01Čo je to
ARA-290, nechránený názov cibinetid, je syntetický peptid z jedenástich aminokyselín s pyroglutamátom na začiatku (pyroGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser), molekulovým vzorcom C51H84N16O21 a registračným číslom CAS 1208243-50-8. Jeho sekvencia je odvodená z povrchu helixu B trojrozmernej štruktúry erytropoetínu; druhý používaný názov pyroglutamate helix B surface peptide hovorí presne o tomto pôvode. Vyvinula ho firma Araim Pharmaceuticals a prešiel štúdiami fázy 2 pri neuropatii malých vlákien v sarkoidóze, pri bolestivej neuropatii u pacientov s diabetom 2. typu a pri diabetickom makulárnom edéme. Registrovaný liek z neho zatiaľ nevznikol.
Dôvodom jeho vzniku bolo oddelenie dvoch účinkov erytropoetínu. Rekombinantný erytropoetín chráni tkanivá, no zároveň zvyšuje hematokrit, aktivuje trombocyty a expresiu selektínov, takže jeho použitie na ochranu tkaniva nesie vysoké riziko trombózy. Tieto dva účinky sprostredkúvajú dva rôzne receptory: krvotvorbu homodimér receptora pre erytropoetín, ochranu a obnovu tkaniva heterodimér z tohto receptora a β spoločného receptora. Cibinetid aktivuje selektívne druhý z nich, takže krvotvorbu neovplyvňuje.
02Mechanizmus účinku
Heterodimérny komplex z receptora pre erytropoetín a β spoločného receptora sa nazýva receptor vrodenej obnovy. V zdravých tkanivách sa prakticky nevyskytuje; vzniká rýchlo po poranení alebo pri zápale, pretože poškodené tkanivo samo tvorí málo sialyzovaný erytropoetín, ktorý ho aktivuje. Cibinetid sa naň viaže bez toho, aby pôsobil na homodimér receptora pre erytropoetín, a tým prepne tkanivo z kaskády zápalu a poškodenia do kaskády ochrany a obnovy.
Tento prepínač vysvetľuje nepomer medzi krátkym pobytom peptidu v tele a dlhým trvaním účinku: polčas v plazme je približne 2 minúty, no biologické zmeny pretrvávajú dni až týždne vo viacerých zvieracích modeloch aj v klinických štúdiách. V potkanom modeli poranenia nervu znížilo päť dávok 3, 10, 30 a 60 µg/kg počas desiatich dní chladovú alodýniu ešte 20 týždňov po poranení a mechanickú alodýniu znižovalo závisle od dávky. Dva týždne po poranení nemali potkany s dávkou 10 ani 30 µg/kg zvýšenú reaktivitu mikroglií v segmente L5 driekovej miechy, po 20 týždňoch to platilo pre dávku 30 µg/kg; reaktivita astrocytov sa nezmenila.
Časť protibolestivého účinku ide aj priamo cez nociceptory. Pri zobrazovaní vápnikových signálov, v bunkových kultúrach a v testoch správania tlmí cibinetid špecificky aktivitu kanála TRPV1 a u zvierat zmiernil mechanickú precitlivenosť vyvolanú kapsaicínom, takže autori ho označujú za nového antagonistu TRPV1.
V imunitných a hojivých modeloch pôsobí protizápalovo a prohojivo. V experimentálnej kolitíde u myší tlmil funkcie buniek vrodenej imunity a zmiernil priebeh ochorenia; u myší s genetickým diabetom (db+/db+) zvýšil v dávke 30 µg/kg pod kožu denne v hojacej sa rane VEGF, fosforylovaný Akt a eNOS a obsah nitritov a nitrátov, znížil malondialdehyd a zlepšil tvorbu novej pokožky, tvorbu ciev, pevnosť jazvy aj čas uzatvorenia rany.
03Účinky
V dvojito zaslepenej štúdii s placebom dostávalo 22 pacientov so sarkoidózou a príznakmi neuropatie malých vlákien cibinetid 2 mg (12 pacientov) alebo placebo (10 pacientov) trikrát týždenne do žily počas štyroch týždňov. V štvrtom týždni sa skóre dotazníka pre neuropatiu malých vlákien znížilo o 11,5 bodu pri peptide a o 2,9 bodu pri placebe (p < 0,05) a v skupine s peptidom sa oproti vstupu významne zmenili aj domény bolesti a telesnej funkcie dotazníka SF-36 (o 23,4 a 14,6 bodu). Klinické ani laboratórne hodnotenie nevyvolalo bezpečnostné výhrady.
