Dapoxetine

01Čo je to

Dapoxetín, (S)-N,N-dimetyl-3-(naftalén-1-yloxy)-1-fenylpropán-1-amín, je selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI) s veľmi krátkym pôsobením. Firma Eli Lilly ho pôvodne skúšala ako antidepresívum, ďalší vývoj sa však sústredil na predčasnú ejakuláciu. Ako Priligy, tablety 30 mg a 60 mg, ho Švédsko registrovalo 6. februára 2009 a Európska komisia po arbitráži v EMA rozhodla 20. januára 2012, že registráciu môžu uznať ďalšie členské štáty EÚ.

Je určený mužom vo veku 18–⁠64 rokov s diagnostikovanou predčasnou ejakuláciou, ktorí spĺňajú všetky kritériá SPC: intravaginálny čas do ejakulácie kratší než dve minúty, opakovaná ejakulácia pri minimálnej stimulácii skôr, než si muž želá, výrazný stres alebo problémy vo vzťahu, ťažkosti ejakuláciu ovládať a takýto priebeh pri väčšine pokusov za posledných šesť mesiacov. Podáva sa len podľa potreby pred plánovaným pohlavným stykom, nie na každodennú liečbu.

Podľa smernice Medzinárodnej spoločnosti pre sexuálnu medicínu (ISSM) z roku 2014 je dapoxetín registrovaný na predčasnú ejakuláciu vo viac než 50 krajinách sveta. V USA podala firma ALZA žiadosť o registráciu v decembri 2004; FDA ho neschválila a vo svojich upozorneniach ho uvádza ako účinnú látku, ktorú v USA neregistrovala.

02Mechanizmus účinku

Dapoxetín v testoch in vitro silno blokuje transportér serotonínu (IC50 1,12 nM), a tým zosilňuje pôsobenie serotonínu na pre- a postsynaptických receptoroch. Jeho metabolity desmetyldapoxetín (IC50 pod 1,0 nM) a didesmetyldapoxetín (2,0 nM) sú v tých istých testoch in vitro rovnako alebo menej účinné, kým N-oxid dapoxetínu je takmer neúčinný (282 nM). Ejakuláciu riadi najmä sympatikový nervový systém: reflexné centrum v mieche ovláda mozgový kmeň, na ktorý pôsobia jadrá mozgu, najmä mediálne preoptické a paraventrikulárne jadro.

U anestezovaných potkanov oneskoril dapoxetín podaný do žily v dávke 3 mg/kg reflexné výboje pudendálnych motoneurónov, ktoré slúžia ako model vypudzovacej fázy ejakulácie, a znížil ich amplitúdu. U potkanov s chemicky vyradeným laterálnym paragigantocelulárnym jadrom (LPGi) v mozgovom kmeni sa tento účinok stratil, takže dapoxetín tlmí ejakulačný reflex u potkanov nad úrovňou miechy a LPGi je preň nevyhnutné.

Po užití ústami sa dapoxetín rýchlo vstrebe: maximum v krvi dosiahne za 1–⁠2 hodiny a absolútna biologická dostupnosť je 42 % (15–⁠76 %). Vylučuje sa dvojfázovo, s úvodným polčasom asi 1,5 hodiny a terminálnym asi 19 hodín, takže 24 hodín po dávke klesne plazmatická koncentrácia pod 5 % maxima. Metabolizujú ho najmä CYP2D6, CYP3A4 a flavínová monooxygenáza FMO1 a vylučuje sa močom vo forme konjugovaných metabolitov.

03Účinky

V dvoch identických 12-týždňových randomizovaných štúdiách fázy 3 v 121 centrách v USA s 2614 mužmi so stredne ťažkou až ťažkou predčasnou ejakuláciou predĺžil dapoxetín užitý 1–⁠3 hodiny pred stykom priemerný intravaginálny čas do ejakulácie z 0,9 minúty na 2,78 minúty pri 30 mg a na 3,32 minúty pri 60 mg. Pri placebe stúpol na 1,75 minúty a obe dávky účinkovali od prvého užitia.

