01Čo je to
SS-31, dnes pod medzinárodným názvom elamipretid, je aromatický katiónový tetrapeptid so sekvenciou D-Arg-2,6-dimetyl-Tyr-Lys-Phe-NH2; vo výskume vystupoval aj ako MTP-131 a Bendavia. Vďaka trom pozitívnym nábojom a lipofilnej dimetyltyrozínovej časti prechádza bunkovými membránami a sústreďuje sa vo vnútornej mitochondriálnej membráne.
Od roku 2025 je v Spojených štátoch registrovaný ako Forzinity, injekčný roztok na podkožné podanie. Indikáciou je zvýšenie svalovej sily u dospelých a detských pacientov s Barthovým syndrómom s telesnou hmotnosťou najmenej 30 kg. Registrácia je zrýchlená a opiera sa o zvýšenie sily extenzorov kolena ako o intermediárny klinický ukazovateľ; jej pokračovanie môže byť podmienené potvrdzujúcou štúdiou.
Po podkožnej injekcii dosahuje maximálnu koncentráciu za 0,5 až 1 hodinu, absolútna biologická dostupnosť je približne 92 % a expozícia stúpa proporcionálne v rozsahu dávok 2 až 80 mg. Peptid sa distribuuje do celkovej telesnej vody (distribučný objem asi 0,5 l/kg), na plazmatické bielkoviny sa viaže okolo 39 % a odbúrava sa postupným odštiepovaním aminokyselín z C-konca na farmakologicky neaktívne metabolity M1 a M2. Do 48 hodín sa prakticky celá dávka nájde v moči ako elamipretid, M1 alebo M2. Mimo Barthovho syndrómu prešiel klinickými štúdiami pri primárnej mitochondriálnej myopatii, srdcovom zlyhávaní, akútnom infarkte myokardu a geografickej atrofii pri vekom podmienenej degenerácii makuly.
02Mechanizmus účinku
Elamipretid sa s vysokou afinitou viaže na kardiolipín, anionický fosfolipid vnútornej mitochondriálnej membrány, ktorý je potrebný na tvorbu krist. Komplex peptidu s kardiolipínom zároveň blokuje peroxidázovú aktivitu cytochrómu c, teda reakciu, ktorou sa kardiolipín pri ischémii peroxiduje a membrána sa poškodzuje; peptid pri tom chráni hémové železo cytochrómu c. U potkanov podaných pred ischémiou obličky zachoval membrány krist, zabránil opuchu mitochondrií a po reperfúzii umožnil rýchly návrat ATP, s ním obnovu aktínového cytoskeletu a polarity buniek, potlačenie apoptózy a menšiu poruchu funkcie obličiek.
V modelových membránach a v izolovaných mitochondriách sa peptid vkladá do rozhrania lipidovej dvojvrstvy s afinitou a väzbovou hustotou, ktoré sa odvíjajú od povrchového náboja membrány. Dvojvrstvu nerozrušuje ani pri najvyšších koncentráciách, mení však usporiadanie lipidov a povrchovú elektrostatiku; mení aj rozloženie vápnika v rozhraní a znižuje energetickú záťaž vápnikového stresu v mitochondriách.
Pri Barthovom syndróme je porucha priamo v metabolizme kardiolipínu: mutácie génu TAZ bránia jeho prestavbe, takže v membráne pribúda monolyzokardiolipín. V 168-týždňovom predĺžení štúdie TAZPOWER sa pomer monolyzokardiolipínu ku kardiolipínu pri liečbe zlepšoval a jeho hodnoty korelovali s klinickými ukazovateľmi.
03Účinky
V randomizovanej, dvojito zaslepenej skríženej štúdii TAZPOWER dostávalo 12 pacientov s geneticky potvrdeným Barthovým syndrómom vo veku 12 rokov a viac 40 mg elamipretidu denne podkožne 12 týždňov a po štvortýždňovej prestávke placebo (alebo v opačnom poradí). Primárne ukazovatele, šesťminútová chôdza a dotazník príznakov BTHS-SA, sa v zaslepenej časti nezmenili. V otvorenom predĺžení prešlo po 36 týždňoch liečby šesťminútová chôdza o 95,9 m nahor (p = 0,024) a skóre BTHS-SA o 2,1 bodu nadol (p = 0,031), spolu so silou extenzorov kolena, celkovým dojmom pacienta a časťou echokardiografických parametrov.
