01Čo je to
Adenozín-5'-trifosfát (ATP) je nukleotid, ktorý v bunke prenáša energiu: vzniká pri oxidatívnej fosforylácii v mitochondriách a pri glykolýze a jeho hydrolýzou sa poháňa väčšina energeticky náročných reakcií. Mimo bunky má druhú rolu — je signálnou molekulou, ktorá cez purinergné receptory ovplyvňuje prenos nervových signálov, kontrakciu svalu a metabolizmus glukózy v pečeni.
V Japonsku je dinátriová soľ adenozíntrifosfátu liečivo s japonským názvom (JAN), zapísané pod kódom ATC C01EB10 a vedené v japonskej terapeutickej kategórii 3992 (adenozíny) s charakteristikou antivertiginózum a metabolický enhancer; patrí zároveň k liekom druhej triedy vo voľnom predaji a je na japonskom zozname prevodov z predpisu do voľného predaja. Mimo Japonska sa ATP predáva ako doplnok výživy, v športovej výžive pod obchodnými názvami ako PEAK ATP.
Dve línie ľudského výskumu pracujú s úplne odlišnými cestami podania. V onkológii sa skúmali dlhé vnútrožilové infúzie u pacientov s pokročilým karcinómom pľúc, v športovej výžive jednorazové aj dlhodobé podávanie ústami v dávke stoviek miligramov. Rozdiel je zásadný: ústami podaný ATP nepôsobí ako doplnenie vnútrobunkovej zásoby, ale ako podnet pre purinergnú signalizáciu.
02Mechanizmus účinku
Vnútrobunkovo je ATP článok, ktorý spája dýchacie reťazce s prácou: elektróny z NADH a FADH2 prechádzajú komplexmi vnútornej mitochondriálnej membrány, vzniknutý protónový gradient poháňa ATP-syntázu a ATP potom odovzdáva fosfátovú skupinu enzýmom, pumpám a motorom bunky. Preto sa japonská registračná charakteristika tejto molekuly opisuje ako metabolický enhancer.
Mimobunkové ATP je samostatný signálny systém. Pôsobí na purinergné receptory a tým zasahuje do neurotransmisie, kontrakcie svalu a metabolizmu glukózy v pečeni. Práve táto dráha je dôvodom, prečo má podanie ATP do žily alebo ústami systémový účinok, hoci molekula ako taká sa do buniek nevstrebáva: pôsobí na receptory z vonkajšej strany membrány.
Pri infúzii sa prejavuje aj metabolický efekt závislý od dávky. U pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc sa pri vysokej rýchlosti infúzie (75 µg/kg/min) zvýšil celotelový obrat glukózy na 0,62 ± 0,07 oproti 0,44 ± 0,13 mmol/h/kg pred infúziou (p = 0,04), zatiaľ čo pri nižších rýchlostiach (37 až 50 µg/kg/min) sa tento efekt neobjavil; obrat alanínu sa nezmenil pri žiadnej dávke. Medzi infúziami bol obrat glukózy u pacientov s vysokou dávkou nižší než v kontrolných skupinách a podobný zdravým ľuďom.
03Účinky
Pri sile je výsledok zhrnutý v metaanalýze. Systematický prehľad s metaanalýzou podľa kritérií PRISMA zahrnul päť randomizovaných štúdií s placebom so 121 dospelými mužmi s tréningovou skúsenosťou: podávanie ATP ústami viedlo k väčšiemu zvýšeniu maximálnej sily než placebo (priemerný rozdiel 8,13 kg; 95 % interval spoľahlivosti 3,36 až 12,90; p < 0,001), kým v maximálnom počte opakovaní a v maximálnom anaeróbnom výkone sa skupiny nelíšili. Dávka 400 mg zlepšovala anaeróbny výkon bez ohľadu na to, ako dlho trvalo podávanie.
