas (rozdiel priemerov 2,81; P = 0,0157), obrázkový slovník (5,81; P = 0,0342) a zložené skóre kryštalizovanej kognície (5,31; P = 0,0018). Na vizuálnych analógových škálach, ktoré vypĺňali opatrovatelia, bol rozdiel v jazyku 14,04 (P = 0,0051) a v každodennom fungovaní 14,53 (P = 0,0017).
Tento výsledok má aj elektrofyziologický podklad. U mužov so syndrómom fragilného X je zvýšená amplitúda zložky N1 sluchového evokovaného potenciálu ukazovateľom nadmernej dráždivosti nervovej siete. V tej istej štúdii sa po prvom období u účastníkov, ktorí dostávali zatolmilast, koncentrácia látky v sére a amplitúda N1 menili spolu (Spearmanov koeficient 0,608; P = 0,036; 12 hodnotiteľných účastníkov).
U zdravých starších dobrovoľníkov v štúdii fázy 1 s opakovanými dávkami zlepšili dávky 10 mg a 20 mg dvakrát denne počas 8 dní komplexnú pozornosť a pracovnú pamäť a oddialené vybavenie verbálnej aj zrakovej informácie; dávka 40 mg dvakrát denne nezlepšila žiadnu kognitívnu oblasť. V štúdii so 38 zdravými dobrovoľníkmi, v ktorej sa pamäť narušila skopolamínom v dávke 0,5 mg, dávky 10 mg a 50 mg poruchu neupravili, samostatne ani spolu s donepezilom 10 mg, ktorý ako aktívna kontrola účinný bol.
V štúdii fázy 2 pri ranej Alzheimerovej chorobe dostávalo 255 pacientov na liečbe inhibítorom cholínesterázy 10 mg alebo 25 mg dvakrát denne, alebo placebo, počas 13 týždňov. Zmena hlavného ukazovateľa, indexu oddialenej pamäti batérie RBANS, bola 10,1 pri dávke 10 mg, 9,9 pri 25 mg a 9,7 pri placebe, teda bez odlíšenia od placeba; rovnako sa nelíšili celkové skóre RBANS, škála denných aktivít ADCS-ADL, test MMSE ani klinické dojmy CDR-SB a CGI-I.
V zvieracích prácach zasahuje zatolmilast presne tú kaskádu, na ktorú je navrhnutý. U myší s humanizovaným génom PDE4D zvýšil obsah cAMP v mozgu, hladinu BDNF a ukazovatele synaptickej plasticity a zrušil amnéziu vyvolanú skopolamínom. U myší s vyradeným génom fmr1, modelu syndrómu fragilného X, znížilo 14-dňové podávanie nadmernú dráždivosť, zlepšilo sociálnu interakciu, staranie o hniezdo a zahrabávanie guľôčok aj morfológiu dendritických tŕňov, pričom prínos pretrval dva týždne po vysadení. U myší s humanizovaným PDE4D, ktorým sa do hipokampu vstrekol oligomérny peptid Aβ1-42, zatolmilast od dávky závisle zabránil úbytku dendritov a synaptických bielkovín a zlepšil učenie, a inhibítor proteínkinázy A H-89 tento účinok zrušil.
04Dávkovanie
Zatolmilast nie je registrovaný liek. Nižšie sú dávky z klinických štúdií a z kľúčových zvieracích prác; zvieracie dávky sú uvedené s druhom a bez prepočtu na človeka. Najvyššia tolerovaná jednorazová dávka u zdravých dobrovoľníkov bola 100 mg.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Fáza 1, 24 zdravých dobrovoľníkov do 55 rokov
bezpečnosť, znášanlivosť a kinetika, vzostupné jednorazové dávky
5–100 mg v jednej dávke
- Podanie
- perorálne
Dávka 100 mg bola najvyššou tolerovanou: nevoľnosť sa objavila u 4 zo 6 účastníkov tejto skupiny a dvaja z nich zvracali.