V 168-týždňovom predĺžení tej istej štúdie pokračovalo 10 pacientov a 8 z nich dosiahlo týždeň 168: zlepšenie šesťminútovej chôdze bolo významné vo všetkých kontrolných bodoch a kumulatívne dosiahlo 96,1 m (p = 0,003), skóre celkovej únavy zostalo pod východiskovou hodnotou a tepový, end-diastolický aj end-systolický objem ľavej komory z trojrozmernej echokardiografie sa zlepšovali. Registračný text Forzinity uvádza k sile extenzorov kolena východiskový medián 124 newtonov a medián zmeny 34 newtonov v 12. týždni otvoreného predĺženia a 63 newtonov v týždni 168, kým v zaslepenej časti sa sila nezvýšila.
Osem liečených pacientov porovnala retrospektívna štúdia s 19 neliečenými pacientmi z prirodzeného priebehu choroby: rozdiel v šesťminútovej chôdzi bol 79,7 m v 64. týždni (p = 0,0004) a 91,0 m v 76. týždni, v sile meranej ručným dynamometrom 40,8 newtona (p = 0,0002) a 56,7 newtona (p = 0,0005) v prospech elamipretidu. Zlepšili sa aj test päťnásobného vstávania zo sedu a kombinovaný index odpovede, zatiaľ čo tepový objem ľavej komory u liečených stúpal a u neliečených klesal.
Pri primárnej mitochondriálnej myopatii prebehli tri štúdie. V štúdii MMPOWER dostávalo 36 dospelých s geneticky potvrdenou diagnózou dvojhodinové infúzie 0,01, 0,1 a 0,25 mg/kg/h päť dní. Pri najvyššej dávke prešli v šesťminútovej chôdzi o 64,5 m viac než na začiatku, oproti 20,4 m pri placebe (p = 0,053); vzostup bol závislý od dávky (p = 0,014) a po úprave na ďalšie vplyvy bol rozdiel 51,2 oproti 3,0 m (p = 0,0297). V skríženej štúdii MMPOWER-2 s 30 pacientmi na 40 mg denne podkožne štyri týždne bol rozdiel v šesťminútovej chôdzi 19,8 m (p = 0,0833), teda primárny ukazovateľ nedosiahol významnosť. Celková únava a svalové ťažkosti sa pritom na škále PMMSA zlepšili (p = 0,0006 a p = 0,0018), rovnako ako dotazník Neuro-QoL a celkový dojem pacienta.
Fáza 3 (MMPOWER-3) randomizovala 218 pacientov na 40 mg denne podkožne alebo placebo na 24 týždňov a svoje primárne ukazovatele nedosiahla: rozdiel v šesťminútovej chôdzi bol −3,2 m a v skóre celkovej únavy −0,07. Prešpecifikovaná podskupina s patogénnymi variantmi jadrovej DNA sa zlepšila, a v post hoc analýze prešli pacienti s variantmi mitochondriálneho replizómu o 25,2 m viac oproti 2,0 m pri placebe (p = 0,06); medzi nimi tí s chronickou progresívnou externou oftalmoplégiou o 37,3 m oproti −8,0 m (p = 0,0024).
U zdravých starších ľudí sa merala priamo mitochondriálna kapacita. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s placebom dostalo 39 dobrovoľníkov vo veku 60 až 85 rokov, vybraných podľa slabej funkcie mitochondrií, jednu dvojhodinovú infúziu elamipretidu alebo placeba. Maximálna tvorba ATP v prvom dorzálnom interosseálnom svale (ATPmax) stúpla hneď po infúzii (percentuálna zmena p = 0,045), siedmy deň už rozdiel nebol, pokojné spriahnutie oxidatívnej fosforylácie sa nezmenilo a odolnosť voči únave pri opakovaných kontrakciách sa nezmenila.
V kardiológii a oftalmológii ukázali štúdie dávkovo závislý akútny účinok. Pri srdcovom zlyhávaní so zníženou ejekčnou frakciou znížila jediná štvorhodinová infúzia v najvyššej dávkovej skupine end-diastolický objem ľavej komory o 18 ml (p = 0,009) a end-systolický objem o 14 ml (p = 0,005) oproti placebu, s koreláciou na vrcholovú plazmatickú koncentráciu. Naopak 4 alebo 40 mg denne podkožne počas 28 dní u 71 pacientov end-systolický objem nezmenilo. V štúdii fázy 2a EMBRACE STEMI sa pri hodinovej infúzii počas primárnej koronárnej intervencie veľkosť infarktu podľa CK-MB nezmenšila. V štúdii fázy 2 ReCLAIM-2 so 176 pacientmi s geografickou atrofiou (40 mg denne podkožne 48 týždňov) primárne ukazovatele nedosiahli významnosť, kým progresia úplnej straty elipsoidnej zóny bola o 43 % menšia (nominálne p = 0,0034) a progresia jej čiastočného poškodenia o 47 % menšia (p = 0,0040). Zisk najmenej 10 písmen pri nízkoluminančnej zrakovej ostrosti dosiahlo 14,6 % pacientov oproti 2,1 % pri placebe (nominálne p = 0,0404).