Dlhodobú štúdiu urobili v trénovanej populácii. Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s placebom a kontrolovanou stravou podávala 400 mg ATP denne počas 12 týždňov periodizovaného silového tréningu. Celková sila stúpla o 55,3 ± 6,0 kg oproti 22,4 ± 7,1 kg pri placebe (p < 0,001), výkon vo vertikálnom výskoku o 796 ± 75 oproti 614 ± 52 wattov (p < 0,001) a hrúbka svalu meraná ultrazvukom o 4,9 ± 1,0 oproti 2,5 ± 0,6 mm (p < 0,02). Počas dvojtýždňového bloku zámerného preťaženia klesla sila a výkon menej než pri placebe a rozpad bielkovín bol nižší.
Jednorazová dávka má svoj prah. V randomizovanej skríženej štúdii s placebom dostalo 20 trénovaných mužov jednorazovo 400, 200 alebo 100 mg ATP a potom robili štyri série polovičných drepov do zlyhania pohybu. Pri 400 mg stúpol počet opakovaní v prvej série o 13 % (p = 0,04), celkový počet opakovaní o 7 % a celková zdvihnutá hmotnosť o 6 % bez štatistickej významnosti; 200 mg zvýšilo opakovania v prvej série o 4 % bez významnosti a 100 mg sa od placeba nelíšilo. Vnímanú náročnosť cvičenia znížilo 100 mg (−4 %; p < 0,05) aj 400 mg (−4 %; p = 0,11).
Vnútrožilové podanie skúmali u pacientov s kachexiou. V randomizovanej štúdii dostalo 58 pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (štádium IIIB alebo IV) desať tridsaťhodinových infúzií ATP v odstupoch 2 až 4 týždne alebo žiadne ATP. Hmotnosť sa v skupine s ATP menila o +0,2 kg za štyri týždne oproti −1,0 kg v kontrolnej skupine (p = 0,002), koncentrácia albumínu zostala stabilná oproti poklesu 1,2 g/l (p = 0,006), sila flexorov lakťa sa nezmenila oproti poklesu o 5,5 % (p = 0,01) a podobne to bolo pri extenzoroch kolena (p = 0,02). Zmeny kvality života boli v skupine s ATP menšie vo všetkých doménach. Najvýraznejšie boli účinky u kachektických pacientov (p = 0,0002 pre hmotnosť).
Druhá publikácia z tej istej štúdie ukázala, čo za tým stojí. V kontrolnej skupine klesla za každé štyri týždne tuková hmota o 0,6 kg (p = 0,004), beztuková hmota o 0,5 kg (p = 0,02), plocha svalu na ramene o 1,8 % (p = 0,02) a energetický príjem o 568 kJ denne (p = 0,0001). V skupine s ATP sa zloženie tela počas 28 týždňov nezmenilo a chuť do jedla zostala stabilná (p = 0,0004). Pokojový energetický výdaj sa medzi skupinami nelíšil. Na rast nádoru ani na celkové prežívanie ATP v tej istej skupine pacientov nemalo vplyv (medián času do progresie 3,9 oproti 3,0 mesiaca; p = 0,71), v podskupine chudnúcich pacientov so štádiom IIIB však bol medián prežívania 9,3 oproti 3,5 mesiaca (p = 0,009).
04Dávkovanie
Japonská registrácia dinátriumadenozíntrifosfátu v dostupnom registrovom zápise dávku neuvádza, takže sa tu nepublikuje. Dávkovanie preto pochádza z klinických štúdií, a tie sa delia podľa cesty podania: desiatky až stovky miligramov denne ústami v športových štúdiách a dlhé infúzie počítané na kilogram za minútu v onkologických štúdiách.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
- µg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 µg/kg pri 70 kg = 70 µg
Skúmané dávky
Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia, trénovaní muži, 12 týždňov periodizovaného silového tréningu
sila, výkon a hrúbka svalu
400 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 12 týždňov
Zdroj Wilson a kol. 2013 ↗
Randomizovaná skrížená štúdia, 20 trénovaných mužov
výkon v silovom tréningu po jednej dávke
100, 200 a 400 mg jednorazovo
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- pred tréningom
Zdroj Dávková odpoveď (2021) ↗
Randomizovaná štúdia, 58 pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc
úbytok hmotnosti, sila a kvalita života pri kachexii
37–75 µg/kg/min v tridsaťhodinovej infúzii, 10 infúzií v odstupe 2 až 4 týždňov
- Podanie
- intravenózne
- Trvanie
- 24 týždňov (medián 6,5 infúzie)
Rýchlosť infúzie uvádza farmakologická práca v tej istej skupine pacientov: 37 až 50 µg/kg/min pri nižšom a 75 µg/kg/min pri vyššom dávkovaní.
