01Čo je to
Metylénová modrá (metyltionínium chlorid) je vo vode rozpustné tiazínové farbivo, ktoré sa v medicíne používa od konca 19. storočia a zostalo v nej ako liek. Registrovaná je na akútnu liečbu methemoglobinémie vyvolanej liekmi a chemickými látkami: v Spojených štátoch ako ProvayBlue, v Európskej únii ako Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml. Podáva sa do žily a podľa európskeho registračného textu ju aplikuje zdravotnícky pracovník; európska registrácia platí pre dospelých aj pre deti a dospievajúcich od narodenia.
Polčas eliminácie u ľudí je približne 24 hodín. Na plazmatické bielkoviny sa viaže okolo 94 %, distribučný objem v rovnovážnom stave bol po dávke 2 mg/kg 255 ± 58 litrov a asi 40 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme. Metabolizuje sa najmä konjugáciou cez UGT (vrátane UGT1A4 a UGT1A9), v menšej miere cez CYP1A2, CYP2C19 a CYP2D6; v tele z nej vzniká aj azúr B, ktorý je približne osemkrát menej účinný. Je substrátom P-glykoproteínu.
Mimo registrovanej indikácie má dve dobre doložené polohy. V intenzívnej medicíne sa podáva pri vazoplegickom syndróme po kardiochirurgickom výkone a pri šoku, ktorý neodpovedá na vazopresory. V nízkych dávkach ju skúmali ako nootropikum: farmakokinetika a nežiaduce účinky dávok 0,5 až 4,0 mg/kg sú u ľudí popísané a randomizovaná štúdia u zdravých dobrovoľníkov pracovala s jednorazovou dávkou 280 mg ústami. V predaji sú aj kapsuly s nízkym obsahom, napríklad 5 mg; obsah balenia a skúmaná dávka sú dve rôzne veci.
02Mechanizmus účinku
Pri methemoglobinémii pôsobí metylénová modrá ako oxidačno-redukčné činidlo, ktoré premenu methemoglobínu na hemoglobín sprostredkuje neenzymaticky. V erytrocyte ju NADPH-reduktáza najprv zmení na leukometylénovú modrú a tá redukuje trojmocné železo methemoglobínu na dvojmocné, teda na normálny hemoglobín schopný viazať kyslík. Nízke koncentrácie túto premenu v tele zrýchľujú.
V mitochondriách tvorí pri nízkych koncentráciách obnoviteľný redoxný komplex, ktorý odovzdáva elektróny dýchaciemu reťazcu, a tým podporuje aktivitu cytochróm c oxidázy, spotrebu kyslíka a tvorbu energie. Pôsobí systémovo, ale efekt sa prejaví ohraničene v tkanivách, kde dýchanie mitochondrií dokáže prijať viac elektrónov pre vyššiu energetickú potrebu.
Dva ďalšie mechanizmy vysvetľujú jej interakcie a jej miesto v intenzívnej medicíne. Metylénová modrá je potentný reverzibilný inhibítor monoaminooxidázy, a práve na tom stojí riziko serotonínového syndrómu pri súbežnom užívaní serotonínergných liekov. Zároveň tlmí dráhu oxidu dusnatého a guanylátcyklázu, takže ruší nadmernú vazodilatáciu a zvyšuje systémovú vaskulárnu rezistenciu — to je dôvod, prečo pri vazoplegickom šoku stúpa stredný arteriálny tlak.
03Účinky
Pri získanej methemoglobinémii je účinok priamy a rýchly: liek vracia hemoglobínu schopnosť viazať kyslík. Registračné údaje ProvayBlue pochádzajú z dvoch prospektívnych štúdií s 31 dospelými pacientmi (intervenčná otvorená štúdia a multicentrický register) s priemerným vekom 45,6 roka; 82,9 % podaných dávok bolo 1 mg/kg a rozsah skutočne podaných dávok bol 0,78 až 2 mg/kg. Dvaja pacienti dostali dve dávky a jeden tri; odporúčaná dávka je 1 mg/kg a najvyšší odporúčaný počet dávok je dva.