Zvieracie práce vysvetľujú, prečo sa účinok prejaví najskôr v starnúcom tkanive. U 27-mesačných myší po jedinej dávke 3 mg/kg do dutiny brušnej sa do hodiny vrátila pokojová aj maximálna tvorba ATP, spriahnutie oxidatívnej fosforylácie a energetický stav buniek na úroveň mladých zvierat, kým u mladých myší sa nič nezmenilo; sval starých myší bol odolnejší voči únave a osem dní podávania zvýšilo vytrvalosť celého zvieraťa. V ďalšej práci u starých myší obnovilo podávanie SS-31 redoxnú rovnováhu v kostrovom svale, zvýšilo hmotnosť gastrocnemia a predĺžilo výdrž na bežeckom páse. U starých myší zlepšil SS-31 aj diastolickú funkciu srdca, normalizoval protónový únik a znížil tvorbu reaktívnych foriem kyslíka v kardiomyocytoch.
04Dávkovanie
Elamipretid má v Spojených štátoch jedinú registrovanú indikáciu — Barthov syndróm — a pevnú dennú dávku pod kožu, ktorá sa znižuje len pri ťažkej poruche funkcie obličiek, pretože expozícia pri nej stúpa. Klinické štúdie pri ostatných diagnózach pracovali s tou istou dennou dávkou podkožne alebo s krátkymi infúziami počítanými na kilogram hmotnosti.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Registrované dávkovanie
USA · FDA
Forzinity, injekčný roztok 280 mg/3,5 ml (80 mg/ml) · zvýšenie svalovej sily pri Barthovom syndróme u dospelých a detí s hmotnosťou najmenej 30 kg (zrýchlená registrácia)
40 mg denne; 20 mg denne pri eGFR pod 30 ml/min bez dialýzy
- Podanie
- subkutánne, do brucha alebo vonkajšej strany stehna
- Načasovanie
- raz denne, každý deň v rovnakom čase
Pri eGFR pod 30 ml/min a dialýze registračný text dávku neuvádza. Jedna dávka je 0,5 ml roztoku.
Skúmané dávky
Fáza 1/2, 36 dospelých s primárnou mitochondriálnou myopatiou
záťažová výkonnosť pri mitochondriálnej myopatii
0,01, 0,1 a 0,25 mg/kg/h vo vzostupnom poradí
- Podanie
- intravenózne, dvojhodinová infúzia
- Trvanie
- 5 dní
Fáza 2 (30 pacientov) a fáza 3 (218 pacientov) pri primárnej mitochondriálnej myopatii
šesťminútová chôdza a únava
40 mg denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 4 týždne, respektíve 24 týždňov
Zdroje Karaa a kol. 2020 (MMPOWER-2) ↗ · Karaa a kol. 2023 (MMPOWER-3) ↗
Dospelí so srdcovým zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou (24 pacientov na elamipretide, respektíve 71 pacientov)
objemy a funkcia ľavej komory
0,005–0,25 mg/kg/h jednorazovo, v ďalšej štúdii 4 alebo 40 mg denne
- Podanie
- intravenózne (štvorhodinová infúzia), respektíve subkutánne
- Trvanie
- jedna infúzia, respektíve 28 dní
Fáza 2a, prvý predný infarkt myokardu pri primárnej koronárnej intervencii
veľkosť infarktu po reperfúzii
0,05 mg/kg/h
- Podanie
- intravenózne, jednu hodinu
Zdroj EMBRACE STEMI 2016 ↗
Fáza 2, 176 pacientov s geografickou atrofiou pri vekom podmienenej degenerácii makuly
zraková ostrosť a rozsah atrofie
40 mg denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 48 týždňov
Zdroj ReCLAIM-2 (2024) ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú lokálne. V zaslepenej časti štúdie pri Barthovom syndróme malo sčervenanie v mieste vpichu všetkých 12 pacientov na elamipretide oproti 3 z 12 na placebe, induráciu a svrbenie 8 z 12 (oproti 2), bolesť 9 z 12 (oproti 5) a podliatinu alebo urtikáriu v mieste vpichu 3 z 12 (pri placebe nikto). V skríženej štúdii pri mitochondriálnej myopatii boli reakcie v mieste vpichu najčastejšou nežiaducou príhodou u 80 % pacientov, väčšinou mierne, a závažné nežiaduce príhody ani úmrtia sa nevyskytli.