Zdroje Agteresch a kol. 2000 ↗ · Agteresch a kol. 2003 ↗ · Agteresch a kol. 2000 (obrat glukózy) ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
ATP sa u ľudí podával v randomizovaných štúdiách oboma cestami: ústami 400 mg denne 12 týždňov u trénovaných mužov a jednorazovo 100 až 400 mg, a do žily ako desať tridsaťhodinových infúzií u 58 pacientov s pokročilým karcinómom pľúc.
Pri podávaní ústami v skúmaných dávkach nie sú opísané závažné nežiaduce účinky: v dvanásťtýždňovej štúdii so 400 mg denne sa nezistili štatisticky ani klinicky významné zmeny v biochemickom profile krvi ani v krvnom obraze.
Pri vnútrožilovej ceste je dôležitá rýchlosť infúzie, pretože mimobunkové ATP pôsobí na purinergné receptory v celom tele. Preto sa v onkologických štúdiách podávalo dlhé hodiny a dávka sa počítala na kilogram za minútu. U pacientov s karcinómom pľúc sa metabolický účinok na obrat glukózy objavil len pri najvyššej rýchlosti infúzie, 75 µg/kg/min.
Jedna vec je doložená ako výsledok, nie ako riziko: ako samostatná liečba ATP nevedie k regresii nádoru ani k predĺženiu prežívania pri pokročilom karcinóme pľúc. Autori zdôrazňujú, že nález dlhšieho prežívania v podskupine chudnúcich pacientov so štádiom IIIB potrebuje potvrdenie vo väčších štúdiách.
06Ako zapadá do celku
ATP je v tejto skupine cieľom, nie nástrojom: koenzým Q10 a NAD+ sú súčiastky dráhy, ktorá ho vyrába, elamipretid chráni membránu, v ktorej sa tvorí, a BAM-15 ho naopak tvorí menej. Preto má dopĺňanie samotného ATP iný mechanizmus než ostatné látky v skupine — nejde o doplnenie vnútrobunkovej zásoby, ale o purinergnú signalizáciu zvonku.
Z pohľadu archívu to vysvetľuje aj pomer dôkazov. Pri sile a výkone má ATP metaanalýzu randomizovaných štúdií s jedinou konzistentnou dávkou 400 mg, a kreatín, s ktorým sa v športovej výžive porovnáva, pôsobí úplne inou cestou — cez fosfokreatínový systém, teda cez rýchlu obnovu ATP vo svale.
Štúdie a zdroje
- Adenosine triphosphate disodium hydrate (JAN) — KEGG DRUG entry D02300 (Japanese therapeutic category 3992, ATC C01EB10) ↗Registry entry for adenosine triphosphate disodium hydrate as a drug substance: Japanese Accepted Name, trade name ATP, ATC code C01EB10, Japanese therapeutic category 3992 (adenosines), stated efficacy 'antivertigo, metabolic enhancer', adenosine receptors as the target, second-class Japanese OTC drug and an entry on Japan's Rx-to-OTC switch list. The entry carries no dosing text.
- The Effect of Oral Adenosine Triphosphate (ATP) Supplementation on Anaerobic Exercise in Healthy Resistance-Trained Individuals: A Systematic Review and Meta-Analysis. ↗PRISMA systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of oral ATP in healthy resistance-trained adults (acute single doses 30 minutes to 24 hours before testing and chronic supplementation), five trials with 121 adult men: significantly greater gains in maximal strength than placebo (mean difference 8.13 kg, 95 % CI 3.36–12.90, p < 0.001) with no difference in maximum repetitions or maximum anaerobic power, and the conclusion that 400 mg doses improve maximal muscle strength regardless of protocol duration.
