Bromantane

01Čo je to

Bromantán, N-(2-adamantyl)-N-(4-brómfenyl)amín, je derivát adamantánu registrovaný v Rusku ako liek Ladasten na astenické stavy a neurasténiu. Patrí medzi aktoprotektory, syntetické adaptogény, ktoré zvyšujú fyzickú a duševnú výkonnosť pri záťaži. Jeho aktivačný účinok vychádza z dopamínového systému: zvyšuje vlastnú syntézu dopamínu cez expresiu tyrozínhydroxylázy, enzýmu, ktorý určuje rýchlosť jeho tvorby.

Pôsobí aktivačne, anxiolyticky a imunostimulačne, bez hypnosedatívnych a myorelaxačných vlastností a bez návykového potenciálu; na rozdiel od typických psychostimulantov pri ňom prakticky nevzniká hyperstimulácia ani následné vyčerpanie. Sovietska a ruská armáda ho používala na skrátenie zotavenia po veľkej fyzickej záťaži, po roku 1991 slúžil najmä v športovej medicíne a od roku 1997 ho antidopingové pravidlá zakazujú. Po užití ústami sa vstrebe približne 42 % dávky, maximum v krvi dosiahne za 2–⁠4 hodiny a polčas eliminácie je asi 11 hodín.

02Mechanizmus účinku

Bromantán zvyšuje dopamínový prenos nepriamo. V tkanive mozgu potkana in vitro nemal priamy účinok na dopamínové receptory D1, D2 a D3 ani na serotonínové receptory 5-⁠HT1A a 5-⁠HT2A. Podľa registračného textu zvyšuje uvoľňovanie dopamínu z presynaptických zakončení, brzdí jeho spätné vychytávanie a zvyšuje jeho syntézu; aktívny transport dopamínu do synaptozómov striáta potkana inhibuje s IC50 3,56 µM.

U potkanov po dávke 50 mg/kg stúpa v prvých hodinách uvoľňovanie dopamínu a potom transkripcia génov tyrozínhydroxylázy a DOPA-dekarboxylázy, dvoch enzýmov, ktoré z tyrozínu tvoria dopamín; hromadenie L-⁠DOPA a dopamínu v striáte a hypotalame túto transkripciu kopíruje. V hypotalame potkana stúpla mRNA tyrozínhydroxylázy viac než dvojnásobne už 1,5–⁠2 hodiny po jednej dávke a autori to spájajú s demetyláciou cytozínov v regulačných oblastiach promótora. U potkanov so zablokovanou dekarboxyláciou zvýšil bromantán hladinu L-⁠DOPA takmer vo všetkých štruktúrach mozgu okrem hipokampu, čo zodpovedá vyššej aktivite tyrozínhydroxylázy.

Bromantán posilňuje aj synaptickú plasticitu. V rezoch hipokampu potkana premenil v koncentrácii 10 µM krátkodobé zosilnenie synaptického prenosu na dlhodobú potenciáciu (LTP); inhibítor syntézy proteínov anizomycín tento efekt zablokoval a antagonista receptorov D1/D5 ho oslabil. Po jednej dávke 50 mg/kg aktivoval u potkanov expresiu génov neurotrofínov BDNF a NGF a mitogénom aktivované kinázy ERK1/2 (sledované v striáte, hypotalame a hipokampe).

Anxiolytická zložka vychádza z GABAergného systému. Podľa registračného textu bromantán znižuje expresiu génu transportéra, ktorý vychytáva GABA späť zo synapsie, a odstraňuje stresom vyvolaný pokles väzby na benzodiazepínové miesto receptora GABA-⁠A. U potkanov kmeňa MR, citlivých na stres, pôsobil v dávke 30 mg/kg anxiolyticky a zabránil stresovej poruche väzby diazepamu na toto miesto. V analýze 588 génov patril gén transportéra GAT3 medzi 12 génov, ktorých expresiu u potkanov zmenila jedna dávka.

03Účinky

V randomizovanej zaslepenej štúdii s placebom u pacientov s neurasténiou znižoval Ladasten počas 28 dní monoterapie hlavné príznaky asténie rýchlejšie a výraznejšie než placebo a po jeho vysadení sa neobjavil abstinenčný syndróm. Pilotné klinické skúšanie u pacientov s psychogénnou asténiou ukázalo kombináciu stimulačného a anxiolytického účinku, pričom po jednorazovom podaní prevládal psychostimulačný. U pacientov s úzkostno-astenickými poruchami závisel profil od východiskovej činnosti mozgu: pri výraznom alfa rytme na EEG pôsobil prevažne psychostimulačne, pri oslabenom alfa rytme vyvolal EEG obraz typický pre anxiolytický účinok.