Registračný text uvádza reakcie z precitlivenosti vrátane závažných alergických reakcií, ktoré si vyžiadali akútny zásah: kožné prejavy (vyrážka, papulózne lézie, ekzémová dermatitída) a kašeľ, a to v rozmedzí od minút do mesiacov po začatí liečby. Pacient po závažnej reakcii sa už nemá liečiť ďalej a závažná precitlivenosť na elamipretid alebo pomocné látky je kontraindikáciou.
V štúdiách s podávaním 30 dní a dlhšie často stúpal absolútny počet eozinofilov; vrchol prichádzal okolo 90. dňa od prvej dávky (priemerný vzostup 0,5 až 0,6 × 10³/µl) a hodnoty sa vrátili na východiskovú úroveň po 6 až 12 mesiacoch nepretržitého podávania alebo po vysadení. Vzostup eozinofilov nebol spojený s klinickými prejavmi ani so zmenami iných laboratórnych parametrov.
Roztok obsahuje benzylalkohol (20 mg v 1 ml) ako konzervačnú látku a nie je registrovaný pre novorodencov: pri podaní liekov s benzylalkoholom do žily novorodencom s nízkou hmotnosťou (pod 2500 g) a nedonoseným (pod 34 týždňov gestácie) sú hlásené závažné reakcie vrátane úmrtí, s metabolickou acidózou, neurotoxicitou a syndrómom lapania po dychu. Forzinity nie je určený na intravenózne podanie. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek stúpa expozícia (plocha pod krivkou o 39 % pri klírense kreatinínu 60 až 89 ml/min, o 75 % pri 30 až 59 ml/min a o 125 % pod 30 ml/min), preto registračný text dávku pri eGFR pod 30 ml/min znižuje. Pri trojnásobku vrcholovej koncentrácie najvyššej odporúčanej dávky sa klinicky významné predĺženie QTc nepozorovalo a v klinických štúdiách nebolo hlásené predávkovanie; prejavy predávkovania by podľa registračného textu boli histamínové, napríklad pokles tlaku a presynkopa.
06Ako zapadá do celku
Elamipretid nezasahuje do zloženia dýchacieho reťazca ani nedopĺňa kofaktor: pôsobí na lipidové prostredie vnútornej mitochondriálnej membrány, na ktorom závisí tvar krist a účinnosť prenosu elektrónov. Preto je najsilnejšia ľudská evidencia práve pri chorobe, ktorá je poruchou kardiolipínu — pri Barthovom syndróme — a preto sa účinok v zvieracích prácach prejavuje najviac v starom tkanive s narušenou redoxnou rovnováhou, nie u mladých zvierat.
Z toho vyplýva aj rozdiel medzi akútnym a dlhodobým obrazom. Jedna infúzia zvýšila tvorbu ATP v starnúcom svale a zmenila objemy ľavej komory, ale rozdiel po siedmich dňoch už nebol; klinický prínos pri Barthovom syndróme sa naopak budoval mesiace a prišiel v otvorenom predĺžení, nie v dvanásťtýždňovej zaslepenej fáze. V archíve ho preto dopĺňajú látky, ktoré do mitochondrie prinášajú kofaktor alebo elektróny (koenzým Q10, NAD+, metylénová modrá), zatiaľ čo elamipretid stabilizuje samotnú membránu.
Štúdie a zdroje
- FORZINITY (elamipretide) injection, for subcutaneous use — US prescribing information (Stealth BioTherapeutics, initial US approval 2025) ↗Current US label (SPL effective 10 December 2025): accelerated approval for muscle strength in Barth syndrome at or above 30 kg, dosage 40 mg subcutaneously once daily and 20 mg with eGFR below 30 mL/min, cardiolipin-binder mechanism, pharmacokinetics (Tmax 0.5–1 h, 92 % bioavailability, Vd 0.5 L/kg, 39 % protein binding, M1/M2 metabolites, ~100 % urinary recovery at 48 h, renal-impairment exposure), injection-site reaction table, eosinophilia, hypersensitivity, benzyl alcohol warning, QTc study, overdose, and the knee-extensor strength table of the randomized trial and its extension.