Zdroje Protokol PICASSO AD (2019) ↗ · NCT02648672 (fáza 1, jednorazové dávky) ↗
Fáza 1, 76 zdravých mladých a starších dobrovoľníkov
opakované dávky, kinetika a kognitívne ukazovatele
15, 30 alebo 50 mg dvakrát denne (do 45 rokov); 10, 20 alebo 40 mg dvakrát denne (od 60 rokov)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 8 dní
Samostatná skupina 6 mladších dobrovoľníkov dostávala 75 mg raz denne.
Zdroje Protokol PICASSO AD (2019) ↗ · NCT02840279 (fáza 1, opakované dávky) ↗
Fáza 2, 30 dospelých mužov so syndrómom fragilného X
kognícia, jazyk a každodenné fungovanie
25 mg dvakrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 2 skrížené obdobia po 12 týždňoch
Zdroje Berry-Kravis a kol. 2021 ↗ · NCT03569631 (fáza 2, FXS) ↗
Fáza 2, 255 pacientov s ranou Alzheimerovou chorobou
pamäť a denné fungovanie pri súbežnej liečbe inhibítorom cholínesterázy
10 mg alebo 25 mg dvakrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 13 týždňov
Fáza 3, 171 dospelých mužov vo veku 18–45 rokov, a fáza 2/3, 163 dospievajúcich vo veku 9 až 18 rokov, so syndrómom fragilného X
kryštalizované kognitívne skóre batérie NIH Toolbox po 13 týždňoch ako hlavný ukazovateľ podľa registra
25 mg dvakrát denne (dospelí); 15 mg alebo 25 mg dvakrát denne (dospievajúci)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 13 týždňov
V prvej časti štúdie u dospievajúcich sa otvorene podala jedna dávka 25 mg a 50 mg na meranie kinetiky. Obe štúdie register vedie ako ukončené v roku 2025 bez zverejnených výsledkov.
Zdroje NCT05358886 (EXPERIENCE-301) ↗ · NCT05163808 (EXPERIENCE-204) ↗
Myši s humanizovaným génom PDE4D
pamäť, cAMP, BDNF a amnézia vyvolaná skopolamínom
0,01–0,03 mg/kg (najmenšia účinná dávka)
- Podanie
- perorálne
Zdroj Zhang a kol. 2018 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Zatolmilast nemá registráciu a prešiel klinickým programom od fázy 1 po fázu 3: dostalo ho vyše 130 zdravých dobrovoľníkov a stovky pacientov. Obe štúdie pri syndróme fragilného X sú podľa registra ukončené v roku 2025 a ich výsledky zatiaľ nie sú zverejnené.
Nevoľnosť a zvracanie sú hlavné nežiaduce účinky celej triedy inhibítorov PDE4 a určujú hornú hranicu dávky aj pri zatolmilaste. V štúdii s jednorazovými vzostupnými dávkami u 24 zdravých dobrovoľníkov bola najvyššou tolerovanou dávkou 100 mg, pretože nevoľnosť sa objavila u 4 zo 6 účastníkov tejto skupiny a dvaja zvracali; iné bezpečnostné signály sa neobjavili, závažné nežiaduce účinky ani úmrtia sa nevyskytli a nikto štúdiu pre nežiaduci účinok neukončil. Dávka 75 mg raz denne priniesla u 6 mladších dobrovoľníkov rovnaký žalúdočný profil: nevoľnosť u štyroch, zvracanie u dvoch a znížená chuť do jedla u troch. V štúdii so skopolamínom sa výskyt nevoľnosti a zvracania pri dávke 50 mg zvýšil niekoľkonásobne oproti dávke 10 mg a oproti placebu.
U starších dobrovoľníkov sa znášanlivosť s dávkou zhoršovala. Pri dávkach 10 mg a 20 mg dvakrát denne bol výskyt nežiaducich účinkov podobný ako pri placebe (30–50 %), pri dávke 40 mg dvakrát denne dosiahol 90 % a nežiaduce účinky pripisované liečbe 70 %; v tejto skupine sa u viacerých účastníkov objavila hnačka, vzostup aminotransferáz ALT a AST, návaly tepla (každé u 20 %) a bolesť hlavy (40 %). Na biochemické a hematologické vyšetrenia, životné funkcie ani elektrokardiogram nemali skúmané dávky klinicky významný vplyv v žiadnej z vekových skupín.
