01Čo je to
Koenzým Q10 (ubichinón-10, v liekopisnom názvosloví ubidekarenón) je lipofilný benzochinón s desiatimi izoprénovými jednotkami, ktorý si telo vyrába samo a ktorý sa nachádza vo vnútornej membráne mitochondrií všetkých buniek. Jeho oxidovaná forma sa nazýva ubichinón, redukovaná ubichinol; medzi nimi prechádza pri každom prenose elektrónu.
V Japonsku je ubidekarenón liečivo zapísané v Japonskom liekopise a vedené ako kardiotonikum (japonská terapeutická kategória 2119, kód ATC C01EB09, prípravok Adelir), pričom bol zároveň preradený do voľného predaja ako liek tretej triedy. Vo väčšine ostatných krajín sa predáva ako doplnok výživy.
Jeho koncentrácia v tele nie je konštantná. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu, teda rovnakú dráhu, z ktorej vzniká izoprénová časť koenzýmu Q10, a metaanalýza placebom kontrolovaných štúdií potvrdila, že liečba statínom znižuje jeho plazmatickú koncentráciu. Samostatnú skupinu tvoria dedičné poruchy jeho syntézy: pri primárnom deficite koenzýmu Q10 (mutácie génov PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ4, COQ6, ADCK3, ADCK4 a COQ9) prospieva pacientom vysokodávkové podávanie ústami a pri včasnom začatí dokáže zastaviť progresiu steroid-rezistentného nefrotického syndrómu aj encefalopatie.
02Mechanizmus účinku
V dýchacom reťazci je koenzým Q10 pohyblivým prenášačom. Prijíma elektróny z komplexu I (NADH dehydrogenáza) a komplexu II (sukcinátdehydrogenáza) a odovzdáva ich komplexu III, čím udržiava tok elektrónov, na ktorom stojí tvorba protónového gradientu a následná syntéza ATP. Preto je jeho japonská registračná charakteristika doslova 'enhancer tvorby ATP'.
Druhá funkcia vyplýva z redoxného cyklu: redukovaná forma, ubichinol, je lipofilný antioxidant, ktorý v membránach zastavuje reťazovú peroxidáciu lipidov. Koenzým Q10 sa okrem toho zúčastňuje beta-oxidácie mastných kyselín a syntézy pyrimidínov, takže jeho nedostatok zasahuje viac dráh naraz.
Pri jeho dedičnom deficite sa tieto funkcie strácajú spoločne: patogenéza zahŕňa poruchu tvorby ATP a oxidačný stres, ale aj poškodenú syntézu pyrimidínov a zvýšenú apoptózu. To vysvetľuje, prečo klinický obraz primárneho deficitu siaha od multisystémovej choroby, ktorá vedie k úmrtiu, po izolovaný nefrotický syndróm alebo izolované postihnutie centrálneho nervového systému.
03Účinky
Najväčšou ľudskou štúdiou je Q-SYMBIO. Randomizovaná dvojito zaslepená multicentrická štúdia zaradila 420 pacientov so stredne ťažkým až ťažkým chronickým srdcovým zlyhávaním a podávala im dva roky koenzým Q10 100 mg trikrát denne alebo placebo nad štandardnú liečbu. Krátkodobé ukazovatele po 16 týždňoch (trieda NYHA, šesťminútová chôdza, NT-proBNP) sa nezmenili. Dlhodobý primárny ukazovateľ, zložený ukazovateľ závažných kardiovaskulárnych príhod, dosiahlo 15 % pacientov na koenzýme Q10 oproti 26 % na placebe (pomer rizík 0,50; 95 % interval spoľahlivosti 0,32 až 0,80; p = 0,003). Kardiovaskulárna úmrtnosť bola 9 % oproti 16 % (p = 0,026), celková úmrtnosť 10 % oproti 18 % (p = 0,018), hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie boli nižšie (p = 0,033) a trieda NYHA sa po dvoch rokoch zlepšila (p = 0,028).
