Tadalafil

01Čo je to

Tadalafil je selektívny inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), tetracyklická molekula s benzodioxolovou skupinou. V EÚ je registrovaný od roku 2002 a v USA od roku 2003 ako Cialis firmy Eli Lilly, v tabletách s 2,5, 5, 10 a 20 mg; ako Adcirca (tablety 20 mg) lieči pľúcnu arteriálnu hypertenziu a dnes sa predáva aj ako generikum.

Lieči poruchu erekcie u dospelých mužov, buď podľa potreby pred sexuálnou aktivitou, alebo nízkou dávkou raz denne, a príznaky benígnej hyperplázie prostaty, samostatne aj spolu s poruchou erekcie. Má polčas okolo 17,5 hodiny a erekciu uľahčuje ešte 36 hodín po dávke.

02Mechanizmus účinku

Pri sexuálnom vzrušení uvoľňujú nervové zakončenia a endotel kavernóznych telies oxid dusnatý, ktorý v bunkách hladkého svalu zvýši tvorbu cyklického GMP. cGMP uvoľní hladký sval tepien a kavernóznych telies, krv do nich prúdi a vzniká erekcia. PDE5 cGMP odbúrava; tadalafil ju tlmí, takže cGMP sa hromadí a erektilná funkcia sa zlepší. Bez sexuálnej stimulácie sa oxid dusnatý neuvoľní a tadalafil erekciu nevyvolá.

PDE5 je aj v hladkom svale prostaty, močového mechúra a ich ciev, v cievnom a útrobnom hladkom svale, v pľúcach, krvných doštičkách a ďalších tkanivách, a zvýšenie cGMP po tadalafile nastáva aj v prostate, mechúri a ich cievach. Pľúcnu arteriálnu hypertenziu sprevádza oslabené uvoľňovanie oxidu dusnatého z endotelu a nižší cGMP v hladkom svale pľúcnych ciev, kde je PDE5 hlavnou fosfodiesterázou; tadalafil cGMP zvyšuje, uvoľňuje hladký sval pľúcnych ciev a rozširuje pľúcne cievne riečisko.

Tadalafil je vysoko selektívny: na PDE5 pôsobí viac ako 10 000-krát silnejšie než na PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 a PDE7, 700-krát silnejšie než na PDE6 v sietnici, ktorá sa podieľa na videní, a 14–⁠40-krát silnejšie než na dve formy PDE11. Zmeny farebného videnia hlásilo menej ako 0,1 % pacientov.

Po užití ústami dosiahne maximum v krvi za 30 minút až 6 hodín, v mediáne za 2 hodiny, a jedlo vstrebávanie neovplyvňuje. Na bielkoviny plazmy sa viaže z 94 % a odbúrava ho CYP3A4 na neúčinný metylkatecholglukuronid; 61 % dávky odchádza stolicou a 36 % močom. Polčas je u zdravých ľudí 17,5 hodiny (po 40 mg 15 hodín), u pacientov s pľúcnou hypertenziou 35 hodín; pri dennom užívaní sa ustálená hladina dosiahne za 5 dní.

03Účinky

V dvoch amerických registračných štúdiách so 402 mužmi s poruchou erekcie rôznej príčiny a závažnosti zvýšil tadalafil 20 mg podľa potreby za 12 týždňov skóre erektilnej funkcie IIEF o 6,9 a 9,3 bodu, kým pri placebe sa nezmenilo (−0,2 a 0,3). Podiel pokusov, pri ktorých erekcia vydržala do ukončenia styku, stúpol o 34 a 44 percentuálneho bodu oproti 5 a 4 bodom pri placebe.

Účinok pretrváva dlho po dávke. V štúdii s 348 mužmi s poruchou erekcie malo aspoň jeden úspešný styk 24 hodín po tadalafile 20 mg 61 % oproti 37 % pri placebe a po 36 hodinách 64 % oproti 37 %. Pri dennom užívaní 5 mg zvýšil v 24-týždňovej štúdii skóre erektilnej funkcie o 7,0 bodu oproti 1,2 pri placebe, bez ohľadu na načasovanie styku, a za šesť mesiacov sa účinok neoslabil; účinný bol aj v štúdii s 298 mužmi s diabetom.