V štúdii fázy 2 pri ranej Alzheimerovej chorobe trpelo hnačkou 5 z 80 pacientov pri dávke 10 mg dvakrát denne a 6 z 85 pri dávke 25 mg oproti 3 z 86 pri placebe, nevoľnosťou 4 z 80 a 5 z 85 oproti nikomu v skupine s placebom. Závažné nežiaduce účinky sa vyskytli u dvoch pacientov v každej z troch skupín, teda aj pri placebe; v skupine s dávkou 10 mg išlo o cholecystitídu a rabdomyolýzu. V štúdii fázy 2 pri syndróme fragilného X sa závažný nežiaduci účinok (infekčná bursitída) vyskytol u jedného z 30 účastníkov a rozdiely medzi liečbou a placebom neboli zmysluplné.
Zo zvieracej toxikológie pochádzajú dve zistenia s ich presnými podmienkami. U potkanov bola molekula pri 28-dňovom a 13-týždňovom podávaní dobre znášaná do dávky 60 mg/kg, bez úhynov a bez zmien v hematológii, biochémii, hmotnosti pečene či pri pitve, a na rozdiel od roflumilastu a apremilastu nevyvolala mezenterickú vaskulopatiu. U psov bola dávka bez nežiaducich účinkov 30 mg/kg. Pri 100 mg/kg sa v 28-dňovej štúdii objavila u psov nechutenstvo a úbytok hmotnosti, u súk predĺženie intervalu QTc približne o 30 ms so súčasným vzostupom frekvencie o 10 úderov za minútu. U dvoch z ôsmich psov v tejto skupine bola pečeň bledá so vzostupom ALT a u troch zvierat sa našla vakuolizácia hepatocytov; po zotavovacom období sa zmeny v pečeni nenašli.
06Ako zapadá do celku
Zatolmilast vznikol ako odpoveď na problém, ktorý zastavil vývoj starších inhibítorov fosfodiesterázy 4: katalytické miesto majú všetky štyri podtypy takmer rovnaké, takže roflumilast a apremilast tlmia PDE4A až PDE4D naraz a vyvolávajú nevoľnosť a zvracanie u ľudí aj u iných druhov. Alosterická väzba na oblasť UCR2 umožňuje zasiahnuť iba podtyp PDE4D, a to len u primátov. Delenie úloh medzi podtypmi je pritom ostré: protizápalové pôsobenie v mozgu nesie PDE4B, pretože v myšiach so zápalom vyvolaným lipopolysacharidom znížil zápalové cytokíny roflumilast, no zatolmilast nie.
Z hľadiska konečnej dráhy sa stretáva s ďalšími molekulami archívu, ktoré pôsobia na os cAMP, CREB a BDNF, no vstupujú do nej na inom mieste: zatolmilast predlžuje samotný cAMP signál, kým peptidové a receptorové prístupy ho spúšťajú z povrchu bunky. Rovnako sa prekrýva s výskumom syndrómu fragilného X, v ktorom je znížená signalizácia cAMP opakovaným nálezom u pacientov aj v myšacom a mušom modeli.
Štúdie a zdroje
- Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial. ↗24-week randomized, placebo-controlled, two-way crossover trial in 30 adult male patients aged 18-41 with fragile X syndrome, 25 mg twice daily or placebo; primary outcome safety and tolerability, met; NIH Toolbox Oral Reading Recognition +2.81 (P = 0.0157), Picture Vocabulary +5.81 (P = 0.0342), Cognition Crystallized Composite +5.31 (P = 0.0018); caregiver visual analog scales for language +14.04 (P = 0.0051) and daily functioning +14.53 (P = 0.0017).
- Auditory N1 event-related potential amplitude is predictive of serum concentration of BPN14770 in fragile X syndrome. ↗Electroencephalography analysis of the phase 2 crossover trial (30 males aged 18-41): serum concentration at the end of period 1 correlated with the N1 amplitude to the first stimulus in those who received the drug (rho = 0.608, P = 0.036, 12 valid), supporting an effect on neural hyperexcitability; the full text also gives the 8-10 h half-life figure used in the trial protocol.
