01Čo je to
Fasoracetam, (+)-5-oxo-D-prolínpiperidínamid monohydrát, je piperidínový amid kyseliny D-pyroglutámovej z rodiny racetamov. Pod kódom NS-105 ho japonská spoločnosť Nippon Shinyaku vyvíjala ako liek na zlepšenie kognitívnych funkcií pri cievnych ochoreniach mozgu a v Japonsku prešiel klinickými štúdiami fázy 1 až 3 pri vaskulárnej demencii. Neskôr ho americká Aevi Genomic Medicine skúmala pod názvom NFC-1 pri ADHD u detí a dospievajúcich s variantmi génov siete metabotropných glutamátových receptorov a Nobias Therapeutics ako NB-001 pri syndróme delécie 22q11.
02Mechanizmus účinku
Fasoracetam pôsobí na metabotropné glutamátové receptory (mGluR) prepojené s adenylátcyklázou. V membránach z mozgovej kôry potkana tlmil tvorbu cAMP stimulovanú forskolínom cez receptory skupín II a III a po vyradení inhibičných G-proteínov toxínom čierneho kašľa ju naopak zosilňoval cez receptory skupiny I. V kultúrach myších kortikálnych neurónov pôsobil ako antagonista podtypov mGluR spojených s hydrolýzou fosfoinozitidov a jeho účinky na cAMP napodobňoval agonista mGluR a blokoval antagonista mGluR.
Fasoracetam zasahuje aj do GABAergnej a cholinergnej signalizácie. V rezoch mozgovej kôry potkana zrušil tlmenie tvorby cAMP agonistom receptorov GABA-B baklofénom a opakované podávanie zvýšilo u potkanov počet receptorov GABA-B v mozgovej kôre bez vplyvu na monoamíny. U potkanov v dávke 10 mg/kg zvýšil uvoľňovanie acetylcholínu v mozgovej kôre a vysokoafinitné vychytávanie cholínu v kôre potkanov s léziou bazálneho jadra a v hipokampe potkanov po pentobarbitale.
U zdravých mladých mužov dosiahol po 100 mg užitých po raňajkách maximum v krvi za 1,3 hodiny (2,13 µg/ml) a vylučuje sa najmä obličkami; u mužov vo veku 68–79 rokov bola maximálna koncentrácia vyššia (3,06 µg/ml) a celková expozícia asi 1,7-násobná pre nižší obličkový klírens. U dospievajúcich mal polčas 4,06–6,99 hodiny (priemer 4,82 hodiny), kinetika bola lineárna a väčšina dávky sa vylúčila v nezmenenej podobe močom.
03Účinky
V otvorenej štúdii s 30 dospievajúcimi vo veku 12–17 rokov s ADHD a variantmi génov siete mGluR sa po týždni placeba a štyroch týždňoch postupného zvyšovania dávky až na 400 mg dvakrát denne zlepšilo skóre CGI-I z 3,79 na 2,33 a skóre CGI-S z 4,83 na 3,86. Zlepšenie sa objavovalo od 100 mg dvakrát denne a rodičovské skóre Vanderbiltovej škály sa zlepšilo najmä pri variantoch génov prvej úrovne.
V 6-týždňovej randomizovanej štúdii fázy 2/3 s dospievajúcimi s ADHD a variantmi génov mGluR kleslo pri fasoracetame v dávke 100–400 mg dvakrát denne skóre ADHD-RS-5 o 14,2 bodu oproti 12,1 bodu pri placebe a na škále CGI-I odpovedalo 26 zo 46 dospievajúcich oproti 16 z 50. V dvoch ďalších 6-týždňových štúdiách s deťmi a dospievajúcimi, v jednej s variantmi mGluR a v druhej bez nich, kleslo skóre podobne ako pri placebe, o 9,2 oproti 11,3 a o 11,0 oproti 10,4 bodu.
U potkanov zvrátil fasoracetam poruchu pamäti v teste pasívneho vyhýbania alebo v radiálnom bludisku v rôznych modeloch cholinergnej poruchy: po skopolamíne, lézii bazálneho jadra, neurotoxíne AF64A, ischémii mozgu a elektrošoku. V dávkach 1–100 mg/kg perorálne skracoval u potkanov čas nehybnosti v teste núteného plávania podobne ako desipramín a opakované podávanie zvrátilo naučenú bezmocnosť.
