01Čo je to
Diizopropylamín dichlóracetát (DADA) je soľ: zložená z dichlóracetátového aniónu a diizopropylamínu, so súhrnným zložením C2H2Cl2O2 · C6H15N. V Japonsku je to liečivo s japonským názvom (JAN), zapísané v terapeutickej kategórii 3919 — liečivá chorôb pečene — s charakteristikou prípravok zlepšujúci funkciu pečene, a predáva sa pod obchodným názvom Liverall ako voľnopredajný liek tretej triedy.
Vo výskume je zaujímavý ako inhibítor pyruvátdehydrogenázovej kinázy, teda enzýmu, ktorý vypína pyruvátdehydrogenázový komplex. Táto poloha spája dve odlišné oblasti, v ktorých sa látka skúma: metabolické a zápalové poškodenie orgánov na jednej strane a onkologický výskum na druhej, pretože nádorové tkanivo typicky beží na glykolýze s tvorbou laktátu.
Publikovaný výskum je zvieracií a bunkový. Práce z rokov 2014 až 2026 pracovali s myšami s ťažkou chrípkou, s myšími a xenograftovými modelmi karcinómu pľúc a pažeráka a s bunkovými kultúrami; klinickú štúdiu s DADA indexovaná literatúra neuvádza.
02Mechanizmus účinku
Pyruvátdehydrogenázový komplex (PDH) katalyzuje oxidačnú dekarboxyláciu pyruvátu, a tým spája glykolýzu s citrátovým cyklom a so syntézou mastných kyselín. Jeho aktivitu riadia pyruvátdehydrogenázové kinázy: fosforylácia komplex vypne a pyruvát sa potom mení prevažne na laktát. DADA túto kinázu — predovšetkým izoformu PDK4 — inhibuje, takže komplex zostáva aktívny a pyruvát vstupuje do mitochondriálnej oxidácie.
Dôsledok je viditeľný na energetike tkaniva. U myší infikovaných vírusom chrípky A PR/8/34 (H1N1) klesla aktivita PDH aj hladina ATP v kostrových svaloch, srdci, pečeni a pľúcach a selektívne stúpla expresia PDK4. Podávanie DADA týmto myšiam ústami v dávke 50 mg/kg v 12-hodinových intervaloch počas 14 dní, začaté hneď po infekcii, aktivitu PDH aj hladinu ATP v týchto orgánoch významne obnovilo a upravilo poruchy metabolizmu glukózy a lipidov v krvi.
V nádorových bunkách vedie ten istý posun k opačne znejúcemu výsledku. Keď DADA presmeruje pyruvát z laktátovej fermentácie do mitochondrie, tvorba laktátu klesá a oxidatívna fosforylácia s ňou spojená produkcia reaktívnych foriem kyslíka stúpa; v bunkách skvamózneho karcinómu pažeráka bola práve táto akumulácia reaktívnych foriem kyslíka kľúčovým faktorom citlivosti na ožiarenie.
03Účinky
U myší s ťažkou chrípkou pôsobil DADA na celý metabolicko-zápalový okruh. Pri podávaní 50 mg/kg ústami dvakrát denne 14 dní sa obnovila aktivita PDH a hladina ATP v kostrových svaloch, srdci, pľúcach a pečeni, upravili sa hodnoty glukózy, laktátu, voľných mastných kyselín a beta-hydroxybutyrátu v krvi, potlačila sa cytokínová búrka a upregulácia trypsínu, znížila sa replikácia vírusu a výrazne sa zlepšilo prežívanie zvierat.
V onkologickom výskume má tri doložené polohy, všetky z buniek a zo zvieracích modelov. V bunkách nemalobunkového karcinómu pľúc DADA výrazne potlačil tvorbu laktátu a podporil apoptózu; v kombinácii s pemetrexedom potlačil proliferáciu a zvýšil apoptózu viac než ktorákoľvek z látok samostatne (p < 0,05), čo autori spájajú s poklesom mitochondriálneho membránového potenciálu. V kombinácii s ožiarením vyvolal výrazné poškodenie DNA.