Pri benígnej hyperplázii prostaty zmierňuje ťažkosti s močením. V dvoch 12-týždňových štúdiách s mužmi so stredne ťažkými až ťažkými príznakmi znížil tadalafil 5 mg denne medzinárodné skóre príznakov prostaty IPSS o 4,8 a 5,6 bodu oproti 2,2 a 3,6 bodu pri placebe a u mužov, ktorí mali súčasne poruchu erekcie, zlepšil obe ochorenia naraz.

Pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii zlepšuje telesnú výkonnosť. V 16-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii PHIRST so 405 pacientmi predĺžil tadalafil 40 mg denne vzdialenosť prejdenú za 6 minút o 33 m oproti placebu, u pacientov bez bosentanu o 44 m; zlepšil kvalitu života, oddialil klinické zhoršenie a znížil jeho výskyt o 68 %.

Vo vysokej nadmorskej výške tlmí stúpanie tlaku v pľúcnici. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 29 dospelými, ktorí už prekonali výškový pľúcny edém, stúpol pri rýchlom výstupe na 4559 m systolický tlak v pľúcnici pri tadalafile 10 mg dvakrát denne o 13 mm Hg oproti 28 mm Hg pri placebe a pľúcny edém sa objavil u 1 z 8 oproti 7 z 9 účastníkov.

V dvojito zaslepenej skríženej štúdii s 12 trénovanými mužmi skrátila jedna dávka 20 mg deň pred 30-sekundovým Wingate testom čas do dosiahnutia maximálneho výkonu zo 6,3 na 5,7 s a zvýšila laktát v 3. minúte zotavenia, ostatné ukazovatele anaeróbneho výkonu sa nezmenili. V ďalšej skríženej štúdii so 14 zdravými mužmi zmiernili dve dávky tadalafilu 20 mg s odstupom 36 hodín odpoveď ACTH a kortizolu na maximálnu záťaž bez vplyvu na výkon.

04Dávkovanie

Tadalafil je liek viazaný na lekársky predpis a užíva sa ústami s jedlom alebo bez neho. Pri poruche erekcie sa užíva buď podľa potreby pred plánovanou sexuálnou aktivitou, najviac raz denne, alebo nízkou dávkou každý deň v rovnakom čase. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek a pri silných inhibítoroch CYP3A4, ako je ketokonazol alebo ritonavir, sú najvyššie dávky nižšie a denný režim sa pri ťažkej poruche funkcie obličiek neodporúča.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Tadalafil zosilňuje účinok nitrátov na tlak, preto je s nitrátmi v akejkoľvek forme a so stimulátormi guanylátcyklázy, ako je riociguát, kontraindikovaný. V štúdii so 150 mužmi pôsobil nitroglycerín silnejšie ešte 24 hodín po tadalafile a po 48 hodinách sa interakcia už nedala zistiť; ak je nitrát nevyhnutný v ohrození života, podáva sa najskôr 48 hodín po poslednej dávke a pod dohľadom.

Sexuálna aktivita zaťažuje srdce, preto sa tadalafil nepoužíva u mužov, ktorým ju srdcové ochorenie neumožňuje. Do 90 dní po infarkte, pri nestabilnej angíne alebo angíne počas styku, srdcovom zlyhaní triedy NYHA 2 a vyššej v posledných 6 mesiacoch, nekontrolovaných arytmiách, hypotenzii pod 90/50 mm Hg, nekontrolovanej hypertenzii a do 6 mesiacov po mozgovej príhode je v EÚ kontraindikovaný a v USA sa neodporúča. Opatrnosť si vyžaduje zúženie výtoku z ľavej komory, napríklad aortálna stenóza.

Ako mierne vazodilatačné liečivo sčíta svoj účinok na tlak s inými liekmi: u ľudí užívajúcich sartany klesol tlak po 20 mg o ďalších 8/4 mm Hg a pri doxazosíne 8 mg klesol systolický tlak v stoji o 9,8 mm Hg viac než pri placebe, preto sa s alfa-blokátormi začína najnižšou dávkou. Vypitie 5 a viac jednotiek alkoholu zvyšuje sklon k ortostatickej hypotenzii, závratom a bolesti hlavy.