04Dávkovanie
Skúmané dávky
Otvorená štúdia fázy 1, 30 dospievajúcich s ADHD a variantmi génov mGluR
ADHD
50–400 mg dvakrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 4 týždne postupného zvyšovania dávky po týždni placeba
Farmakokinetika sa merala po jednorazových dávkach 50–800 mg.
Zdroj Elia a kol. 2018 ↗
Randomizovaná štúdia fázy 2/3, dospievajúci 12–17 rokov s ADHD a variantmi génov mGluR
ADHD
100, 200 alebo 400 mg dvakrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 6 týždňov
Skrížená štúdia fázy 2, 37 detí a dospievajúcich so syndrómom delécie 22q11
bezpečnosť a účinnosť pri syndróme delécie 22q11
200 mg dvakrát denne (400 mg denne)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 6 týždňov
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Fasoracetam prešiel v Japonsku klinickými štúdiami fázy 1–3 pri vaskulárnej demencii. Neskôr ho v klinických štúdiách dostávali deti a dospievajúci s ADHD v dávkach 50–400 mg dvakrát denne počas 4–6 týždňov a deti a dospievajúci so syndrómom delécie 22q11 200 mg dvakrát denne počas 6 týždňov.
V otvorenej štúdii s 30 dospievajúcimi boli nežiaduce účinky väčšinou mierne a v týždni s placebom sa vyskytovali rovnako často ako v týždňoch s fasoracetamom; najčastejšie išlo o bolesť hlavy, únavu a bolesť v hornej časti brucha. Tri závažné udalosti počas štúdie autori s liekom nespájali. V randomizovanej štúdii fázy 2/3 sa závažné nežiaduce účinky nevyskytli ani u 47 dospievajúcich s fasoracetamom, ani pri placebe. V randomizovanej štúdii s 69 deťmi a dospievajúcimi s variantmi mGluR mal závažný nežiaduci účinok, podráždenosť, jeden z 34 pacientov s fasoracetamom a v štúdii so 109 deťmi a dospievajúcimi bez variantov sa závažné nežiaduce účinky nevyskytli.
V skríženej štúdii s deťmi so syndrómom delécie 22q11 mal pri fasoracetame aspoň jeden nežiaduci účinok 18 z 33 detí oproti 24 z 34 pri placebe, žiadny nebol ťažký ani závažný a pre nežiaduci účinok liečbu s fasoracetamom nikto neprerušil. U starších mužov je koncentrácia fasoracetamu vyššia, lebo s vekom klesá jeho vylučovanie obličkami, a autori farmakokinetickej štúdie preto u starších pacientov odporúčajú starostlivé sledovanie.
06Ako zapadá do celku
Fasoracetam patrí medzi racetamy, jeho profil je však glutamátergný a GABAergný: pôsobí cez metabotropné glutamátové receptory a receptory GABA-B. V porovnaní s aniracetamom, bifemelánom, idebenónom a indeloxazínom zvrátil u potkanov okrem poruchy pamäti po skopolamíne, ktorú zvrátil aj aniracetam, i poruchu vyvolanú agonistom receptorov GABA-B baklofénom, ktorú porovnávané lieky nezvrátili.
Štúdie a zdroje
- Fasoracetam in adolescents with ADHD and glutamatergic gene network variants disrupting mGluR neurotransmitter signaling. ↗Open-label 5-week study (single-blind placebo week 1), 30 adolescents aged 12–17 with ADHD and mGluR network variants: single-dose PK 50–800 mg, then dose escalation up to 400 mg BID; CGI-I 3.79 to 2.33, CGI-S 4.83 to 3.86 (P < 0.001); effect from 100 mg BID; Vanderbilt improved in Tier 1; AE frequencies not different from the placebo week; full text: T½ 4.06–6.99 h (mean 4.82 h), dose-linear PK, mostly renal excretion unchanged; headache 63.3%, fatigue 36.7%, upper abdominal pain 26.7%; three serious events not attributed to the drug. Full text, introduction: NFC-1 (fasoracetam monohydrate) previously underwent extensive phase I–III clinical trials in humans for vascular dementia; Discussion: response minimally required 100 mg BID.
- Comparison of pharmacokinetics of NS-105, a novel agent for cerebrovascular disease, in elderly and young subjects. ↗14 healthy men (7 aged 68–79, 7 aged 20–32), 100 mg tablet after breakfast: Cmax 3.06 vs 2.13 µg/ml, AUC 24.6 vs 14.4 µg·h/ml, Tmax 2.1 vs 1.3 h; lower total and renal clearance in the elderly; careful observation advised in elderly patients.