V ďalšej zaslepenej štúdii s placebom u pacientov so sarkoidózou a dokumentovanou stratou malých nervových vlákien zlepšilo 28 dní podávania raz denne pod kožu neuropatické príznaky, hustotu malých nervových vlákien v rohovke, citlivosť kože na teplotu aj výkon v šesťminútovom teste chôdze. Autori z toho usudzujú, že peptid môže zasahovať do samotného ochorenia, nielen do jeho príznakov.
Randomizovaná štúdia fázy 2b so 64 pacientmi so sarkoidózou, stratou malých nervových vlákien a neuropatickou bolesťou porovnávala 1, 4 a 8 mg denne počas 28 dní s placebom. Primárnym ukazovateľom bola plocha nervových vlákien v rohovke: oproti placebu stúpla o 109 µm² pri 1 mg, o 697 µm² pri 4 mg (p = 0,012) a o 431 µm² pri 8 mg. V skupine so 4 mg sa zvýšil aj počet regenerujúcich vnútrokožných vlákien GAP-43+ (p = 0,035) a zmena plochy vlákien v rohovke korelovala so zmenou týchto vlákien (ρ = 0,575) aj s výkonom v šesťminútovom teste chôdze (ρ = 0,645). Bolesť sa zmiernila vo všetkých skupinách.
V štúdii fázy 2 u pacientov s diabetom 2. typu a bolestivou neuropatiou si účastníci podávali 4 mg denne pod kožu počas 28 dní a potom boli sledovaní ďalší mesiac bez liečby. Počas celých 56 dní sa im zlepšoval glykovaný hemoglobín HbA1c a lipidový profil a neuropatické príznaky podľa dotazníka PainDetect sa významne zmiernili. U účastníkov, ktorých hustota nervových vlákien v rohovke bola na začiatku viac než jednu smerodajnú odchýlku pod normou, sa táto hustota významne zvýšila, kým pri placebe sa nezmenila.
V štúdii fázy 2 pri diabetickom makulárnom edéme si deväť pacientov podávalo 4 mg denne pod kožu počas 12 týždňov; štúdiu dokončilo osem z nich. Priemerná zraková ostrosť, hrúbka centrálnej retiny, citlivosť retiny ani tvorba sĺz sa v priemere nezmenili, zlepšilo sa skóre dotazníka zrakových funkcií NEI VFQ-25 (o 2,7 bodu) a u časti účastníkov aj hrúbka retiny, tvorba sĺz, kontrola diabetu a albuminúria. Dvanásťtýždňová liečba bola bezpečná a protilátky proti cibinetidu sa nevytvorili.
V dlhodobom pokuse na potkanoch pôsobí cibinetid proti zmenám starnúceho srdca. V randomizovanej 15-mesačnej štúdii dostávali 18-mesačné potkany kmeňa Fischer 344 x Brown Norway 100 µg/kg do brušnej dutiny alebo soľný roztok až do veku 33 mesiacov. V srdci liečených zvierat sa zmiernil vekom podmienený vzostup infiltrujúcich leukocytov a monocytov, prozápalových cytokínov a faktora NF-κB, zvýšila sa autofágia kardiomyocytov a ubudlo lipofuscínu; zároveň sa zmiernilo vekom podmienené zvyšovanie krvného tlaku, zachovala sa ejekčná frakcia ľavej komory a zvieratá mali na konci života nižšie skóre krehkosti (index frailty).
Na kosti pôsobí opačne než erytropoetín. U dvanásťtýždňových samíc myší C57BL/6J zvýšil cibinetid v dávke 120 µg/kg trikrát týždenne počas štyroch týždňov minerálnu denzitu kortikálnej kosti o približne 5,8 % a trabekulárnej o 5,2 % a expresiu osteoprotegerínu v celej kosti o 52,4 %, pričom RANKL sa nezmenil. Podaný spolu s erytropoetínom znížil u myší počet prekurzorov osteoklastov o 42,8 % oproti samotnému erytropoetínu a v kultúrach tlmil tvorbu osteoklastov.