U zdravých ľudí zvyšuje nízka dávka aktivitu mozgu pri úlohách na pozornosť a pamäť. V prospektívnej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s placebom dostalo 26 dobrovoľníkov vo veku 22 až 62 rokov jednorazovo 280 mg metylénovej modrej ústami (približne 4 mg/kg pri hmotnosti 70 kg) alebo placebo a funkčnú magnetickú rezonanciu absolvovali pred podaním a hodinu po ňom. Po metylénovej modrej stúpla odpoveď v obojstrannej inzulárnej kôre pri psychomotorickom vigilančnom teste (Z = 2,9 až 3,4; p = 0,01 až 0,008) a odpoveď v prefrontálnej, parietálnej a okcipitálnej kôre pri úlohe na krátkodobú pamäť (Z = 2,9 až 4,2; p = 0,03 až 0,0003). Správnych odpovedí pri vybavovaní z pamäti bolo o 7 % viac (p = 0,01).
V septickom šoku skrátila podávanie vazopresorov. Randomizovaná štúdia s 91 pacientmi (45 na metylénovej modrej, 46 na placebe) podávala 100 mg v 500 ml fyziologického roztoku ako šesťhodinovú infúziu raz denne, celkovo tri dávky, a začínala do 24 hodín od vzniku šoku. Čas do vysadenia vazopresorov bol 69 hodín (medzikvartilové rozpätie 59 až 83) oproti 94 hodinám (74 až 141; p < 0,001), dní bez vazopresorov do 28. dňa bolo o jeden viac (p = 0,008), pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti bol kratší o 1,5 dňa (p = 0,039) a hospitalizácia o 2,7 dňa (p = 0,027). Dni na ventilátore a úmrtnosť sa nelíšili a závažné nežiaduce účinky spojené s podaním sa nevyskytli.
Pri vazoplegickom syndróme po kardiopulmonálnom bypasse zhromaždil prehľad z intenzívnej medicíny rovnaký obraz z viacerých štúdií. Bolus 2 mg/kg do žily zvýšil systémovú vaskulárnu rezistenciu a znížil spotrebu noradrenalínu (p < 0,05). V retrospektívnych prácach s bolusom 2 mg/kg a dvanásťhodinovou infúziou 0,5 mg/kg/h sa zlepšilo prežívanie a znížil výskyt závažných príhod. V randomizovanej štúdii z roku 2025 skrátil bolus 1 alebo 4 mg/kg s následnou infúziou 0,25 mg/kg/h čas do ukončenia podávania vazopresorov a zvýšil počet dní bez nich. Ten istý prehľad uvádza najnižšiu účinnú dávku infúzie 0,25 až 2 mg/kg/h a skorší začiatok podávania, do 8 hodín od vzniku sepsy, ako výhodnejší než neskorý.
04Dávkovanie
Registrované dávkovanie je krátke a presne ohraničené: jedna dávka do žily, pri pretrvávaní jedno opakovanie po hodine a kumulatívny strop, pretože nad ním metylénová modrá sama tvorí methemoglobín. Dávky v intenzívnej medicíne aj dávky skúmané u zdravých ľudí ležia v podobnom rozsahu na kilogram hmotnosti, podávajú sa však pri iných indikáciách a inou cestou.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Registrované dávkovanie
USA · FDA, EÚ · EMA
ProvayBlue (USA), Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml (EÚ) · akútna liečba methemoglobinémie vyvolanej liekmi a chemickými látkami
1–2 mg/kg v jednej dávke, najviac 7 mg/kg kumulatívne za celú liečbu (4 mg/kg pri methemoglobinémii z anilínu alebo dapsónu)
- Podanie
- intravenózne, podanie počas 5 až 30 minút
- Načasovanie
- pri pretrvávaní príznakov alebo hodnote methemoglobínu nad 30 % jedno opakovanie po hodine; liečba zvyčajne nepresahuje jeden deň
Registračný text FDA uvádza 1 mg/kg a jedno opakovanie 1 mg/kg (najviac dve dávky), európsky registračný text 1–2 mg/kg podané počas 5 minút. Pri stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie obličiek je to podľa registračného textu FDA jedna dávka 1 mg/kg.