Pri svalových príznakoch spojených so statínmi zhrnula výsledok metaanalýza 12 randomizovaných štúdií s 575 pacientmi (294 na koenzýme Q10, 281 na placebe). Oproti placebu sa zmiernila bolesť svalov (vážený priemerný rozdiel −1,60; 95 % interval spoľahlivosti −1,75 až −1,44; p < 0,001), svalová slabosť (−2,28; p = 0,006), kŕče (−1,78; p < 0,001) aj svalová únava (−1,75; p < 0,001), kým plazmatická kreatínkináza sa nezmenila (rozdiel 0,09; p = 0,23).
Pri profylaxii migrény je k dispozícii randomizovaná štúdia a odporúčanie odbornej spoločnosti. V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii s placebom dostávalo 42 pacientov s migrénou 100 mg trikrát denne: v treťom mesiaci liečby bol koenzým Q10 lepší než placebo pre frekvenciu atakov, počet dní s bolesťou hlavy a počet dní s nevoľnosťou a bol dobre znášaný. Podiel pacientov s poklesom frekvencie atakov najmenej o polovicu bol 47,6 % oproti 14,4 % pri placebe (počet potrebný liečiť 3). Smernica Americkej neurologickej akadémie a Americkej spoločnosti pre bolesti hlavy z roku 2012 zaraďuje koenzým Q10 medzi možno účinné liečby na prevenciu migrény (úroveň C).
Pri dedičnom deficite je účinok najvýraznejší a závisí od času: pacienti s primárnym aj sekundárnym deficitom profitujú z vysokodávkového podávania ústami a v primárnych formách môže liečba zastaviť progresiu steroid-rezistentného nefrotického syndrómu a encefalopatie, preto je včasná diagnóza rozhodujúca. Pri sekundárnych formách, teda pri deficite z iných porúch mitochondriálneho metabolizmu, je prínos miernejší.
04Dávkovanie
Pre koenzým Q10 sa dávkovanie opiera o klinické štúdie a o odporúčania odborných spoločností; japonská registrácia ubidekarenónu dávku v dostupnom registrovom zápise neuvádza, takže sa tu nepublikuje. Štúdie pri srdcovom zlyhávaní aj pri migréne pracovali s rovnakou dennou dávkou rozdelenou do troch častí, pretože vstrebávanie lipofilnej molekuly je pri menších dávkach s jedlom lepšie.
Jednotky
- IU
- medzinárodná jednotka biologickej aktivity; hmotnosť 1 IU sa pri každej látke líši
Off-label a klinická prax
Neurológia (USA): prevencia epizodickej migrény
profylaxia epizodickej migrény u dospelých
300 mg denne (100 mg trikrát denne)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- trikrát denne, s jedlom
Smernica Americkej neurologickej akadémie a Americkej spoločnosti pre bolesti hlavy radí koenzým Q10 medzi možno účinné liečby (úroveň C); dávka je z randomizovanej štúdie, na ktorej odporúčanie stojí.
Skúmané dávky
Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia Q-SYMBIO, 420 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním
prídavná liečba stredne ťažkého až ťažkého srdcového zlyhávania
100 mg trikrát denne (300 mg denne)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 2 roky
Randomizovaná štúdia s placebom, 42 pacientov s migrénou
profylaxia migrény
100 mg trikrát denne (300 mg denne)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 3 mesiace
Zdroj Sándor a kol. 2005 ↗
Randomizované dvojito zaslepené štúdie s placebom: QE3, fáza 3, 600 pacientov so začínajúcou Parkinsonovou chorobou (všetci aj s vitamínom E); 2CARE, 609 pacientov v počiatočnom štádiu Huntingtonovej choroby
spomalenie progresie ochorenia
1200 alebo 2400 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 16 mesiacov (QE3); plánovaných 60 mesiacov (2CARE)
Pozoruhodný údaj
V randomizovaných štúdiách s 1209 pacientmi s Parkinsonovou alebo Huntingtonovou chorobou sa podávalo až 2400 mg koenzýmu Q10 denne, 8-násobok 300 mg pri srdcovom zlyhávaní; liečba bola bezpečná, ale chorobu nespomalila.
