DMAA

01Čo je to

DMAA je 1,3-dimetylamylamín, systematicky 4-metylhexán-2-amín, alifatický amín s krátkym rozvetveným uhlíkovým skeletom. V literatúre a na obaloch sa objavuje pod viacerými názvami: metylhexánamín, metylhexamín, geranamín alebo len DMAA. Je to blízka štruktúrna obdoba fenetylamínových stimulantov, ale bez aromatického kruhu, ktorý majú amfetamín aj efedrín.

Molekula je staršia než jej športové použitie. Patentovaná bola v roku 1944 ako nosový dekongestant a v roku 1950 ju Americká lekárska asociácia uviedla medzi novými a neoficiálnymi liečivami pod názvom metylhexamín s obchodným menom Forthane. Z liekového trhu zmizla a na trh sa vrátila až po roku 2000, tentoraz vo výživových doplnkoch pre fyzický výkon a chudnutie a v rekreačných stimulačných tabletkách.

Prírodný výskyt DMAA v geránii rozhodla analytická práca štyroch laboratórií. Po tom, čo dve laboratóriá hlásili jeho prítomnosť v niektorých vzorkách Pelargonium graveolens a pelargóniového oleja z Číny, rozdelili výskumníci 18 vzoriek rastlín zo šiestich druhov rodu Pelargonium a 9 vzoriek olejov z celého sveta medzi štyri nezávislé laboratóriá s jednotným postupom. Žiadne z nich nenašlo metylhexánamín na úrovni detekčného limitu okolo 10 ppb. Americká Food and Drug Administration vo svojom stanovisku uvádza, že nepozná spoľahlivé vedecké údaje o prirodzenom výskyte DMAA v rastlinách, a že produkt s uvedeným geránium alebo Pelargonium graveolens môže DMAA obsahovať.

Právny stav je dnes jednoznačný. Food and Drug Administration považuje DMAA za látku, ktorá nie je zložkou výživových doplnkov, a doplnky s ňou za nelegálne; od roku 2012 rozposlala sériu varovných listov výrobcom, v roku 2013 administratívne zadržala prípravky OxyElite Pro a Jack3d a zaistila produkty spoločnosti Hi-Tech Pharmaceuticals. V apríli 2017 federálny okresný súd rozhodol, že zaistené produkty sú falšované, a nariadil ich prepadnutie v prospech štátu a zničenie; v roku 2019 to potvrdil odvolací súd jedenásteho obvodu so záverom, že DMAA nie je všeobecne uznaná za bezpečnú, v roku 2020 Najvyšší súd odmietol vec prijať a produkty boli 12. novembra 2020 zničené.

Prohibited List Svetovej antidopingovej agentúry na rok 2026 vedie DMAA v triede S6.B medzi špecifikovanými stimulantmi pod názvom 4-metylhexán-2-amín s uvedenými synonymami 1,3-dimetylamylamín, 1,3 DMAA a metylhexánamín. Trieda stimulantov je zakázaná v súťaži. Samostatne sú v nej uvedené aj izoméry 3-metylhexán-2-amín, teda 1,2-dimetylpentylamín, a 5-metylhexán-2-amín, teda 1,4-dimetylamylamín alebo 1,4-⁠DMAA, ktoré sa vo doplnkoch objavovali ako jej náhrady.

02Mechanizmus účinku

DMAA pôsobí nepriamo: sám nespúšťa odpoveď na adrenergných receptoroch, ale vytlačí z nervových zakončení noradrenalín, ktorý potom na receptory pôsobí. U anestézovaných potkanov vyvolával vzostup diastolického tlaku aj zrýchlenie srdca v tom istom rozsahu dávok, pričom významná odpoveď nastupovala už od 0,1 mg/kg a zrýchlenie srdca bolo výraznejšie než tlaková odpoveď. V chemicky sympatektomizovaných potkanoch boli obe odpovede výrazne oslabené; v izolovanom potkaňom vas deferens vyvolával len malé tonické kontrakcie, ktoré sympatektómia takisto takmer zrušila, a v potkaňej aorte nevyvolával kontrakcie prakticky žiadne. Rozdiel medzi samcami a samicami nebol.

Druhým doloženým cieľom je dopamínový transportér. V transportných testoch na bunkách ľudskej embryonálnej obličky inhiboval DMAA vychytávanie dopamínu ľudským dopamínovým transportérom kompetitívnym spôsobom; dokovacia analýza a simulácie molekulovej dynamiky to doplnili tým, že sa viaže do substrátového väzbového miesta S1 a mení konformáciu transportéra z navonok otvorenej. Chová sa teda ako substrát transportéra, podobne ako štruktúrne príbuzné fenetylamíny.

Farmakokinetiku u ľudí opisuje jedna štúdia a vysvetľuje, prečo účinok nastupuje pomalšie, než by sa od stimulantu čakalo. Po jednej perorálnej dávke 25 mg u zdravých mužov bol priemerný čas do objavenia látky v krvi približne 8 minút, maximálna koncentrácia okolo 70 ng/ml nastala za 3 až 5 hodín, perorálna klírens bola 20,02 l za hodinu, distribučný objem 236 l a terminálny polčas 8,45 hodiny. Je to teda látka s dlhým polčasom a plochým vrcholom.

