Modafinil

01Čo je to

Modafinil, 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid, je racemická zmes R- a S-enantioméru; samotný R-enantiomér sa predáva ako armodafinil. Objavili ho ako aktívny metabolit pri štúdiu farmakokinetiky adrafinilu, ktorý vyvinuli francúzske laboratóriá Lafon, a od roku 1983 ho Michel Jouvet so spolupracovníkmi predpisoval pacientom s narkolepsiou a idiopatickou hypersomniou. Vo Francúzsku je registrovaný od roku 1992, v USA od roku 1998 ako Provigil.

Patrí medzi eugeroiká, lieky podporujúce bdelosť. V USA je schválený na nadmernú spavosť pri narkolepsii, obštrukčnom spánkovom apnoe a poruche spánku pri zmennej práci, v Austrálii na tie isté tri stavy a v Japonsku na narkolepsiu, apnoe liečené pretlakom CPAP a od roku 2020 aj na idiopatickú hypersomniu. V EÚ obmedzila Európska komisia v januári 2011 po prehodnotení v EMA jeho indikáciu na narkolepsiu; v krajinách EÚ sa predáva ako Modiodal, Modasomil, Vigil, Provigil a ako generikum.

Mimo medicíny patrí modafinil medzi najčastejšie užívané lieky na zlepšenie kognitívneho výkonu; v prieskume Global Drug Survey medzi rokmi 2015 a 2017 stúplo vo všetkých 15 sledovaných krajinách užívanie stimulantov a modafinilu na zlepšenie pracovného či študijného výkonu. Francúzska armáda ho použila počas vojny v Perzskom zálive v roku 1991 a americké ozbrojené zložky ho spolu s kofeínom a dextroamfetamínom povolili na udržanie bdelosti posádok lietadiel.

02Mechanizmus účinku

Modafinil sa viaže na dopamínový transportér a brzdí spätné vychytávanie dopamínu, pričom jeho uvoľňovanie nezvyšuje a dopamínové receptory priamo neaktivuje. V štúdii PET s desiatimi zdravými mužmi obsadil po dávke 200 alebo 400 mg dopamínový transportér v nucleus caudatus z 53,8 %, v putamene zo 47,2 % a v nucleus accumbens z 39,3 % a v týchto oblastiach zvýšil mimobunkový dopamín. U myší bez dopamínového transportéra modafinil bdelosť nepredĺžil a u bežných myší budiaci účinok dávok 22,5 a 45 mg/kg zablokoval antagonista receptora D1 alebo D2.

Bdelosť podporuje aj aktiváciou hypotalamických centier. U potkanov zvýšil modafinil v dávke 75 mg/kg aktivitu neurónov tuberomamilárneho jadra, ktoré tvoria histamín, a orexínových neurónov perifornikálnej oblasti. U myší zvýšil v dávke 150 mg/kg uvoľňovanie histamínu a tento účinok vyžadoval neporušené orexínové neuróny. U bdelých potkanov znížil v dávkach 30–⁠100 mg/kg uvoľňovanie GABA v mediálnej preoptickej oblasti a pri 100 mg/kg aj v zadnom hypotalame. Bdelosť po modafinile oslabuje antagonista α1-adrenergných receptorov prazosín. V mozgu tak modafinil priamo zvyšuje hladiny katecholamínov v kôre a nepriamo zvyšuje hladiny serotonínu, glutamátu, orexínu a histamínu a znižuje hladinu GABA.

Po užití ústami dosiahne modafinil maximum v krvi za 2–⁠4 hodiny; jedlo oddiali vrchol asi o hodinu, celkovú dostupnosť však nemení. Účinný polčas eliminácie po opakovaných dávkach je asi 15 hodín, R-enantiomér sa vylučuje približne trikrát pomalšie než S-enantiomér a rovnovážny stav nastáva za 2–⁠4 dni. Približne 90 % dávky sa premení v pečeni, hlavne na neaktívnu kyselinu modafinilu a sulfón, a menej než 10 % sa vylúči v nezmenenej podobe.