04Dávkovanie
Cibinetid je skúšaná látka, takže registrované dávkovanie neuvádza žiadny registračný text. Prvé štyri dávky nižšie sú dávky z publikovaných humánnych štúdií fázy 2 s ich populáciou a trvaním; v týchto štúdiách si účastníci podávali peptid pod kožu sami, s výnimkou prvej pilotnej štúdie, ktorá použila podanie do žily. Posledné dve položky sú dávky zo zvieracích prác, uvedené v µg na kilogram hmotnosti spolu s druhom zvieraťa; prepočet na človeka z nich autori nerobia.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
- µg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Randomizovaná dvojito zaslepená pilotná štúdia, 22 pacientov so sarkoidózou
príznaky neuropatie malých vlákien
2 mg v jednej dávke
- Podanie
- intravenózne
- Načasovanie
- 3-krát týždenne
- Trvanie
- 4 týždne
Zdroj Heij a kol. 2012 ↗
Fáza 2b, 64 pacientov so sarkoidózou
strata malých nervových vlákien a neuropatická bolesť
1, 4 alebo 8 mg denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 28 dní
Primárny ukazovateľ, plocha nervových vlákien v rohovke, sa oproti placebu významne zvýšil pri 4 mg denne.
Zdroj Culver a kol. 2017 ↗
Fáza 2, pacienti s diabetom 2. typu a bolestivou neuropatiou
metabolická kontrola a neuropatické príznaky
4 mg denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 28 dní, potom mesiac sledovania bez liečby
Zdroj Brines a kol. 2015 ↗
Fáza 2, 9 pacientov
diabetický makulárny edém
4 mg denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 12 týždňov
Zdroj Lois a kol. 2020 ↗
Potkany, model ušetreného poranenia nervu
mechanická a chladová alodýnia
3, 10, 30 a 60 µg/kg
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- v 1., 3., 6., 8. a 10. deň
Zdroj Swartjes a kol. 2014 ↗
Starnúce potkany kmeňa Fischer 344 x Brown Norway, od 18. do 33. mesiaca veku
starnutie srdca a telesná zdatnosť v pokročilom veku
100 µg/kg
- Podanie
- intraperitoneálne
- Trvanie
- 15 mesiacov, od 18. do 33. mesiaca veku
Zdroj Winicki a kol. 2022 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Humánne údaje pochádzajú zo štúdií fázy 2: 22 pacientov so sarkoidózou dostávalo 2 mg do žily trikrát týždenne počas štyroch týždňov, 64 pacientov 1, 4 alebo 8 mg denne pod kožu počas 28 dní a 9 pacientov s makulárnym edémom 4 mg denne počas 12 týždňov, čo je najdlhšie publikované podávanie u ľudí.
V doteraz publikovaných štúdiách fázy 2 nevyvolal cibinetid bezpečnostné výhrady. V pilotnej štúdii s 22 pacientmi so sarkoidózou nenašli klinické ani laboratórne hodnotenie žiadny bezpečnostný problém, v štúdii s diabetom 2. typu autori neidentifikovali žiadny potenciálny bezpečnostný problém a v dvanásťtýždňovej štúdii pri diabetickom makulárnom edéme sa nevyskytli závažné nežiaduce účinky ani reakcie a protilátky proti cibinetidu sa nevytvorili.
Selektivita voči receptoru vrodenej obnovy je pritom to, čo odlišuje profil cibinetidu od erytropoetínu. Rekombinantný erytropoetín zvyšuje hematokrit, aktivuje trombocyty a expresiu selektínov, a tým zvyšuje riziko trombózy; práve preto ho nemožno dlhodobo používať na ochranu tkaniva. Cibinetid na homodimér receptora pre erytropoetín nepôsobí, takže krvotvorbu a hematokrit nemení.
Peptidy podané pod kožu môžu vyvolať tvorbu protilátok proti sebe; v dvanásťtýždňovej štúdii pri diabetickom makulárnom edéme ich autori hľadali a nenašli.
Agonisti receptora vrodenej obnovy sú na zozname zakázaných látok WADA pre rok 2026 v skupine S2.1.5 so zákazom v súťaži aj mimo nej; ako príklady zoznam uvádza asialo EPO a karbamylovaný EPO. Prehľad antidopingových metód z roku 2014 zaraďuje ARA-290 medzi peptidové látky, pre ktoré laboratóriá vyvinuli detekčné postupy.
06Ako zapadá do celku
ARA-290 patrí v archíve k peptidom skúmaným pre obnovu tkaniva, no oproti BPC-157 a TB-500 má humánny program: randomizované štúdie fázy 2 s placebom a merateľným ukazovateľom štruktúry nervu. Prehľad regeneračných peptidov v liečbe chronickej bolesti z roku 2026 ho hodnotí v jednej skupine s BPC-157, tymozínom β4, TB-500 a GHK-Cu, pričom cibinetid je v tejto skupine látkou s najpokročilejším klinickým vývojom.