Práve táto kinetika je kľúč k porovnaniu dávok z výživových doplnkov s dávkami z opisov otráv. Autori štúdie uviedli, že maximálne koncentrácie po dávke 25 mg boli približne 15- až 30-krát nižšie než koncentrácie uvádzané v prípadových správach, ktoré spájali DMAA s nežiaducimi udalosťami.

03Účinky

Zmeraný akútny účinok u ľudí je hemodynamický a závisí od dávky. V dvojito zaslepenej randomizovanej krížovej štúdii dostalo 10 mladých zdravých mužov a žien v rôznych dňoch päť rôznych podaní nalačno: 250 mg kofeínu, 50 mg DMAA, 75 mg DMAA, a kofeín s 50 alebo so 75 mg DMAA. Srdcová frekvencia sa nezmenila, ale systolický aj diastolický tlak a súčin tlaku a frekvencie stúpali, zväčša v závislosti od dávky. Najväčší vzostup oproti stavu pred podaním nastal 60 minút po kombinácii kofeínu so 75 mg DMAA: systolický tlak približne o 20 %, diastolický o 17 % a súčin tlaku a frekvencie o 9 %. Plazmatický noradrenalín a adrenalín zostali pritom pomerne nezmenené, takže tento vzostup sa cirkulujúcimi katecholamínmi vysvetliť nedá.

Samotná dávka 25 mg akútne tlak nezdvihla. V farmakokinetickej štúdii s ôsmimi mužmi, z ktorých sa do analýzy zahrnulo sedem, sa po jednej dávke 25 mg srdcová frekvencia, krvný tlak ani telesná teplota prakticky nezmenili. Jedna dávka a jej vrchol sú teda iná veličina než kombinácia s kofeínom vo vyššej dávke.

Pri dlhšom podávaní v skúmaných dávkach boli zmeny malé. Päťdesiat mladých zdravých mužov dostávalo 12 týždňov denne placebo, 250 mg kofeínu, 50 mg DMAA alebo oboje; sledovali sa telesná kompozícia, dychová frekvencia, tlak, dvanásťsvodové elektrokardiogram, moč, krvný obraz, metabolický a lipidový panel a markery oxidačného stresu, zápalu a srdca. Interakčný efekt sa nezistil pre žiadnu premennú a cez čas sa menilo len pH moču a oxid uhličitý v krvi. V ďalšej štúdii dostávalo 25 zdravých mužov 10 týždňov doplnok s DMAA alebo placebo: systolický tlak stúpol v skupine s doplnkom približne o 6 mmHg a diastolický klesol približne o 4 mmHg, rozdiel medzi skupinami však nebol významný, a LDL cholesterol v skupine s doplnkom klesol približne o 7 mg/dl.

Kritický prehľad všetkých dostupných prác zhrnul, čo z tohto súboru vyplýva. Zo 842 nájdených článkov splnilo kritériá 16 prác: osem opisov prípadov, ktoré sa týkali ôsmich pacientov prijatých na urgentné príjmy, a osem experimentálnych štúdií s malým počtom účastníkov, z ktorých časť vykonala jedna výskumná skupina s väzbami na priemysel. Vzostupy krvného tlaku po akútnom podaní boli prítomné, rovnako ako poklesy telesnej hmotnosti a telesného tuku; autor zároveň uviedol, že dávka, nad ktorou sa nežiaduce účinky objavujú, nie je v publikovanom súbore stanovená, pretože riadené podávanie vyšších dávok sa po zaradení DMAA medzi kontrolované látky neuskutočnilo.

04Dávkovanie

Dávky nižšie sú dávky z publikovaných štúdií u zdravých dobrovoľníkov, teda to, čo podľa plánu štúdie podávali skúšajúci. Registrovaná dávka pre DMAA neexistuje: ako nosový dekongestant z trhu zmizla pred desaťročiami a vo výživových doplnkoch ide podľa Food and Drug Administration o nelegálnu zložku.

Rozsah dávok, ktoré si ľudia podávajú sami, neuvádza ako prax žiadna publikácia, ktorú by bolo možné citovať. Čo publikované je, je obsah v jednotlivých produktoch a to, čo opisujú jednotlivé prípadové správy; oboje patrí do Rizík, nie do dávkovania.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

DMAA sa u zdravých dobrovoľníkov podával v kontrolovaných štúdiách v jednorazových dávkach 25, 50 a 75 mg a v dávke 50 mg denne počas 12 týždňov; žiadna z nich nebola štúdiou liekovej registrácie. Ako liek nie je registrovaný v žiadnej krajine.