Zdroje ProvayBlue — registračný text FDA (2025) ↗ · Proveblue — SPC (EÚ) ↗
Off-label a klinická prax
Intenzívna medicína (anestéziológia a kardiochirurgia)
vazoplegický syndróm po kardiopulmonálnom bypasse a šok refraktérny na vazopresory
1–4 mg/kg v bolusovej dávke, následne infúzia 0,25–1 mg/kg/h
- Podanie
- intravenózne
- Načasovanie
- bolus počas 20 minút až 2 hodín, infúzia podľa štúdie 10 až 72 hodín
Prehľad uvádza, že nežiaduce účinky sú pri dávkach do 2 mg/kg zriedkavé, kým dávky nad 7 mg/kg môžu zhoršiť splanchnickú perfúziu.
Zdroje Prehľad intenzívnej medicíny (2025) ↗ · Ibarra-Estrada a kol. 2023 ↗
Skúmané dávky
26 zdravých dobrovoľníkov vo veku 22 až 62 rokov, randomizovaná zaslepená štúdia s placebom
pozornosť a krátkodobá pamäť
280 mg jednorazovo (približne 4 mg/kg pri hmotnosti 70 kg)
- Podanie
- perorálne
Zdroj Rodriguez a kol. 2016 ↗
Randomizovaná štúdia, 91 pacientov so septickým šokom
skrátenie podávania vazopresorov
100 mg v jednej dávke, kumulatívne 3,6 mg/kg za 54 hodín
- Podanie
- intravenózne, šesťhodinová infúzia
- Načasovanie
- raz denne
- Trvanie
- 3 dávky
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Najzávažnejšia interakcia je serotonínergná. Registračný text FDA aj európsky registračný text uvádzajú, že pri súbežnom podávaní liekov, ktoré zvyšujú serotonínergný prenos, sa pri metylénovej modrej vyvinul serotonínový syndróm, a niektoré hlásené prípady skončili úmrtím. Mechanizmom je jej pôsobenie ako potentného reverzibilného inhibítora monoaminooxidázy. Ide o selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu, inhibítory monoaminooxidázy, bupropión, buspirón, klomipramín, mirtazapín, venlafaxín a linezolid; riziko zvyšujú aj opioidy (tramadol, fentanyl, petidín) a dextrometorfán. Prejavmi sú zmeny psychického stavu (nepokoj, halucinácie, delírium, kóma), autonómna nestabilita (tachykardia, nestály tlak, závraty, potenie, sčervenanie, hypertermia) a neuromuskulárne príznaky (tremor, rigidita, myoklonus, hyperreflexia). Ak sa podaniu do žily nemožno vyhnúť, registračný text žiada najnižšiu možnú dávku a pozorovanie pacienta až 4 hodiny po podaní.
Kontraindikácie sú jasne vymenované. Patrí k nim ťažká precitlivenosť na metylénovú modrú alebo iné tiazínové farbivá a deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy pre riziko hemolytickej anémie. Európsky registračný text pridáva deficit NADPH-reduktázy, methemoglobinémiu vyvolanú nitritmi pri liečbe otravy cyanidmi a methemoglobinémiu po otrave chlorátmi. Pri methemoglobinémii z anilínu môže metylénová modrá zvýrazniť tvorbu Heinzových teliesok a hemolýzu, a pri methemoglobinémii z dapsónu zhoršuje hemolýzu vznikajúci hydroxylamín — v oboch prípadoch registračný text znižuje kumulatívny strop na 4 mg/kg.
Samotná dávka má strop z vecného dôvodu: nad maximálnou kumulatívnou dávkou môže metylénová modrá u citlivých pacientov methemoglobinémiu sama vyvolať, a preto sa aj jednotlivá dávka podáva pomaly, počas piatich minút, aby vysoká lokálna koncentrácia netvorila ďalší methemoglobín. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (nad 2 %) sú bolesť hlavy, hypokaliémia, hnačka, hypomagneziémia, myoklonus, nevoľnosť a javy podobné epileptickému záchvatu. Moč a stolica sa zelenomodro zafarbia a koža zmodrá, čo môže zakryť cyanózu. Pulzný oxymeter dáva pri podaní falošné hodnoty saturácie, takže sa odporúča kooxymetria, a ovplyvnená je aj hodnota bispektrálneho indexu. Pre neurologické a zrakové príznaky registračný text odporúča nevenovať sa po podaní vedeniu vozidla a obsluhe strojov. V gravidite sa liek podáva len vtedy, ak prínos prevýši riziko pre plod; intraamniálne podanie je spojené s poškodením plodu. Kojenie sa prerušuje až na 8 dní po liečbe a pri poruche funkcie pečene treba pacienta pre spomalené vylučovanie sledovať dlhšie.