- Elamipretide: First Approval. ↗Drug-profile review of the first approval of elamipretide: development history as SS-31/MTP-131/Bendavia, the Barth syndrome indication and the programme in other mitochondrial diseases.
- Elamipretide: A Review of Its Structure, Mechanism of Action, and Therapeutic Potential. ↗Review of structure, cell uptake, cardiolipin binding, cristae stabilization and the clinical programme; used for mechanism context.
- A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism. ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial in 12 patients with Barth syndrome (40 mg/day for 12 weeks, 4-week washout, opposite arm) with an open-label extension in 10 patients: primary endpoints not met in part 1; at 36 weeks of the extension 6MWT +95.9 m (p = 0.024) and BTHS-SA −2.1 points (p = 0.031), with knee extensor strength, patient global impression and some cardiac parameters also improved.
- Long-term efficacy and safety of elamipretide in patients with Barth syndrome: 168-week open-label extension results of TAZPOWER. ↗168-week open-label extension of TAZPOWER in 10 patients (8 reaching week 168) on 40 mg subcutaneously daily: injection-site reactions the most common adverse event, significant 6MWT improvement at every time point (cumulative 96.1 m, p = 0.003), total fatigue below baseline, improved 3D left ventricular stroke, end-diastolic and end-systolic volumes and an improving monolysocardiolipin/cardiolipin ratio correlating with clinical outcomes.
- Natural history comparison study to assess the efficacy of elamipretide in patients with Barth syndrome. ↗Retrospective, non-interventional phase 3 natural-history control study with propensity-score matching: 8 patients from the TAZPOWER extension against 19 untreated controls; 6MWT difference 79.7 m at week 64 (p = 0.0004) and 91.0 m at week 76, handheld dynamometry 40.8 N (p = 0.0002) and 56.7 N (p = 0.0005), with improvements in five-times sit-to-stand and the multi-domain responder index and rising left ventricular stroke volume.
- Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. ↗Phase 1/2 multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled dose-escalation trial in 36 adults with genetically confirmed primary mitochondrial myopathy: intravenous 0.01, 0.1 and 0.25 mg/kg/h for 2 hours over 5 days; highest dose +64.5 m on the 6MWT versus +20.4 m on placebo (p = 0.053), dose-dependent increase (p = 0.014), adjusted change 51.2 versus 3.0 m (p = 0.0297).
- A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial in 30 participants with primary mitochondrial myopathy, 40 mg/day subcutaneously for 4 weeks: 6MWT difference 19.8 m (p = 0.0833, primary endpoint not met), PMMSA total fatigue and fatigue during activities improved (p = 0.0006 and p = 0.0018), Neuro-QoL fatigue and patient global assessment improved, injection-site reactions in 80 % (mostly mild), no serious adverse events or deaths.
- Efficacy and Safety of Elamipretide in Individuals With Primary Mitochondrial Myopathy: The MMPOWER-3 Randomized Clinical Trial. ↗Phase 3 randomized trial in 218 participants (109 elamipretide, 109 placebo) on 40 mg/day subcutaneously for 24 weeks: primary endpoints not met (6MWT difference −3.2 m, 95 % CI −18.7 to 12.3, p = 0.69; PMMSA total fatigue −0.07, p = 0.37), treatment well tolerated with mostly mild to moderate adverse events; 74 % of participants had mitochondrial DNA alterations.
- Genotype-specific effects of elamipretide in patients with primary mitochondrial myopathy: a post hoc analysis of the MMPOWER-3 trial. ↗Post hoc genotype analysis of MMPOWER-3: the mtDNA-replisome cohort improved on the 6MWT by 25.2 ± 8.7 m versus 2.0 ± 8.6 m on placebo (p = 0.06), and within it the participants with chronic progressive external ophthalmoplegia by 37.3 ± 9.5 m versus −8.0 ± 10.7 m (p = 0.0024); most nuclear-DNA variants were in POLG and TWNK.
- In vivo mitochondrial ATP production is improved in older adult skeletal muscle after a single dose of elamipretide in a randomized trial. ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 39 healthy adults aged 60–85 selected for poorly functioning mitochondria: a single two-hour infusion raised in vivo mitochondrial capacity (ATPmax) in the first dorsal interosseous muscle immediately after the infusion (%ΔATPmax p = 0.045), with no difference on day 7, no change in resting coupling (P/O) and no effect on volitional fatigue resistance.
- Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. ↗Double-blind, placebo-controlled ascending-dose trial in heart failure with ejection fraction ≤35 %: single 4-hour infusions of 0.005, 0.05 and 0.25 mg/kg/h (8 patients per cohort) versus 12 controls; no serious adverse events, stable blood pressure and heart rate, and in the highest-dose cohort left ventricular end-diastolic volume −18 mL (p = 0.009) and end-systolic volume −14 mL (p = 0.005) at end of infusion, correlating with peak plasma concentrations.
- Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. ↗Double-blind, placebo-controlled trial in 71 patients with ejection fraction ≤40 % randomized 1:1:1 to placebo, 4 mg or 40 mg elamipretide subcutaneously once daily for 28 days: no significant difference in left ventricular end-systolic volume or ejection fraction versus placebo, with similar rates of drug-related adverse events.
- EMBRACE STEMI study: a Phase 2a trial to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of intravenous MTP-131 on reperfusion injury in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. ↗Multicentre, randomized, double-blind phase 2a trial of MTP-131 (elamipretide) infused at 0.05 mg/kg/h for 1 hour in first anterior STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention: safe and well tolerated, with no reduction in infarct size by CK-MB area under the curve over 72 h and no improvement in prespecified imaging, angiographic, electrocardiographic or clinical outcomes.
- ReCLAIM-2: A Randomized Phase II Clinical Trial Evaluating Elamipretide in Age-related Macular Degeneration, Geographic Atrophy Growth, Visual Function, and Ellipsoid Zone Preservation. ↗Phase 2 randomized trial in 176 patients (117 elamipretide, 59 placebo) on 40 mg subcutaneously daily for 48 weeks: primary endpoints (low-luminance BCVA and square-root geographic atrophy area) not met; 43 % less progression of total ellipsoid-zone attenuation (nominal p = 0.0034), 47 % less partial attenuation (p = 0.0040), ≥10-letter low-luminance BCVA gain in 14.6 % versus 2.1 % (nominal p = 0.0404); adverse events in 86 % versus 71 %, mostly injection-site reactions.
- The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. ↗Mechanistic study with a polarity-sensitive fluorescent analogue: SS-31 binds cardiolipin with high affinity, and the SS-31/cardiolipin complex inhibits cytochrome c peroxidase activity by protecting its heme iron; pretreatment of rats protected cristae membranes during renal ischaemia, prevented mitochondrial swelling and allowed prompt ATP recovery on reperfusion, restoring the actin cytoskeleton and cell polarity, inhibiting apoptosis and mitigating renal dysfunction.
- The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. ↗Biophysical study in model and mitochondrial membranes: the polybasic peptide partitions into the membrane interface with affinity and binding density set by surface charge, does not destabilize lamellar bilayers even at the highest binding concentrations, causes saturable changes in lipid packing, modulates surface electrostatics, alters interfacial calcium distribution and reduces the energetic burden of calcium stress in mitochondria.
- Mitochondrial-targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice. ↗Young (5-month) and old (27-month) mice injected intraperitoneally with saline or 3 mg/kg SS-31: within one hour the age-related declines in resting and maximal mitochondrial ATP production, oxidative-phosphorylation coupling (P/O) and cell energy state (PCr/ATP) were reversed in old muscle with no effect in young muscle, glutathione redox status was more reduced and mitochondrial H2O2 emission lower, aged muscle was more fatigue resistant in situ, and eight days of treatment increased whole-animal endurance.
- Improving mitochondrial function with SS-31 reverses age-related redox stress and improves exercise tolerance in aged mice. ↗SS-31 treatment in aged mice restored redox homeostasis in skeletal muscle (more reduced glutathione status, reversal of cysteine S-glutathionylation across the muscle proteome), gave a more fatigue-resistant gastrocnemius with greater mass than aged controls and significantly increased treadmill endurance without increasing mitochondrial content.
- Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. ↗In old mice SS-31 (elamipretide) substantially reversed diastolic dysfunction, normalized the increased proton leak and reduced mitochondrial reactive oxygen species in cardiomyocytes, with less protein oxidation and a more reduced protein thiol redox state; mitochondrial catalase expression produced similar benefits and SS-31 added nothing on top of it, implicating mitochondrial oxidative stress as the shared mechanism.