V multicentrickej štúdii v 28 ruských centrách užívalo 728 pacientov s asténiou pri psychovegetatívnom syndróme 50–⁠100 mg denne počas 28 dní. Na škále CGI-⁠I odpovedalo 90,8 % pacientov a na škále CGI-⁠S 76,0 %; antiastenický účinok sa objavil už na 3. deň a pretrval aj mesiac po skončení liečby. Zlepšili sa aj úzkostné a depresívne príznaky, vegetatívna dystónia, rytmus spánku a bdenia a kvalita života. U nevyliečiteľne chorých onkologických pacientov so syndrómom únavy bola kombinácia 100 mg Ladastenu a 16 mg ondansetrónu denne s 50 mg agomelatínu na noc účinnejšia než štandardná liečba.

U zdravých dobrovoľníkov zlepšila jednorazová dávka 100 mg psychofyziologické ukazovatele v stave duševnej únavy bez behaviorálnej toxicity, výraznejšie u ľudí so stresovo labilnou reakciou. U desiatich zdravých dobrovoľníkov vyvolala jednorazová perorálna dávka v porovnaní s placebom EEG znaky miernej aktivácie bdelosti a znížila tremor, čo uľahčuje presnú motorickú prácu. Pri krátkodobom presune z 1670 do 3750 m n. m. urýchlila kombinácia bromantánu (100 mg) s bemetylom (125 mg) adaptáciu: dobrovoľníci lepšie znášali fyzickú záťaž, krvotvorba sa prispôsobila rýchlejšie a energetický metabolizmus sa adaptoval už v prvých hodinách, pri hypoxéne až na tretí deň.

U myší a potkanov zvýšil bromantán v dávkach 0,5–⁠50 mg/kg fyzickú výkonnosť v plaveckom a bežeckom teste 1,3- až 1,6-krát viac než amfetamín (fenamín) v optimálnych dávkach, s účinkom trvajúcim najmenej 24 hodín. Pri opakovanej extrémnej záťaži oddialil pokles výkonnosti, urýchlil jej obnovu a chránil mitochondrie srdcového a kostrového svalu potkanov pred zmenami viditeľnými v elektrónovom mikroskope. Pri dvojmesačnom perorálnom podávaní potkanom zvýšil svalovú silu, v prvom mesiaci zlepšil operantnú výkonnosť a tolerancia na tento účinok sa nevyvinula; za účinnú dávku autori považujú 30 mg/kg denne.

04Dávkovanie

Ladasten je registrovaný liek viazaný na lekársky predpis. Registračný text delí dennú dávku na dve dávky počas dňa a neodporúča ho užívať po 16. hodine; medzi nežiaducimi účinkami uvádza poruchy zaspávania.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Registračný text Ladastenu uvádza ako nežiaduce účinky prejavy nadmernej aktivácie a poruchy zaspávania; podľa registračného textu nevyžadujú vysadenie lieku a pri nich je vhodné znížiť dávku. Pri zvýšenej individuálnej citlivosti sú možné alergické reakcie. V multicentrickej štúdii so 728 pacientmi sa nežiaduce účinky objavili u 3 % pacientov, liečbu prerušilo 0,8 % a závažné nežiaduce účinky sa nevyskytli.

Kontraindikácie v registračnom texte sú tehotenstvo, dojčenie, vek do 18 rokov a individuálna neznášanlivosť. Pri výraznom predávkovaní registračný text uvádza sedatívny účinok. U potkanov jednorazové dávky 30–⁠300 mg/kg zvyšovali spontánnu pohybovú aktivitu, 600 mg/kg ju nemenila a vyššie dávky ju tlmili; LD50 u potkanov podľa registračného textu presahuje 10 000 mg/kg, viac než stonásobok účinných dávok. Pri dvojmesačnom perorálnom podávaní 30, 150 a 600 mg/kg denne (najvyššiu dávku autori označujú za toxickú) sa u potkanov objavili zmeny správania závislé od pohlavia: samcom klesla pohybová aktivita, vysoká dávka tlmila príjem potravy a hmotnosť samcov klesala, kým samíc stúpala. Do dvoch mesiacov po vysadení sa tieto zmeny upravili a príznaky závislosti sa neobjavili.

Bromantán zvyšuje v pečeni syntézu cytochrómu P450, a tým oslabuje hypnotický účinok tiopentalu; anxiolytický účinok benzodiazepínov neoslabuje. Je na zozname zakázaných látok WADA ako nešpecifikovaný stimulant (S6.A) so zákazom počas súťaže a jeho metabolity sa v moči zachytia až dva týždne po užití.

06Ako zapadá do celku

Bromantán tvorí s bemetylom jadro aktoprotektorov, syntetických adaptogénov, ktoré zvyšujú odolnosť voči fyzickej záťaži bez vyššej spotreby kyslíka a tvorby tepla; v štúdii pri presune do vysokej nadmorskej výšky sa podávali spolu. Fenylpiracetam (fonturacetam) a modafinil zaraďuje WADA do tej istej skupiny nešpecifikovaných stimulantov S6.A.

Súvisiace látky

Bemethyl Phenylpiracetam Semax Dihexa TAK-653