Mechanizmom sa od nich odlišuje: BPC-157 pôsobí cez receptor VEGFR2 a systém oxidu dusnatého, TB-500 cez aktínovú kostru buniek, kým cibinetid aktivuje receptor vrodenej obnovy, teda heterodimér odvodený z receptora pre erytropoetín. Spoločným bodom je dráha Akt a eNOS: cibinetid ju zvyšuje v hojacej sa rane diabetických myší, BPC-157 v endotelových bunkách a v ischemickom svale potkana. V antidopingových prehľadoch stoja ARA-290, TB-500, AOD-9604 a CJC-1295 vedľa seba ako krátke peptidy s vyvinutými detekčnými metódami.
Štúdie a zdroje
- Cibinetide — PubChem compound record, CID 91810664 (pyroGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser) ↗Identity of the compound: molecular formula C51H84N16O21, molecular weight 1257.3, CAS registry number 1208243-50-8, the eleven-residue sequence with N-terminal pyroglutamate, and the synonyms cibinetide (USAN/INN), ARA-290 and pHBSP.
- Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. ↗Double-blind placebo-controlled exploratory trial, 22 patients with sarcoidosis and symptoms of small fibre neuropathy and a spontaneous pain score of at least 5; ARA 290 2 mg IV three times weekly (n = 12) or placebo (n = 10) for 4 weeks: small fibre neuropathy screening list score −11.5 versus −2.9 (p < 0.05) at week 4, SF-36 pain −23.4 and physical functioning −14.6 from baseline in the treated group; no safety concerns on clinical or laboratory assessment; Brief Pain Inventory and Fatigue Assessment Scale improved equivalently in both groups and depressive symptoms did not change.
- ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. ↗Blinded placebo-controlled trial, 28 days of daily subcutaneous ARA 290 in patients with documented sarcoidosis-associated small nerve fibre loss: improved symptom-based outcomes, significant increase in corneal small nerve fibre density, changes in cutaneous temperature sensitivity and increased exercise capacity on the 6-minute walk test.
- Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain. ↗Phase 2b randomized 28-day trial in 64 subjects, cibinetide 1, 4 or 8 mg/day versus placebo; primary endpoint corneal nerve fibre area by corneal confocal microscopy: placebo-corrected change 109 µm² (95% CI −429 to 647), 697 µm² (159 to 1236, P = 0.012) and 431 µm² (−130 to 992); intraepidermal GAP-43+ fibres increased in the 4 mg group (P = 0.035); CNFA change correlated with GAP-43+ (ρ = 0.575, P = 0.025) and the 6-minute walk test (ρ = 0.645, P = 0.009); pain improved in all groups.
- ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. ↗Phase 2 study in subjects with type 2 diabetes and painful neuropathy; 4 mg self-administered subcutaneously daily for 28 days with a further month of follow-up: improvement in HbA1c and lipid profile throughout the 56-day observation, significant improvement of neuropathic symptoms on the PainDetect questionnaire, and a significant increase in corneal nerve fibre density in subjects more than 1 SD below normal at baseline versus no change on placebo; no safety issues identified.
- A Phase 2 Clinical Trial on the Use of Cibinetide for the Treatment of Diabetic Macular Edema. ↗Phase 2 trial in Belfast (May 2016 to April 2017), 9 treatment-naive patients with diabetic macular oedema and central retinal thickness above 400 µm, 8 completed; cibinetide 4 mg/day self-administered subcutaneously for 12 weeks: no mean improvement in best corrected visual acuity, central retinal thickness, central retinal sensitivity or tear production, improvement in the NEI VFQ-25 composite score (2.7 ± 3.1), individual improvements in CRT, tear production, diabetic control and albuminuria; no serious adverse events or reactions and no anti-cibinetide antibodies (EudraCT 2015-001940-12, ISRCTN16962255).
- A small erythropoietin derived non-hematopoietic peptide reduces cardiac inflammation, attenuates age associated declines in heart function and prolongs healthspan. ↗Randomized controlled 15-month study in 18-month-old Fischer 344 x Brown Norway rats (longitudinal n = 48, cross-sectional n = 144), ARA290 100 µg/kg intraperitoneally three times a week or saline until 33 months of age: lower cardiac non-myocyte to myocyte ratio, fewer infiltrating leucocytes and monocytes, lower pro-inflammatory cytokines and NF-κB, higher cardiomyocyte autophagy flux, less lipofuscin, desensitised mitochondrial permeability transition pore, blunted age-associated rise in tail blood pressure, preserved left ventricular ejection fraction and a lower frailty index at the end of life.