V myšom modeli Lewisovho karcinómu pľúc viedla trojkombinácia ožiarenia, protilátky proti PD-1 a DADA k väčšiemu potlačeniu rastu nádoru než ožiarenie s protilátkou (p < 0,05), pričom v nádoroch tejto skupiny bolo viac CD3+ T-lymfocytov (p < 0,05); autori to pripisujú nižšej lokálnej tvorbe kyseliny mliečnej v mikroprostredí nádoru. Práca z roku 2026 na tej istej dráhe ukázala, že DADA zvyšuje kmeňovosť CD8+ T-lymfocytov a tým účinnosť imunoterapie.
Pri rádioterapii pažeráka je efekt opísaný v bunkách aj v xenografte. DADA zvýšil citlivosť buniek skvamózneho karcinómu pažeráka na ožiarenie, kombinácia zvýšila expresiu γ-H2AX (ukazovateľ dvojvláknových zlomov DNA), vyvolala zastavenie v G2/M fáze a apoptózu, a rast xenograftového nádoru bol pri kombinácii ožiarenia s DADA významne potlačený.
04Dávkovanie
Japonská registrácia DADA v dostupnom registrovom zápise dávku neuvádza a japonský príbalový text nebol dostupný, takže sa tu nepublikuje. Uvedené sú len dávky zo zvieracích štúdií s touto soľou, s druhom a v mg na kilogram, bez prepočtu na človeka.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Myši infikované vírusom chrípky A PR/8/34 (H1N1)
aktivita pyruvátdehydrogenázy, hladina ATP v orgánoch a prežívanie
50 mg/kg na dávku
- Podanie
- perorálne, v 0,5 % metylcelulóze s glukonátom kalcia
- Načasovanie
- v 12-hodinových intervaloch
- Trvanie
- 14 dní od infekcie
Zdroj Yamane a kol. 2014 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Klinickú štúdiu s diizopropylamín dichlóracetátom indexovaná literatúra neuvádza; publikované údaje pochádzajú z myší, zo xenograftových modelov a z bunkových kultúr. Účinná dávka u ľudí preto nie je z publikovaných prác určená.
Zvieracie práce, ktoré DADA podávali najdlhšie, sledovali znášanlivosť priamo: myši dostávali 50 mg/kg ústami dvakrát denne 14 dní, denne sa im merala hmotnosť a príjem potravy a vody a vizuálne sa hodnotili klinické príznaky. Prežívanie infikovaných zvierat sa pri liečbe zlepšilo a autori pri dávke 50 mg/kg dvakrát denne počas 14 dní u myší nežiaduce zmeny neopisujú.
Jedna vlastnosť vyplýva z mechanizmu a je dobré ju chápať: inhibícia pyruvátdehydrogenázovej kinázy posúva pyruvát do mitochondrií, takže v tkanive klesá tvorba laktátu a stúpa oxidatívna fosforylácia. S ňou stúpa aj tvorba reaktívnych foriem kyslíka — v nádorových bunkách je to žiadaný efekt, ktorý ich zcitlivuje na ožiarenie, a v bunkových pokusoch bola práve táto akumulácia meraná ako kľúčový faktor.
Publikované bezpečnostné údaje pre samotný DADA sa končia pri myšiach a bunkových kultúrach. Dlhodobé podávanie u ľudí, interakcie a laboratórne sledovanie sa v indexovanej literatúre pre túto látku nehodnotili; japonský prípravok je vedený ako voľnopredajný liek tretej triedy, teda v najnižšej rizikovej kategórii japonskej klasifikácie.
06Ako zapadá do celku
DADA dopĺňa mitochondriálnu skupinu archívu z inej strany než prenášače elektrónov. Koenzým Q10 a NAD+ pracujú vnútri dýchacieho reťazca a elamipretid na membráne, ktorá ho nesie; DADA rozhoduje o tom, či sa pyruvát z glykolýzy do mitochondrie vôbec dostane. Preto sa jeho účinok meria na aktivite pyruvátdehydrogenázy, na hladine laktátu a na ATP v tkanive.