- A 2-Period Crossover Study of BPN14770 in Adults Males With Fragile X Syndrome (NCT03569631) — ClinicalTrials.gov record with posted results ↗Registry record and posted results: single-centre randomized double-blind two-period crossover study, 30 male participants aged 18-45, 25 mg twice daily for 12 weeks per period, no washout; adverse events at the 5 % threshold - vomiting 3/30 on drug versus 2/30 on placebo, upper respiratory tract infection 2/30 versus 3/30, diarrhoea 0/30 versus 2/30; one serious event (infective bursitis) on drug, none on placebo.
- Tetra PICASSO AD Trial: Study to Evaluate Effects of BPN14770 in Early Alzheimer's Subjects (NCT03817684) — ClinicalTrials.gov record with posted results ↗Randomized, quadruple-masked, placebo-controlled 3-arm phase 2 study in 255 patients with early Alzheimer's disease on a cholinesterase inhibitor, 10 mg or 25 mg twice daily for 13 weeks; posted results: change in the RBANS Delayed Memory Index 10.1 (10 mg), 9.9 (25 mg) and 9.7 (placebo), with RBANS total, ADCS-ADL, MMSE, CDR-SB and CGI-I likewise not separating from placebo; diarrhoea 5/80 and 6/85 versus 3/86, nausea 4/80 and 5/85 versus 0/86; serious events 2/80, 2/85 and 2/86 (cholecystitis and rhabdomyolysis in the 10 mg arm).
- Protocol BPN14770-CNS-201 of 24 September 2019 (PICASSO AD), Tetra Discovery Partners — document posted with the ClinicalTrials.gov record NCT03817684 ↗Sponsor protocol summarising the earlier clinical and nonclinical data: single ascending dose study in 24 healthy subjects at 5-100 mg (maximum tolerated dose 100 mg after nausea in 4 of 6 and vomiting in 2 of them; Tmax 1.5-3 h; terminal half-life 11-13 h); multiple ascending dose study in 76 young and elderly subjects (15/30/50 mg twice daily under 45 years, 10/20/40 mg twice daily over 60 years, plus 75 mg once daily in 6 young subjects) with the cognitive results at 10 and 20 mg twice daily, the adverse-event rates at 40 mg twice daily and the transaminase, hot flush and headache frequencies; the scopolamine crossover study in 38 subjects at 10 and 50 mg with donepezil as active control; rat toxicology up to 60 mg/kg and dog NOAEL 30 mg/kg with the 100 mg/kg findings (inappetence, weight loss, QTc +30 ms in females, pale livers in 2 of 8 and hepatocellular vacuolation in 3 dogs, reversible in recovery animals); mouse minimum effective dose above 0.3 mg/kg orally with Cmax 160 ng/ml.
- BPN14770 Single Ascending Dose Study in Healthy Male and Female Subjects (NCT02648672) — ClinicalTrials.gov record ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled ascending single-dose phase 1 study of oral BPN14770 in healthy subjects, 32 enrolled, primary outcome adverse events as a measure of safety and tolerability; completed July 2016.
- A Multiple Ascending Dose Study of BPN14770 in Healthy Young and Elderly Male or Female Subjects (NCT02840279) — ClinicalTrials.gov record ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled multiple ascending dose phase 1 study in 77 healthy young and elderly subjects, with a preliminary assessment of cognitive effects in the healthy elderly; completed December 2016.
- A Study of BPN14770 in Male Adults (Aged 18 to 45) With Fragile X Syndrome (NCT05358886, EXPERIENCE-301) — ClinicalTrials.gov record ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled parallel-group phase 3 study in 171 male adults aged 18-45 with fragile X syndrome, 25 mg twice daily; primary outcome the NIH Toolbox Cognitive Battery cognition crystallized composite score at 13 weeks; completed 18 July 2025, no results posted.