Najčastejšie nežiaduce účinky sú bolesť hlavy (11–⁠15 % pri 10–⁠20 mg oproti 5 % pri placebe), tráviace ťažkosti, bolesti chrbta a svalov, začervenanie a upchatý nos; pri podávaní podľa potreby ukončilo liečbu pre nežiaduce účinky 3,1 % mužov oproti 1,4 % pri placebe. Bolesť chrbta a svalov sa objavuje 12–⁠24 hodín po dávke, je väčšinou mierna a do 48 hodín ustúpi; vyšetrenia v štúdiách nenašli poškodenie svalov ani obličiek.

Po uvedení inhibítorov PDE5 na trh sa zriedkavo hlásila náhla strata zraku z nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION), väčšinou u ľudí s anatomickými alebo cievnymi rizikovými faktormi, ako je malý pomer exkavácie k terču zrakového nervu, vek nad 50 rokov, diabetes, hypertenzia, ischemická choroba srdca, hyperlipidémia a fajčenie. V dvoch observačných štúdiách bolo riziko NAION krátko po užití inhibítora PDE5 približne dvojnásobné (odhady 2,15 a 2,27); v EÚ je tadalafil kontraindikovaný po strate zraku na jednom oku z NAION. Hlási sa aj náhly pokles alebo strata sluchu, niekedy s tinitom a závratmi. Erekcia trvajúca viac ako 4 hodiny vyžaduje okamžité ošetrenie, lebo neliečený priapizmus môže trvalo poškodiť erektilné tkanivo.

Hladinu tadalafilu zvyšujú inhibítory CYP3A4: ketokonazol 400 mg denne zvýšil expozíciu po 20 mg o 312 %, kým rifampicín ju znížil o 88 %. V dvoch z troch štúdií s mužmi užívajúcimi 10 mg denne 6 mesiacov alebo 20 mg denne 9 mesiacov mierne klesla koncentrácia spermií, bez zmeny ich pohyblivosti, tvaru a hladín testosterónu, LH a FSH. V dvojročných štúdiách na potkanoch a myšiach nevyvolal pri dávkach do 400 mg/kg denne nádory ani zmeny semenníkov. U psov, ktorým ho podávali denne 6–⁠12 mesiacov v dávkach od 25 mg/kg denne (najmenej trojnásobok expozície človeka po jednorazových 20 mg), nastala regresia epitelu semenotvorných kanálikov a u niektorých psov klesla tvorba spermií.

06Ako zapadá do celku

S L-arginínom, východiskovou látkou oxidu dusnatého, sa účinky na erekciu dopĺňajú: v randomizovanej multicentrickej štúdii s 300 mužmi zvýšil za 12 týždňov skóre erektilnej funkcie samotný L-arginín 2500 mg denne z 15 na 18,1, tadalafil 5 mg denne zo 14,8 na 20,8 a ich kombinácia zo 14,9 na 22,0 bodu.

S testosterónom sa stretáva pri hypogonadizme: v dvojito zaslepenej štúdii TADTEST so 173 mužmi s testosterónom do 4 ng/ml, ktorým nepomáhali inhibítory PDE5 ani štyri týždne tadalafilu 10 mg denne, zlepšil pridaný testosterónový gél erekciu oproti placebu u mužov s východiskovým testosterónom do 3 ng/ml; v celej skupine s priemerom 3,37 ng/ml ďalší účinok nemal.

S liekmi na tlak sa účinky sčítavajú: pri sartanoch, ako je telmisartan, klesol tlak po 20 mg o ďalších 8/4 mm Hg a pri metoprolole po 10 mg o 5/3 mm Hg. Inhibítory PDE5 nie sú na zozname zakázaných látok WADA; prehľad z roku 2017 pre ich účinky na srdce a cievy, svaly, metabolizmus a hormóny navrhuje štúdie v podmienkach športu, ktoré by ukázali, či na zoznam patria. V prieskume v štyroch posilňovniach v San Franciscu užívali užívatelia anabolických steroidov (40 z 219 respondentov) častejšie než ostatní návštevníci lieky na poruchu erekcie vrátane tadalafilu a viaceré ďalšie lieky na predpis.

Súvisiace látky

L-Arginine L-Citrulline Testosterone Bremelanotide (PT-141) Nebivolol Telmisartan