Z toho vyplýva aj dvojitá poloha jeho výskumu: v tkanive, ktoré má energetickú poruchu (myši s ťažkou chrípkou), posun k oxidácii obnovuje ATP, a v nádore ten istý posun ruší glykolytický fenotyp a zvyšuje oxidačný stres, čím zvyšuje účinok ožiarenia. Chemicky je DADA soľou dichlóracetátového aniónu s diizopropylamínom; publikované štúdie, na ktorých táto stránka stojí, pracovali práve s touto soľou.
Štúdie a zdroje
- Diisopropylamine dichloroacetate (JAN) — KEGG DRUG entry D01816 (Japanese therapeutic category 3919, product Liverall) ↗Registry entry for diisopropylamine dichloroacetate as a drug substance: Japanese Accepted Name, trade name Liverall, formula C2H2Cl2O2 · C6H15N (molecular weight 230.13, CAS 660-27-5), stated efficacy 'liver function improving agent', Japanese therapeutic category 3919 (agents affecting metabolism → liver disease agents → others) and third-class Japanese OTC drug. The entry carries no dosing text.
- Diisopropylamine dichloroacetate, a novel pyruvate dehydrogenase kinase 4 inhibitor, as a potential therapeutic agent for metabolic disorders and multiorgan failure in severe influenza. ↗Mice infected with influenza A PR/8/34 (H1N1) showed marked down-regulation of pyruvate dehydrogenase activity and ATP with selective up-regulation of PDK4 in skeletal muscle, heart, liver and lungs; oral DADA at 50 mg/kg at 12-hour intervals for 14 days starting immediately after infection (in 0.5 % methylcellulose with calcium gluconate, from the commercially available medicine format at 4.68 mg/mL) significantly restored PDH activity and ATP in those organs, improved blood glucose, lactate, free fatty acids and beta-hydroxybutyrate, suppressed the cytokine storm, trypsin up-regulation and viral replication and markedly improved survival; body weight, food and water intake and clinical signs were monitored daily.
- Diisopropylamine dichloroacetate enhances radiosensitization in esophageal squamous cell carcinoma by increasing mitochondria-derived reactive oxygen species levels. ↗In oesophageal squamous cell carcinoma cells DADA, an inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase, sensitized the cells to radiotherapy in clonogenic survival assays, and the combination increased γ-H2AX expression (a hallmark of DNA double-strand breaks), arrested cells at G2/M and induced apoptosis; xenograft tumour growth was significantly suppressed in vivo by combined radiotherapy and DADA, and the authors identify DADA-induced intracellular reactive-oxygen-species accumulation, with modulation of oxidative phosphorylation, as the key factor of radiosensitization.
- The antitumor effect of diisopropylamine dichloroacetate on non-small cell lung cancer and its influence on the tumor immune microenvironment. ↗In non-small-cell lung cancer cells DADA significantly inhibited lactate production and promoted apoptosis; combined with pemetrexed it inhibited proliferation and promoted apoptosis more than either alone (p < 0.05), associated with a decrease in mitochondrial membrane potential, and combined with radiotherapy it induced remarkable DNA damage; in Lewis lung carcinoma mouse models the triple combination of radiotherapy, an anti-PD-1 antibody and DADA suppressed tumour growth more than radiotherapy with the antibody (p < 0.05), with more CD3+ T cells in the triplet group (p < 0.05), which the authors relate to reduced local lactic-acid production in the tumour microenvironment.
- DADA Enhances CD8(+) T Cell Stemness to Improve Anti-Tumor Immunity and Immunotherapy Efficacy. ↗Study of DADA on CD8+ T cell stemness and the efficacy of immunotherapy, cited for the direction of that finding in the tumour immune microenvironment.