V 24-týždňovej randomizovanej štúdii v 22 krajinách s 1162 mužmi stúpol priemerný čas do ejakulácie z 0,9 minúty na 3,2 minúty pri 30 mg a na 3,5 minúty pri 60 mg oproti 1,9 minúty pri placebe a zlepšili sa všetky ukazovatele dotazníka PEP vrátane kontroly nad ejakuláciou, stresu a spokojnosti so stykom. Na konci štúdie hodnotilo svoj stav ako lepší alebo oveľa lepší 28,4 % mužov pri 30 mg a 35,5 % pri 60 mg oproti 14 % pri placebe.

V súhrnnej analýze piatich randomizovaných štúdií so 6081 mužmi vo viac než 25 krajinách sa geometrický priemer času do ejakulácie za 12 týždňov zvýšil 2,5-násobne pri 30 mg a 3-násobne pri 60 mg oproti 1,6-násobku pri placebe. Validované dotazníky nezachytili úzkosť, akatíziu, samovražedné myšlienky ani zmeny nálady a po náhlom vysadení sa neobjavil syndróm z vysadenia. Metaanalýza šiestich randomizovaných štúdií s 5934 pacientmi potvrdila predĺženie času do ejakulácie v priemere o 1,59 minúty oproti placebu, pričom dávka 60 mg bola účinnejšia než 30 mg.

U mužov s predčasnou ejakuláciou a súčasnou poruchou erekcie, ktorí užívali stabilnú dávku inhibítora PDE5, predĺžil dapoxetín v 12-týždňovej randomizovanej štúdii fázy 3 so 495 mužmi priemerný čas do ejakulácie na 5,2 minúty oproti 3,4 minúty pri placebe. Zlepšenie aspoň na úroveň „lepšie“ hlásilo 56,5 % mužov oproti 35,4 % pri placebe.

04Dávkovanie

Priligy je liek viazaný na lekársky predpis. Pred začatím liečby SPC vyžaduje ortostatický test, teda meranie tlaku a pulzu poležiačky a postojačky, a po prvých štyroch týždňoch alebo aspoň šiestich dávkach lekár posúdi, či má liečba pokračovať; potom sa pomer prínosu a rizika prehodnocuje aspoň raz za šesť mesiacov.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky v štúdiách fázy 3 závisia od dávky: nevoľnosť (11,0 % pri 30 mg a 22,2 % pri 60 mg), závrat (5,8 % a 10,9 %), bolesť hlavy (5,6 % a 8,8 %), hnačka (3,5 % a 6,9 %), nespavosť (2,1 % a 3,9 %) a únava (2,0 % a 4,1 %). Liečbu pre nežiaduce účinky ukončili najčastejšie muži s nevoľnosťou (2,2 %) a závratom (1,2 %).

Hlavným rizikom je vazovagálna synkopa so stratou vedomia, pri ktorej záznam Holter zachytil bradykardiu alebo zastavenie sínusového uzla. Väčšina prípadov sa objavila v prvých troch hodinách po dávke, po prvej dávke alebo pri odbere krvi a meraní tlaku a predchádzali jej často nevoľnosť, závrat, búšenie srdca a potenie. V štúdiách fázy 3 mala synkopu 0,06 % mužov pri 30 mg a 0,23 % pri 60 mg, v štúdiách fázy 1 so zdravými dobrovoľníkmi 0,64 %.

Pre riziko synkopy pri dávke 60 mg posudzovala EMA v rokoch 2011–⁠2012 arbitráž; výbor CHMP uzavrel, že riziko je zvládnuteľné, ak liečba začína dávkou 30 mg a na 60 mg prechádzajú len muži bez stredne ťažkých nežiaducich účinkov a príznakov synkopy. V 12-týždňovej observačnej štúdii PAUSE v bežnej praxi s 10 028 mužmi, z ktorých 6712 užívalo dapoxetín, hlásilo nežiaduce účinky 12,0 % mužov s dapoxetínom oproti 8,9 % pri inej liečbe a synkopa sa v skupine s dapoxetínom neobjavila.