03Účinky

V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii v 18 amerických centrách so 283 pacientmi s narkolepsiou znížil modafinil v dávke 200 alebo 400 mg denne počas 9 týždňov všetky subjektívne aj objektívne ukazovatele spavosti a zlepšil celkový stav; účinok sa udržal až 40 týždňov otvorenej liečby. V dvoch 9-týždňových štúdiách s 558 pacientmi, na ktorých stojí registrácia v USA, predĺžil čas udržania bdelosti v teste MWT o 2,0–⁠2,3 minúty, kým pri placebe klesol o 0,7 minúty, a celkový stav sa zlepšil u 58–⁠72 % pacientov oproti 37–⁠38 % pri placebe. Nočný spánok meraný polysomnografiou sa pri liečbe nezmenil.

Pri obštrukčnom spánkovom apnoe s pretrvávajúcou spavosťou napriek liečbe CPAP predĺžil modafinil v 12-týždňovej štúdii s 327 pacientmi čas bdelosti v teste MWT o 1,5–⁠1,6 minúty, kým pri placebe klesol o 1,1 minúty, a celkový stav sa zlepšil u 61–⁠68 % pacientov oproti 37 %. V randomizovanej štúdii s 209 pacientmi s poruchou spánku pri zmennej práci predĺžilo 200 mg pred každou nočnou zmenou čas do zaspania v nočnom teste MSLT o 1,7 minúty oproti 0,3 minúty pri placebe, klinický stav sa zlepšil u 74 % pacientov oproti 36 % a ubudlo výpadkov pozornosti. Nehodu alebo takmer nehodu cestou domov hlásilo 29 % pacientov s modafinilom oproti 54 % s placebom.

Pri idiopatickej hypersomnii bez dlhého spánku znížil modafinil v randomizovanej štúdii s 33 pacientmi v dávke 100 mg ráno a 100 mg na obed počas troch týždňov spavosť na Epworthskej škále, zlepšil celkový klinický stav, ubudlo denných spánkov a pacienti sa ráno cítili oddýchnutejší. Americká akadémia spánkovej medicíny (AASM) ho v smernici z roku 2021 silne odporúča pri narkolepsii a idiopatickej hypersomnii dospelých a podmienečne pri spavosti pri Parkinsonovej chorobe, po úraze mozgu, pri myotonickej dystrofii a skleróze multiplex a pri narkolepsii u detí.

U zdravých oddýchnutých ľudí zlepšuje modafinil najmä výkonné funkcie. Systematický prehľad štúdií z rokov 1990–⁠2014 ukázal, že pri jednoduchších testoch zlepšuje výkonné funkcie a pri zložitejších úlohách konzistentne zlepšuje pozornosť, výkonné funkcie a učenie, bez prevahy nežiaducich účinkov alebo zmien nálady. V metaanalýze 14 štúdií so zdravými oddýchnutými dospelými z roku 2020 zlepšil modafinil kognitívny výkon so štandardizovaným rozdielom 0,12, najviac pri aktualizácii obsahu pracovnej pamäte (0,28).

V randomizovanej štúdii so 60 mladými zdravými mužmi zlepšila jednorazová dávka 100 alebo 200 mg rozsah pamäti na čísla, rozpoznávanie vizuálnych vzorov, priestorové plánovanie a reakčný čas v teste zastavovacieho signálu a dobrovoľníci sa cítili bdelejší a energickejší. V randomizovanej skríženej štúdii s 39 šachistami predĺžil modafinil (2 × 200 mg) čas premýšľania, takže hráči prehrali viac partií na čas; v ostatných partiách dosiahli vyššie skóre než s placebom.