- A Multicenter, 6-week, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Parallel-design Study to Assess the Efficacy and Safety of NFC-1 in Adolescents (Ages 12-17) With Genetic Disorders Impacting Metabotropic Glutamate Receptors and ADHD (NCT02777931) ↗Phase 2/3 registry entry with results (first posted 29 March 2018), Aevi Genomic Medicine: 101 started; NFC-1 100, 200 or 400 mg BID for 6 weeks; mITT 46 vs 50: ADHD-RS-5 change −14.2 vs −12.1 (no statistical analysis posted), CGI-I responders 26 vs 16; serious AEs 0/47 vs 0/50.
- Efficacy and Safety of AEVI-001 in Children and Adolescents (Ages 6-17 Years) With ADHD and With mGluR Mutations — Part A (NCT03265119) ↗Phase 2 registry entry with results (first posted 16 July 2019): 69 children and adolescents with ADHD and copy number variants in glutamatergic genes, AEVI-001 (NFC-1) 100–400 mg BID for 6 weeks: ADHD-RS-5 change −9.17 vs −11.34 with placebo; serious AEs 1/34 vs 0/35.
- Efficacy and Safety of AEVI-001 in Children and Adolescents (Ages 6-17 Years) With ADHD and Without mGluR Mutations — Part B (NCT03609619) ↗Phase 2 registry entry with results (first posted 16 July 2019): 109 children and adolescents with ADHD without the variants, AEVI-001 100–400 mg BID for 6 weeks: ADHD-RS-5 change −11.04 vs −10.38 with placebo; serious AEs 0/53 vs 0/55.
- A Randomized, Placebo-Controlled Crossover Trial to Assess the Safety and Efficacy of NB-001 in Children and Adolescents With 22q11 Deletion Syndrome (NCT05290493) ↗Phase 2 crossover registry entry with results (first posted 10 February 2025), Nobias Therapeutics: NB-001 = fasoracetam monohydrate, 2 × 100 mg capsules BID (400 mg/day) for 6 weeks, 37 enrolled; at least one TEAE 18/33 vs 24/34 with placebo, no severe or serious events, no discontinuation of study drug for an AE on NB-001.
- A novel cognition enhancer NS-105 modulates adenylate cyclase activity through metabotropic glutamate receptors in primary neuronal culture. ↗Cultured mouse cortical neurons: NS-105 inhibited forskolin-stimulated cAMP (pertussis toxin-sensitive) and enhanced it after pertussis toxin; mimicked by the mGluR agonist 1S,3R-ACPD, blocked by L-AP3; antagonist at phosphoinositide-linked mGluR subclasses.
- Involvement of metabotropic glutamate receptors in Gi- and Gs-dependent modulation of adenylate cyclase activity induced by a novel cognition enhancer NS-105 in rat brain. ↗Rat cerebral cortex slices and membranes: bidirectional modulation of cAMP via mGluRs coupled to Gi/Go and Gs; NS-105 abolished the baclofen-induced inhibition of cAMP accumulation; no binding to the neurotransmitter receptors tested.
- Role of metabotropic glutamate receptor subclasses in modulation of adenylyl cyclase activity by a nootropic NS-105. ↗Rat cerebrocortical membranes and primary neuronal cultures (Nippon Shinyaku): inhibition of adenylyl cyclase via group II and III mGlu receptors, facilitation via the group I subclass (antagonists and antisense oligonucleotides).
- Effect of a novel cognition enhancer NS-105 on learned helplessness in rats: possible involvement of GABA(B) receptor up-regulation after repeated treatment. ↗Rats: 1–100 mg/kg p.o. decreased forced-swim immobility like desipramine; repeated dosing reversed learned helplessness and increased cortical GABA-B receptor number; no monoamine uptake inhibition or change in monoamine levels.
- Involvement of cholinergic and GABAergic systems in the reversal of memory disruption by NS-105, a cognition enhancer. ↗Rats: reversal of scopolamine-, basal nucleus lesion-, AF64A-, baclofen-, ischaemia- and electroconvulsive shock-induced memory disruption (passive avoidance, radial arm maze); comparators aniracetam (scopolamine only), bifemelane, idebenone and indeloxazine did not reverse baclofen-induced disruption; 10 mg/kg increased cortical acetylcholine release and high-affinity choline uptake.