Kontraindikáciami sú závažné ochorenia srdca (srdcové zlyhanie NYHA II–IV, poruchy prevodu, významná ischemická choroba srdca alebo chlopňová chyba, synkopa v anamnéze), mánia alebo ťažká depresia v anamnéze, stredne ťažká a ťažká porucha funkcie pečene a silné inhibítory CYP3A4. Dapoxetín sa nekombinuje s inhibítormi MAO, tioridazínom, inými SSRI, SNRI, tricyklickými antidepresívami ani ďalšími serotonínergnými látkami vrátane ľubovníka bodkovaného, tramadolu, lítia a triptánov a medzi ich užívaním treba dodržať odstup 14 dní, respektíve 7 dní po dapoxetíne.

SPC odporúča vyhnúť sa alkoholu, pretože s dapoxetínom zvyšuje ospalosť, zhoršuje bdelosť a môže zosilniť sklon k synkope. S rekreačnými serotonínergnými drogami, ako sú MDMA, ketamín a LSD, môže vzniknúť arytmia, hypertermia alebo serotonínový syndróm. Mužom, ktorí užívajú inhibítory PDE5 na poruchu erekcie, sa dapoxetín podľa SPC nemá predpisovať pre možné zníženie ortostatickej tolerancie a opatrnosť platí aj pri alfa-blokátoroch a nitrátoch. FDA laboratórnou analýzou našla nedeklarovaný dapoxetín spolu so sildenafilom a tadalafilom vo výrobkoch ponúkaných na zlepšenie sexuálneho výkonu.

Pri mánii v anamnéze alebo bipolárnej poruche sa dapoxetín nepoužíva a pri príznakoch depresie sa vysadzuje. Ako iné SSRI môže znížiť záchvatový prah, preto sa pri záchvate vysadzuje a pri nestabilnej epilepsii sa nepodáva; keďže rozširuje zrenice, pri zvýšenom vnútroočnom tlaku sa podáva opatrne. Po 62 dňoch každodenného užívania 60 mg sa po prechode na placebo o niečo častejšie objavili mierna nespavosť a závrat; každodenné užívanie SPC neodporúča.

V štúdii QT so zdravými mužmi dávky 60, 120 a 240 mg nepredĺžili interval QT a v klinickej farmakologickej štúdii s dennou dávkou až 240 mg, podanou ako dve dávky po 120 mg s odstupom troch hodín, sa neobjavili neočakávané nežiaduce účinky. U potkanov nebol dapoxetín karcinogénny pri dávkach do 225 mg/kg denne počas približne dvoch rokov a u potkanov a králikov neovplyvnil plodnosť ani vývoj plodov.

06Ako zapadá do celku

Dapoxetín je jediné SSRI vyvinuté a registrované na predčasnú ejakuláciu ako liek podľa potreby. Ostatné SSRI, napríklad paroxetín v dávke 10–⁠40 mg, sertralín 50–⁠200 mg, fluoxetín 20–⁠40 mg a citalopram 20–⁠40 mg, a tricyklické antidepresívum klomipramín sa pri nej podľa smernice ISSM z roku 2014 používajú mimo registrácie a každý deň, s plným účinkom približne za 2–⁠3 týždne.

S tadalafilom a sildenafilom sa dapoxetín skúmal v jednorazovej skríženej farmakokinetickej štúdii: tadalafil 20 mg farmakokinetiku dapoxetínu 60 mg nezmenil a sildenafil 100 mg zvýšil jeho AUC o 22 %. Klinickú štúdiu s mužmi, ktorí užívali inhibítory PDE5 na poruchu erekcie, opisuje časť Účinky; SPC súbežné užívanie s inhibítormi PDE5 neodporúča.

Súvisiace látky

Tadalafil Sildenafil Bremelanotide (PT-141)