Štúdie QE3 (Beal a kol. 2014) ↗ · 2CARE (McGarry a kol. 2017) ↗
V štúdii 2CARE sa podávalo 2400 mg denne. Vitamín E 1200 IU denne dostávali v štúdii QE3 všetci účastníci vrátane skupiny s placebom. Obe štúdie sa skončili predčasne po priebežnej analýze.
Zdroje QE3 (Beal a kol. 2014) ↗ · 2CARE (McGarry a kol. 2017) ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Koenzým Q10 sa u ľudí skúmal v randomizovaných štúdiách so 420 pacientmi so srdcovým zlyhávaním (300 mg denne dva roky), so 42 pacientmi s migrénou (tri mesiace) a s 1209 pacientmi s Parkinsonovou alebo Huntingtonovou chorobou (až 2400 mg denne); 12 štúdií so 575 pacientmi hodnotilo svalové príznaky pri statínoch.
V dlhodobej randomizovanej štúdii pri srdcovom zlyhávaní bola dvojročná liečba 300 mg denne podľa autorov bezpečná a v štúdii pri migréne bola dávka 100 mg trikrát denne dobre znášaná; závažné nežiaduce účinky tieto práce neuvádzajú. Pri registrovaných a skúmaných dávkach teda nie sú opísané závažné nežiaduce účinky.
Jediná súvislosť, ktorú treba poznať, je farmakologická a vyplýva zo spoločnej dráhy so statínmi: statín znižuje plazmatickú koncentráciu koenzýmu Q10, čo metaanalýza placebom kontrolovaných štúdií potvrdila. Dopĺňanie koenzýmu Q10 pritom v metaanalýze zmiernilo svalové príznaky, ale kreatínkinázu nezmenilo — čiže zlepšenie príznakov neznamená zmenu laboratórneho ukazovateľa poškodenia svalu.
Pri dedičnom deficite koenzýmu Q10 je dôležité niečo iné než riziko: čas. Liečba dokáže zastaviť progresiu nefrotického syndrómu a encefalopatie, a preto má cenu práve včasné rozpoznanie choroby; neskoré začatie tento efekt nemá.
06Ako zapadá do celku
Koenzým Q10 je v mitochondriálnej skupine archívu ten najkonzervatívnejší prvok: nie je signálom ani liekom na jednu chorobu, ale súčiastkou dýchacieho reťazca, ktorá sa dá nahradiť zvonku. Tým sa odlišuje od NAD+, ktorý je vstupom elektrónov do reťazca, od metylénovej modrej, ktorá elektróny obchádza po vlastnej ceste, a od elamipretidu, ktorý nemení prenášače, ale membránu, v ktorej pracujú.
Praktická súvislosť vedie k statínom. Tá istá biochemická dráha, ktorú statín blokuje kvôli cholesterolu, dodáva izoprénovú časť koenzýmu Q10 — preto je dopĺňanie koenzýmu Q10 pri svalových príznakoch na statíne najlepšie preskúmanou kombináciou, ktorú má táto látka.
Štúdie a zdroje
- Ubidecarenone (JP19/INN) — KEGG DRUG entry D01065 (Japanese therapeutic category 2119, ATC C01EB09, product Adelir) ↗Registry entry for ubidecarenone as a drug substance: Japanese Accepted Name and INN, listed in the Japanese Pharmacopoeia (JP19), Japanese therapeutic category 2119 (cardiotonics, others), ATC code C01EB09, stated efficacy 'cardiotonic, coenzyme, ATP production enhancer', product Adelir, third-class Japanese OTC drug and an entry on Japan's Rx-to-OTC switch list; synonyms coenzyme Q10 and ubiquinone. The entry carries no dosing text.