Najzávažnejšie zdokumentované udalosti sú cerebrálne a srdcové a pochádzajú z opisov prípadov, teda z jednotlivých expozícií, nie z rozsahu dávok. Na urgentnom príjme v Christchurchi opísali traja autori tri prípady mozgového krvácania u dospelých po užití DMAA. U 26-ročného vojaka vo vojenskom zdravotníckom zariadení v Afganistane vznikla krátko po užití prípravku Jack3d silná bolesť hlavy a následne hemoragická mozgová príhoda v pravom talame. U 21-ročného muža nastala po užití pre-workout prípravku s DMAA zastavenie srdca. Dvaja vojaci v aktívnej službe, ktorí užívali doplnky s viacerými zložkami vrátane DMAA, skolabovali počas fyzickej námahy pre zastavenie srdca a zomreli. U 22-ročného predtým zdravého muža, ktorý tri týždne denne pred cvičením užíval Jack3d spolu s prípravkom s Citrus aurantium, vznikol infarkt myokardu bez elevácie ST s trombom v proximálnej časti prednej zostupnej vetvy a distálnou embolizáciou; po liečbe sa trombus rozpustil a po troch mesiacoch bol pacient bez príznakov a bez známok ischémie. Ďalší opis spája užitie DMAA s úmrtím účastníka maratónu.

Mechanizmus týchto udalostí je zrozumiteľný z farmakológie látky a presne tak ho opisuje aj stanovisko Food and Drug Administration: DMAA zužuje cievy a artérie, čo môže zvýšiť krvný tlak, a agentúra ho spája s dýchavicou, arytmiami, tlakom na hrudi, infarktom, záchvatmi a ďalšími neurologickými a psychickými stavmi. Vzostup tlaku po jednej dávke je u ľudí zmeraný; zmeraný je aj ten rozdiel, že po 25 mg sa tlak nezmenil a po 75 mg s kofeínom stúpol systolický tlak o približne pätinu.

Dôležitý kvantitatívny kontext dáva farmakokinetika. Autori jedinej farmakokinetickej štúdie uviedli, že maximálne plazmatické koncentrácie po dávke 25 mg boli približne 15- až 30-krát nižšie než koncentrácie uvádzané v prípadových správach o nežiaducich udalostiach. Vo odbornej diskusii k jednej z týchto správ na tom istom základe autori argumentovali, že farmakokinetické údaje umožňujú odlíšiť expozíciu zo výživového doplnku od expozície pri zneužití.

Samostatným doloženým zistením je, čo produkty skutočne obsahujú a v akých kombináciách. Pri analýze 17 značiek doplnkov, ktoré na obale uvádzali deterenol, našli tri nezávislé laboratóriá deväť zakázaných stimulantov; štyri značky obsahovali dva stimulanty, dve tri a dve štyri. Množstvo DMAA v jednej odporúčanej dávke produktu bolo 17 mg. Autori uzavreli, že takéto kombinácie stimulantov neboli u ľudí nikdy testované.

Pri posudzovaní rizika patrí k veci aj to, čo o súbore dôkazov hovorí jeho kritický prehľad: opisy prípadov sa týkali ôsmich pacientov a boli retrospektívne, u väčšiny z nich stav po vysadení doplnku ustúpil, a experimentálne štúdie mali malý počet účastníkov. Dávka, nad ktorou sa nežiaduce účinky objavujú, nie je v literatúre stanovená, pretože riadené podávanie vyšších dávok sa po zaradení DMAA medzi kontrolované látky v mnohých krajinách neuskutočnilo.

Zoznam Svetovej antidopingovej agentúry vedie DMAA v triede S6.B ako špecifikovaný stimulant zakázaný v súťaži. Pre športovca to znamená, že nález v súťažnej vzorke je porušením pravidiel, aj keď pochádza z doplnku, ktorý látku na obale neuvádza.

06Ako zapadá do celku

V archíve je DMAA najbližšie ku kofeínu, a to aj experimentálne: dve z troch ľudských štúdií ho podávali samostatne aj spolu s 250 mg kofeínu, čo je presne tá kombinácia, v akej sa v pre-workout prípravkoch predával. Rozdiel medzi nimi je mechanistický. Kofeín je antagonista adenozínových receptorov a tlak zvyšuje nepriamo a mierne, kým DMAA vytláča z nervových zakončení noradrenalín, takže zdvihne tlak bez zrýchlenia pulzu, a práve kombinácia oboch dala v krížovej štúdii najvyšší nárast.

Oproti modafinilu a bromantánu stojí DMAA na druhej strane rozhrania medzi liekom a doplnkom: mala liekovú podobu v polovici dvadsiateho storočia, stratila ju a vrátila sa ako zložka doplnkov, ktorú Food and Drug Administration za zložku doplnkov nepovažuje. Antidopingový zoznam ich pritom vedie v tej istej skupine stimulantov S6, len v inej podtriede: modafinil, bromantán a fonturacetam patria medzi nešpecifikované stimulanty v S6.A, DMAA medzi špecifikované v S6.B.

Z pohľadu archívu je DMAA učebnicový príklad toho, prečo je rozdiel medzi obsahom produktu a dávkou podstatný. Zmerané dávky u ľudí sú 25, 50 a 75 mg, obsah v jednej odporúčanej dávke analyzovaného produktu bol 17 mg a v jednom produkte sa objavili až štyri zakázané stimulanty naraz. Tri rôzne veličiny, ktoré sa dajú zameniť len vtedy, keď sa nepomenujú.

Súvisiace látky

Caffeine Modafinil Bromantane Phenylpiracetam