- Effects of oral adenosine-5'-triphosphate supplementation on athletic performance, skeletal muscle hypertrophy and recovery in resistance-trained men. ↗Three-phase randomized, double-blind, placebo- and diet-controlled trial of 400 mg/day oral ATP for 12 weeks during periodized resistance training in trained men, with a two-week overreaching cycle and a two-week taper: total body strength +55.3 ± 6.0 kg versus +22.4 ± 7.1 kg on placebo (p < 0.001), vertical jump power +796 ± 75 versus 614 ± 52 W (p < 0.001), ultrasound muscle thickness +4.9 ± 1.0 versus 2.5 ± 0.6 mm (p < 0.02), smaller decrements in strength and power during overreaching and lower protein breakdown, with no statistically or clinically significant changes in blood chemistry or haematology (NCT01508338).
- Dose Response of Acute ATP Supplementation on Strength Training Performance. ↗Randomized, placebo-controlled crossover trial in 20 recreationally trained men (mean age 28.6 years, 1RM 141.5 kg) with a one-week washout: single doses of 400, 200 or 100 mg of oral ATP before four sets of half-squats to movement failure; 400 mg increased first-set repetitions by 13 % (p = 0.04) with non-significant increases in total repetitions (+7 %, p = 0.19) and total weight lifted (+6 %, p = 0.22), 200 mg increased first-set repetitions by 4 % (p = 0.47), 100 mg showed no performance improvement, and both 100 mg (−4 %, p < 0.05) and 400 mg (−4 %, p = 0.11) lowered the rate of perceived exertion.
- Randomized clinical trial of adenosine 5'-triphosphate in patients with advanced non-small-cell lung cancer. ↗Randomized trial in 58 patients with stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer assigned to ten intravenous 30-hour ATP infusions at 2- to 4-week intervals or no ATP, with outcomes every 4 weeks to week 28: mean weight change +0.2 kg per 4 weeks with ATP versus −1.0 kg in controls (p = 0.002), serum albumin stable versus −1.2 g/L (p = 0.006), elbow flexor strength stable versus −5.5 % (p = 0.01) with a similar pattern for knee extensors (p = 0.02), and less deterioration in quality-of-life scores; the effects were most marked in cachectic patients (p = 0.0002 for weight).
- Beneficial effects of adenosine triphosphate on nutritional status in advanced lung cancer patients: a randomized clinical trial. ↗Secondary outcomes of the same randomized trial (58 patients, ten 30-hour ATP infusions every 2–4 weeks): no change in body composition over 28 weeks in the ATP group, whereas controls lost per 4 weeks 0.6 kg of fat mass (p = 0.004), 0.5 kg of fat-free mass (p = 0.02), 1.8 % of arm muscle area (p = 0.02) and 0.6 % of body cell mass per kg (p = 0.054) and decreased energy intake by 568 kJ/day (p = 0.0001); appetite remained stable with ATP and declined in controls (p = 0.0004), with no difference in resting energy expenditure.
- Randomized clinical trial of adenosine 5'-triphosphate on tumor growth and survival in advanced lung cancer patients. ↗Tumour growth and survival in the same 58 patients (28 ATP, 30 control; median 6.5 infusions over 24 weeks): no complete or partial responses among the 49 evaluable patients, median time to progression 3.9 versus 3.0 months (p = 0.71) and median survival 5.6 versus 4.7 months (p = 0.68); in the subgroup of weight-losing patients with stage IIIB disease median survival was 9.3 versus 3.5 months (p = 0.009), a finding the authors call intriguing but in need of confirmation in larger trials.
- Effects of ATP infusion on glucose turnover and gluconeogenesis in patients with advanced non-small-cell lung cancer. ↗Twelve patients with advanced non-small-cell lung cancer studied before and during 22–24 hours of continuous ATP infusion, with 13 untreated patients and 11 healthy subjects as controls: during high-dose infusion (75 µg/kg/min) glucose turnover was 0.62 ± 0.07 versus 0.44 ± 0.13 mmol/h/kg at baseline (p = 0.04) with a non-significant trend for gluconeogenesis, no such effect at 37–50 µg/kg/min, no change in alanine turnover at any dose, and lower glucose turnover between high-dose infusions than in the low-dose and control groups.