Dlhodobé podávanie u ľudí nie je popísané; jediné dlhodobé údaje sú zvieracie a ich podmienky sú presne známe. V dvojročnej štúdii Národného toxikologického programu dostávali potkany F344/N metylénovú modrú trihydrát žalúdočnou sondou v dávkach 0, 5, 25 a 50 mg/kg päť dní v týždni. Prežívanie sa nezmenilo, u samcov aj samíc sa vyvinula methemoglobinémia a u samíc regeneratívna anémia s Heinzovými telieskami. Výskyt adenómu ostrovčekových buniek pankreasu a jeho kombinácie s karcinómom stúpol u potkaních samcov vo všetkých dávkových skupinách, významne pri 25 mg/kg, a prekročil historické rozpätie kontrol. U myší B6C3F1 pri dávkach 0; 2,5; 12,5 a 25 mg/kg dva roky bol u samcov vzostupný trend výskytu karcinómu tenkého čreva a u samíc trend výskytu malígneho lymfómu, pričom hodnota u samcov pri 25 mg/kg prekročila historické rozpätie kontrol. V genetickej toxikológii bola metylénová modrá mutagénna v Salmonella typhimurium TA98 a TA100 aj v Escherichia coli WP2 uvrA/pKM101 a v kultúre ovariálnych buniek čínskeho hamstra vyvolávala výmeny sesterských chromatíd a chromozómové aberácie. IARC metylénovú modrú nehodnotil a nezaradil ju medzi karcinogény.
06Ako zapadá do celku
V skupine látok, ktoré v archíve stoja pri mitochondriách, je metylénová modrá tá najstaršia a najlepšie zdokumentovaná v klinickej praxi — a zároveň jediná, ktorá do dýchacieho reťazca vstupuje ako nosič elektronov sama za seba, nie ako kofaktor či stavebný prvok. Preto má aj najjasnejšie definované hranice: jej účinok na methemoglobín, jej strop dávky a jej interakcia s monoaminooxidázou sú zapísané v registračnom texte.
Z toho vyplýva praktická súvislosť: inhibícia monoaminooxidázy robí z metylénovej modrej látku, ktorá sa so serotonínergnými liekmi a opioidmi nekombinuje. To ju odlišuje od ostatných mitochondriálnych látok v archíve, ktoré takú interakciu v registračnom texte nemajú, a je to dôvod, prečo sa pri nej dávka a súbežná liečba riešia na úrovni lekárskeho predpisu.
Štúdie a zdroje
- PROVAYBLUE (methylene blue) injection, USP, for intravenous use — US prescribing information (American Regent) ↗Current US label (SPL effective 23 September 2025): indication in acquired methaemoglobinaemia, 1 mg/kg intravenously over 5–30 minutes with one repeat dose, renal-impairment dosing, contraindications (severe hypersensitivity, G6PD deficiency), serotonin syndrome warning and the interacting drug classes, hypersensitivity, haemolytic anaemia, pulse-oximetry interference, common adverse reactions above 2 %, pregnancy and lactation, mechanism of action, pharmacokinetics (half-life about 24 h, 94 % protein binding, Vd 255 L, 40 % unchanged in urine, UGT and CYP metabolism, azure B), the thorough QT study and the 31-patient efficacy population.
- Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml solution for injection — EU summary of product characteristics (EPAR product information) ↗EU SmPC read from the EPAR product-information PDF (file created November 2025; first authorisation 6 May 2011): acute symptomatic treatment of medicinal- and chemical-product-induced methaemoglobinaemia in adults, children and adolescents; 1–2 mg/kg over 5 minutes with a repeat dose after one hour, maximum cumulative dose 7 mg/kg (4 mg/kg for aniline- or dapsone-induced methaemoglobinaemia), renal-impairment dosing, contraindications (thiazine-dye hypersensitivity, G6PD deficiency, NADPH-reductase deficiency, nitrite-induced methaemoglobinaemia during cyanide poisoning, chlorate poisoning), Heinz-body and dapsone warnings, co-oximetry and BIS interference, serotonergic interactions and the monoamine-oxidase inhibition statement.
- Multimodal Randomized Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain. ↗Prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial in 26 healthy adults aged 22–62: a single oral 280 mg dose (about 4 mg/kg for 70 kg) of USP-grade methylene blue raised functional MRI response in the bilateral insular cortex during a psychomotor vigilance task (Z = 2.9–3.4, p = 0.01–0.008) and in prefrontal, parietal and occipital cortex during a delayed match-to-sample task (Z = 2.9–4.2, p = 0.03–0.0003), with 7 % more correct responses during memory retrieval (p = 0.01); the introduction states the mitochondrial redox-cycling mechanism and that the pharmacokinetics and side effects of 0.5–4.0 mg/kg are known in humans.
- Early adjunctive methylene blue in patients with septic shock: a randomized controlled trial. ↗Single-centre randomized controlled trial in 91 patients with septic shock (45 methylene blue, 46 placebo): 100 mg of methylene blue in 500 mL of 0.9 % sodium chloride infused over 6 hours once daily for three doses, started within 24 hours (cumulative 3.6 mg/kg over 54 h); time to vasopressor discontinuation 69 h (IQR 59–83) versus 94 h (IQR 74–141), p < 0.001, one more vasopressor-free day at day 28 (p = 0.008), ICU stay shorter by 1.5 days (p = 0.039) and hospital stay by 2.7 days (p = 0.027), with similar ventilator days and mortality and no serious adverse effects related to administration.
- Methylene blue in the critical care setting. ↗Review of methylene blue in critical care with a table of the published studies and their doses: septic shock (2 mg/kg intravenous bolus, stepwise infusions of 0.25–2 mg/kg/h, a 3 mg/kg loading dose with 0.5 mg/kg/h for 48 h), vasoplegic shock after cardiopulmonary bypass (median bolus 1.2 mg/kg and median infusion 0.25 mg/kg/h for a median of 10 hours; 2 mg/kg boluses; 1 or 4 mg/kg boluses with 0.25 mg/kg/h for 72 h), the lowest effective infusion dose of 0.25–2 mg/kg/hour, the benefit of starting within 8 hours of sepsis onset, and the observation that doses above 7 mg/kg can compromise splanchnic perfusion while adverse effects are rare below 2 mg/kg.
- Toxicology and carcinogenesis studies of methylene blue trihydrate (Cas No. 7220-79-3) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). ↗National Toxicology Program gavage studies in 0.5 % aqueous methylcellulose for 1 month, 3 months and 2 years: 2-year rats at 0, 5, 25 and 50 mg/kg five days a week (methaemoglobinaemia, regenerative Heinz-body anaemia in females, increased pancreatic islet cell adenoma and adenoma or carcinoma in all dosed male groups, significant at 25 mg/kg and above the historical control range, islet cell hyperplasia at 50 mg/kg, splenic changes); 2-year mice at 0, 2.5, 12.5 and 25 mg/kg (positive trend for small-intestine carcinoma in males, malignant lymphoma in females, the 25 mg/kg male incidence above the historical range); genetic toxicology (mutagenic in Salmonella typhimurium TA98 and TA100 and in Escherichia coli WP2 uvrA/pKM101, sister chromatid exchanges and chromosomal aberrations in Chinese hamster ovary cells).
- IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans — List of Classifications ↗Agents classified by the IARC Monographs, volumes 1–140: the list contains no entry for methylene blue or methylthioninium chloride (the 'methylene' entries are other chemicals, e.g. methylene chloride and methylenebis(2-chloroaniline)), so the compound has not been evaluated.