- A Randomized Study of BPN14770 in Male Adolescents (Aged 9 to < 18 Years) With Fragile X Syndrome (NCT05163808, EXPERIENCE-204) — ClinicalTrials.gov record ↗Two-part study in 163 male adolescents aged 9 to under 18 with fragile X syndrome: open-label single-dose pharmacokinetics of 25 mg and 50 mg in part 1, then randomized double-blind treatment with 15 mg or 25 mg twice daily versus placebo; completed 2 September 2025, no results posted.
- Study of Zatolmilast (BPN14770) in Participants With PPP2R5D Neurodevelopmental Disorder (Jordan's Syndrome) (NCT06717438) — ClinicalTrials.gov record ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study by Shionogi in 30 participants aged 9-45 with PPP2R5D neurodevelopmental disorder, weight-adjusted dose twice daily over a 24-week double-blind period followed by an open-label extension; primary outcomes the numerical rating scale for language/communication and the treatment-emergent adverse events, seizures and suicidality risk; active, not recruiting.
- Memory enhancing effects of BPN14770, an allosteric inhibitor of phosphodiesterase-4D, in wild-type and humanized mice. ↗Mice engineered to carry the primate phenylalanine 271 in PDE4D UCR2: BPN14770 was 100-fold more potent for improving memory than in wild-type mice, antagonized scopolamine-induced amnesia, raised brain cAMP signalling, BDNF and plasticity markers; low potency in the ketamine/xylazine anaesthesia surrogate for emesis; neurochemical and cognitive effects at 0.01-0.03 mg/kg orally and plasma 10-30 ng/ml, a 40- to 100-fold window below the exposure above 1300 ng/ml projected to cause emesis in non-rodent species.
- Multiple Behavior Phenotypes of the Fragile-X Syndrome Mouse Model Respond to Chronic Inhibition of Phosphodiesterase-4D (PDE4D). ↗Adult male fmr1 C57Bl6 knockout mice treated daily for 14 days: reduced hyperarousal, improved social interaction, nesting and marble burying and dendritic spine morphology, with no decrement in treated controls; the behavioural benefit persisted two weeks after the drug was withdrawn.
- Protection from Amyloid β Peptide-Induced Memory, Biochemical, and Morphological Deficits by a Phosphodiesterase-4D Allosteric Inhibitor. ↗Humanized PDE4D mice with bilateral hippocampal microinjection of oligomeric Aβ1-42: BPN14770 improved memory acquisition and retrieval in the Morris water maze and Y-maze alternation, prevented the dose-dependent loss of dendrites, dendritic length and spine density in hippocampal pyramidal neurons and the falls in synaptophysin, PSD-95, pCREB, BDNF and NGF-inducible protein; the protein kinase A inhibitor H-89 blocked these effects.
- Effects of chronic inhibition of phosphodiesterase-4D on behavior and regional rates of cerebral protein synthesis in a mouse model of fragile X syndrome. ↗Male fmr1 knockout mice and control littermates treated with dietary BPN14770 from postnatal day 21 in a dose-response design: hyperactivity in the open field ameliorated at low and intermediate doses, sleep duration and social behaviour increased in both genotypes, and regional rates of cerebral protein synthesis rose dose-dependently in wild-type but less clearly in knockout mice.
- Differential effects of two phosphodiesterase 4 inhibitors against lipopolysaccharide-induced neuroinflammation in mice. ↗C57BL/6J mice and BV-2 microglial cells: roflumilast reduced nitric oxide, TNF-α, IL-1β and IL-6 while zatolmilast showed no anti-neuroinflammatory effect in vitro or in vivo; mouse pharmacokinetics of zatolmilast after 10 mg/kg orally - Tmax 2 h, Cmax 2.53 µg/ml, terminal half-life 20.4 h, bioavailability 3.7 %, unbound brain-to-plasma partition coefficient 0.18, and no P-glycoprotein substrate behaviour.
- Zatolmilast — PubChem compound record, CID 90111638 (2-[4-[[2-(3-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methyl]phenyl]acetic acid) ↗Identity: molecular formula C21H15ClF3NO2, molecular weight 405.8, CAS 1606974-33-7, UNII G786V328X6, INN and USAN name zatolmilast, research code BPN14770.