Pri spánkovej deprivácii udržiava modafinil výkon a bdelosť. Metaanalýza randomizovaných štúdií ukázala, že u nevyspatých ľudí udržiava bdelosť, pamäť a výkonné funkcie lepšie než placebo a u oddýchnutých zlepšuje pozornosť. U 50 zdravých dospelých po 41,5 hodinách bez spánku zlepšilo 200 a 400 mg modafinilu výkon a bdelosť podobne ako 600 mg kofeínu, najmä ráno v čase cirkadiánneho minima. U desiatich pilotov stíhačiek F-⁠117 počas 37 hodín bez spánku udržalo 100 mg modafinilu podaných po 17, 22 a 27 hodinách bdenia presnosť letu na simulátore v rozmedzí 15–⁠30 % od východiskovej úrovne, kým bez neho klesla až o 60–⁠100 %.

V dvojito zaslepenej štúdii s 15 zdravými mužmi predĺžil modafinil v dávke 4 mg/kg, užitý tri hodiny pred záťažou, čas do vyčerpania pri bicyklovaní na úrovni asi 85 % VO2max na 18,3 minúty oproti 15,6 minúty s placebom; vnímaná námaha bola po 10 minútach záťaže nižšia a srdcová frekvencia vyššia.

04Dávkovanie

Modafinil je liek viazaný na lekársky predpis vo forme tabliet so 100 a 200 mg. Užíva sa ráno, v EÚ aj rozdelene ráno a na obed, a pri poruche spánku pri zmennej práci približne hodinu pred začiatkom zmeny; japonský registračný text ho neodporúča užívať od večera pre nespavosť. Pri ťažkej poruche funkcie pečene sa dávka znižuje na polovicu a u starších pacientov sa začína nižšou dávkou.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení.

05Riziká a súvislosti

Najčastejšími nežiaducimi účinkami v placebom kontrolovaných štúdiách boli bolesť hlavy (34 % oproti 23 % pri placebe) a nevoľnosť (11 % oproti 3 %), nasledovali nervozita, úzkosť a nespavosť (5–⁠7 % oproti 1–⁠3 %). Bolesť hlavy a úzkosť pribúdali s dávkou medzi 200 a 400 mg denne a pre nežiaduce účinky ukončilo liečbu 8 % pacientov oproti 3 % pri placebe.

Modafinil môže vyvolať závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), ďalej angioedém a multiorgánovú precitlivenosť. V klinických štúdiách s deťmi a dospievajúcimi viedla vyrážka k prerušeniu liečby u 0,8 % (13 z 1585), kým v štúdiách so 4264 dospelými sa závažná vyrážka neobjavila. Po uvedení na trh sú opísané zriedkavé prípady u detí aj dospelých, takmer všetky v prvých 1–⁠5 týždňoch liečby, a pri prvých príznakoch vyrážky sa liek vysádza. V troch štúdiách s deťmi a dospievajúcimi s ADHD zmierňoval príznaky, no spomedzi 933 liečených mali traja závažnú vyrážku vrátane možného Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. V USA nie je schválený pre deti na žiadnu indikáciu a registračný text EÚ ho u detí a dospievajúcich do 18 rokov neodporúča pre riziko závažných kožných a psychiatrických reakcií.

Úzkosť a nervozita viedli v kontrolovaných štúdiách k prerušeniu liečby u 1 % pacientov a po uvedení na trh boli hlásené mánia, bludy, halucinácie, samovražedné myšlienky a agresivita, často u ľudí s psychiatrickou anamnézou. V systematickom prehľade 24 publikovaných prípadov psychózy pri modafinile alebo armodafinile mali pacienti najčastejšie halucinácie (66,7 %) a bludy (58,3 %) pri mediánovej dávke 250 mg denne, tretina z nich mala narkolepsiu a 70,8 % sa po liečbe výrazne zlepšilo. U zdravého dobrovoľníka sa pri opakovaných dávkach 600 mg denne spolu so spánkovou depriváciou objavili paranoidné bludy a sluchové halucinácie, ktoré do 36 hodín po vysadení odozneli. Nové alebo vyššie dávky liekov na tlak potrebovalo pri liečbe 2,4 % pacientov oproti 0,7 % pri placebe; v EÚ je modafinil kontraindikovaný pri nekontrolovanej stredne ťažkej až ťažkej hypertenzii a pri arytmiách a pred liečbou sa odporúča EKG.