- The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. ↗Randomized, double-blind, multicentre two-year trial in 420 patients with moderate to severe chronic heart failure: coenzyme Q10 100 mg three times daily or placebo on top of standard therapy; no significant change in the short-term endpoints at 16 weeks (NYHA class, 6-minute walk, NT-proBNP), while the two-year composite of major adverse cardiovascular events was reached by 15 % versus 26 % (hazard ratio 0.50, 95 % CI 0.32–0.80, p = 0.003), cardiovascular mortality 9 % versus 16 % (p = 0.026), all-cause mortality 10 % versus 18 % (p = 0.018), fewer heart-failure hospital stays (p = 0.033) and improved NYHA class at two years (p = 0.028); the authors describe long-term treatment as safe.
- Effects of Coenzyme Q10 on Statin-Induced Myopathy: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. ↗Meta-analysis of 12 randomized controlled trials with 575 patients (294 on coenzyme Q10, 281 on placebo): compared with placebo, supplementation improved statin-associated muscle pain (weighted mean difference −1.60, 95 % CI −1.75 to −1.44, p < 0.001), muscle weakness (−2.28, p = 0.006), muscle cramp (−1.78, p < 0.001) and muscle tiredness (−1.75, p < 0.001), with no reduction in plasma creatine kinase (0.09, 95 % CI −0.06 to 0.24, p = 0.23).
- Statin therapy and plasma coenzyme Q10 concentrations--A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled trials. ↗Systematic review and meta-analysis of placebo-controlled trials on the effect of statin therapy on plasma coenzyme Q10 concentrations, the basis for the statement that statins lower circulating coenzyme Q10.
- Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: a randomized controlled trial. ↗Double-blind, randomized, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 3 × 100 mg/day versus placebo in 42 migraine patients: superior to placebo for attack frequency, headache days and days with nausea in the third treatment month, well tolerated, with a 50 %-responder rate for attack frequency of 47.6 % versus 14.4 % (number needed to treat 3).
- Evidence-based guideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. ↗Guideline update of the American Academy of Neurology and the American Headache Society on preventive treatment of episodic migraine, based on a structured review of 49 Class I or II articles: coenzyme Q10 is classified among the possibly effective treatments (Level C), alongside cyproheptadine, estrogen, mefenamic acid and flurbiprofen.
- Genetic bases and clinical manifestations of coenzyme Q10 (CoQ 10) deficiency. ↗Review of coenzyme Q10 biology and deficiency: its roles in respiratory-chain energy production, beta-oxidation of fatty acids, pyrimidine biosynthesis and as a main cellular antioxidant; biosynthesis requiring at least 15 genes, with mutations in eight (PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ4, COQ6, ADCK3, ADCK4, COQ9) causing primary deficiency with phenotypes from fatal multisystem disease to isolated steroid-resistant nephrotic syndrome or isolated central nervous system disease; pathogenesis combining defective ATP production, oxidative stress, impaired pyrimidine synthesis and increased apoptosis; patients with primary and secondary deficiency benefit from high-dose oral supplementation, and in primary forms treatment can stop the progression of nephrotic syndrome and encephalopathy, which makes prompt diagnosis critical, while the benefit in secondary forms is less striking.
- A randomized clinical trial of high-dosage coenzyme Q10 in early Parkinson disease: no evidence of benefit. ↗Phase 3 double-blind RCT at 67 North American sites, 600 participants with Parkinson disease diagnosed within 5 years and no dopaminergic therapy: placebo, 1200 or 2400 mg/day coenzyme Q10, all with vitamin E 1200 IU/day, for 16 months or until disability needing dopaminergic treatment; terminated at a prespecified futility criterion; UPDRS worsening 6.9 (placebo), 7.5 and 8.0 points; safe and well tolerated.
- A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in Huntington disease. ↗Multicentre double-blind placebo-controlled RCT (2CARE) at 48 sites in the USA, Canada and Australia, 609 patients with early-stage Huntington disease, coenzyme Q10 2400 mg/day or placebo, planned follow-up 60 months: concluded early in July 2014 after an interim futility analysis (conditional power under 5 %); no significant differences in primary or secondary outcomes; generally safe and well tolerated.