- The Non-Erythropoietic EPO Analogue Cibinetide Inhibits Osteoclastogenesis In Vitro and Increases Bone Mineral Density in Mice. ↗Female C57BL/6J mice, cibinetide 120 µg/kg three times a week for 4 weeks: cortical tissue mineral density about 5.8 % and trabecular about 5.2 % higher, trabecular bone fraction unchanged, whole-bone osteoprotegerin expression 52.4 % higher with unchanged RANKL; given with erythropoietin for five days it reduced the number of osteoclast progenitors by 42.8 % compared with erythropoietin alone and inhibited osteoclastogenesis in cultures.
- Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. ↗Pharmacokinetics and pharmacodynamics review: tissue protection and repair are mediated by locally produced hyposialated erythropoietin acting on the innate repair receptor, a heterodimer of the EPO receptor and the β common receptor that is typically absent from normal tissue and rapidly induced by injury or inflammation, while erythropoiesis is mediated by the EPO receptor homodimer; recombinant EPO raises haematocrit, activates platelets and selectin expression with a high thrombosis risk; ARA-290 (pHBSP) is an 11-amino-acid peptide modelled on the helix B surface of EPO with a plasma half-life of about 2 min and sustained biological effects.
- ARA 290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain coupled with suppression of the spinal microglia response. ↗Rats after spared nerve injury, ARA290 3, 10, 30 or 60 µg/kg on days 1, 3, 6, 8 and 10: dose-dependent reduction of mechanical allodynia and reduction of cold allodynia at all four doses up to 20 weeks; 10 and 30 µg/kg prevented the microglia response (Iba-1 immunoreactivity) in the L5 spinal cord segment at 2 weeks and 30 µg/kg also at 20 weeks, with no difference in astrocyte reaction (GFAP).
- ARA 290 relieves pathophysiological pain by targeting TRPV1 channel: Integration between immune system and nociception. ↗Calcium imaging, cell culture and behavioural tests: ARA 290 specifically inhibited TRPV1 channel activity and relieved capsaicin-induced mechanical hypersensitivity, which the authors interpret as a direct peripheral action in addition to the innate repair receptor mechanism.
- Activation of the EPOR-β common receptor complex by cibinetide ameliorates impaired wound healing in mice with genetic diabetes. ↗Incisional wound model in db+/db+ genetically diabetic mice versus wild type, cibinetide 30 µg/kg/day SC, euthanasia at 3, 7 and 14 days: vehicle-treated diabetic animals had higher wound malondialdehyde with lower VEGF, phospho-Akt, phospho-eNOS and nitrite/nitrate, poor re-epithelialization, angiogenesis and wound breaking strength; cibinetide significantly improved all of these and the time to complete wound closure.
- Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitis. ↗Experimental colitis in mice: cibinetide dampened innate immune cell functions and ameliorated the course of the disease, consistent with the anti-inflammatory arm of innate repair receptor activation.
- ARA 290 for treatment of small fiber neuropathy in sarcoidosis. ↗Review of the development of ARA 290 for small fibre neuropathy in sarcoidosis: rationale of the innate repair receptor, the design of the peptide from the helix B surface of erythropoietin, and the results of the early clinical studies.
- Peptides in Regenerative Medicine: A Comprehensive Review of Clinical Applications in Tissue Repair and Chronic Pain Management. ↗Narrative review of regenerative peptides relevant to chronic pain management — collagen peptides, BPC-157, thymosin beta-4, TB-500, GHK-Cu, growth hormone-related peptides and cibinetide (ARA-290) — with their proposed mechanisms, clinical applications, preclinical and clinical evidence, safety profiles and regulatory status.
- Detecting peptidic drugs, drug candidates and analogs in sports doping: current status and future directions. ↗Review of human sports drug testing for peptidic drugs: ARA-290 is named among the lower-molecular-mass compounds (with growth hormone-releasing peptides, TB-500, AOD-9604, CJC-1295, desmopressin and others) for which chromatographic-mass spectrometric, electrophoretic and immunological detection methods were developed.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S2.1.5 innate repair receptor agonists, e.g. asialo EPO and carbamylated EPO (CEPO), within the class of erythropoietins and agents affecting erythropoiesis; prohibited at all times, non-specified substances. In force from 1 January 2026.