Modafinil indukuje pečeňový enzým CYP3A4, a tým znižuje účinnosť hormonálnej antikoncepcie; registračný text USA preto odporúča doplnkovú antikoncepciu počas liečby a mesiac po nej, registračný text EÚ dva mesiace. Znižuje aj hladinu cyklosporínu a ako inhibítor CYP2C19 zvyšuje expozíciu fenytoínu, diazepamu či omeprazolu. V USA patrí medzi kontrolované látky skupiny IV: v štúdii s dávkami 200, 400 a 800 mg vyvolával u ľudí so skúsenosťou s drogami psychoaktívne a euforické účinky podobné metylfenidátu a opice naučené na samopodávanie kokaínu si ho samy podávali. Po vysadení po 9 týždňoch liečby sa počas 14 dní sledovania abstinenčné príznaky neobjavili. WADA ho zakazuje počas súťaže ako nešpecifikovaný stimulant S6.A.

U gravidných potkanov a králikov sa pri podávaní počas organogenézy objavila vývojová toxicita plodov pri plazmatických expozíciách blízkych liečebným. U potkanov pri 200 mg/kg denne pribudlo resorpcií a variácií vnútorných orgánov a kostry plodov, u králikov pri 180 mg/kg denne štrukturálnych zmien a úmrtí plodov; v ďalšej štúdii na potkanoch s dávkami do 480 mg/kg denne sa nepriaznivé účinky na vývoj plodov neobjavili.

Registračný text uvádza aj hlásenia spomaleného vnútromaternicového rastu a spontánnych potratov. V americkom registri tehotenstiev z rokov 2010–⁠2024 mali živo narodené deti po expozícii modafinilu alebo armodafinilu veľkú vrodenú malformáciu v 13,1 % (18 zo 137) oproti 3 % v bežnej populácii. Vo francúzskej celoštátnej zdravotnej databáze bol jej výskyt po expozícii v prvom trimestri 4,2 % oproti 3,3 % u neexponovaných (786 exponovaných tehotenstiev) a po úprave na ďalšie faktory nebol rozdiel štatisticky významný. Druhá analýza tej istej databázy s 865 exponovanými deťmi tiež nezistila oproti neexponovaným štatisticky významné zvýšenie rizika; oproti deťom po expozícii metylfenidátu bolo riziko 1,77-násobné. Registračný text EÚ modafinil v tehotenstve neodporúča.

V klinických štúdiách dostalo 32 ľudí 1000–⁠1600 mg denne bez neočakávaných alebo život ohrozujúcich účinkov, objavili sa však nepokoj, nespavosť a mierny až stredný vzostup tlaku a pulzu. Po uvedení na trh boli hlásené aj úmrtia po predávkovaní samotným modafinilom alebo spolu s inými liekmi; špecifické antidotum neexistuje.

06Ako zapadá do celku

Modafinil je aktívny metabolit adrafinilu a armodafinil je jeho dlhšie pôsobiaci R-enantiomér: pri 200 mg mal armodafinil u zdravých mužov počas noci bez spánku 6–⁠14 hodín po podaní vyššie koncentrácie a dlhšie udržal bdelosť než 200 mg modafinilu. Fladrafinil (CRL-⁠40,941) a flmodafinil nesú na oboch fenylových kruhoch atóm fluóru a WADA ich spolu s modafinilom a adrafinilom zaraďuje do skupiny nešpecifikovaných stimulantov S6.A, kam patria aj bromantán a fonturacetam (fenylpiracetam).

S kofeínom zdieľa modafinil schopnosť udržať výkon pri nedostatku spánku: po 41,5 hodinách bdenia zlepšili 200 a 400 mg modafinilu výkon a bdelosť podobne ako 600 mg kofeínu, hoci každá z látok pôsobí iným mechanizmom. V šachovej štúdii predĺžili čas premýšľania modafinil, metylfenidát aj kofeín a skóre v partiách neprehratých na čas zlepšili modafinil a metylfenidát.

Súvisiace látky

Armodafinil CRL-40,941 Caffeine Bromantane Phenylpiracetam