01Čo je to
Doxepín je tricyklické antidepresívum zo skupiny dibenzoxepínov, zmes geometrických izomérov E a Z. V USA je registrovaný od roku 1969 a má tri registrované formy: kapsuly s 10–100 mg liečia depresívnu poruchu u dospelých, tablety Silenor s 3 a 6 mg nespavosť s ťažkosťami udržať spánok a 5 % krém krátkodobo svrbenie pri atopickej dermatitíde a chronickom lichen simplex.
Tablety Silenor schválila FDA v marci 2010; ich dávka je 10- až 100-krát nižšia, než akou doxepín pôsobí ako antidepresívum. Po užití 6 mg nalačno dosiahne doxepín maximum v krvi asi za 3,5 hodiny, jedlo s vysokým obsahom tuku zvýši jeho expozíciu o 41 % a maximum oddiali asi o 3 hodiny. Polčas doxepínu je 15,3 hodiny a jeho hlavného metabolitu nordoxepínu 31 hodín; odbúravajú ho najmä enzýmy CYP2C19 a CYP2D6.
02Mechanizmus účinku
Doxepín patrí medzi najsilnejšie známe antagonisty histamínového receptora H1. V tkanive ľudského mozgu in vitro mal na receptore H1 disociačnú konštantu 0,24 nM, najnižšiu z 25 skúmaných antidepresív, a na adrenergnom receptore α1 24 nM; registračný text uvádza pre receptor H1 Ki pod 1 nM.
Vďaka tomuto odstupu v afinite pôsobí doxepín v dávkach 1–6 mg ako selektívny antagonista receptora H1, čo podporuje začatie a najmä udržanie spánku. V klinických štúdiách s týmito dávkami sa neobjavili anticholínergné účinky, priberanie ani zvýšená chuť do jedla.
V antidepresívnych dávkach 75–300 mg denne má doxepín profil tricyklického antidepresíva podobný amitriptylínu: spája antidepresívny účinok so sedatívnym a prejavujú sa pri ňom aj anticholínergné účinky, ako suchosť v ústach, rozmazané videnie a zápcha.
Doxepín je silný antagonista histamínových receptorov H1 aj H2 a ako 5 % krém tlmí svrbenie. Cez kožu sa vstrebáva do krvi: u 19 pacientov s ekzémom dosiahla jeho hladina v krvi po nanesení krému až 47 ng/ml.
03Účinky
U starších ľudí s chronickou primárnou nespavosťou zlepšuje doxepín udržanie spánku počas celej noci. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 240 pacientmi znížila dávka 3 mg bdenie po zaspaní a predĺžila celkový spánok aj efektivitu spánku vrátane poslednej štvrtiny noci. Zlepšenie pretrvalo počas 12 týždňov liečby bez útlmu na druhý deň, porúch pamäti, anticholínergných účinkov či priberania.
U dospelých s chronickou nespavosťou zlepšili dávky 3 a 6 mg v 35-dňovej štúdii s 221 pacientmi bdenie po zaspaní aj celkový čas spánku od prvej noci a po vysadení sa nespavosť nezhoršila nad východiskový stav. V štúdii so 254 staršími ľuďmi predĺžila dávka 6 mg počas štyroch týždňov subjektívny spánok a zlepšila jeho kvalitu. V modeli prechodnej nespavosti s 565 zdravými dospelými skrátila jednorazová dávka 6 mg čas do nástupu trvalého spánku o 13 minút a bdenie po zaspaní o 39 minút a predĺžila spánok o 51 minút oproti placebu.
V prehľade Cochrane, v ktorom päť zo šiestich štúdií s tricyklickými antidepresívami skúmalo doxepín, zlepšili tieto lieky oproti placebu subjektívnu kvalitu spánku, efektivitu spánku o 6,3 percentuálneho bodu a celkový čas spánku o 22,9 minúty. Americká akadémia spánkovej medicíny navrhuje doxepín na liečbu nespavosti s ťažkosťami udržať spánok a európske odporúčania z roku 2023 pripúšťajú nízke dávky sedatívnych antidepresív na krátkodobú liečbu nespavosti do štyroch týždňov.
V antidepresívnych dávkach spája doxepín antidepresívny účinok so sedatívnym, preto je vhodný pri depresii s poruchami spánku a pri depresii sprevádzanej úzkosťou, pri ktorej bol účinnejší než chlórdiazepoxid či diazepam. Pri porovnateľnej celkovej odpovedi spôsoboval menej alebo miernejšie nežiaduce účinky než imipramín a amitriptylín.
Na koži pôsobí doxepín ako silné antihistaminikum. V dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii s 270 pacientmi s atopickou dermatitídou a stredne silným až silným svrbením zmiernil 5 % krém nanášaný štyrikrát denne svrbenie do siedmich dní u 85 % pacientov oproti 57 % pri vehikule, väčšinou už počas prvých 24 hodín. Pri chronickej idiopatickej urtikárii odstránil doxepín v dávke 10 mg trikrát denne v skríženej štúdii s 50 pacientmi svrbenie aj žihľavkové pupence úplne u 43 % pacientov oproti 5 % pri difenhydramíne a pôsobil menej sedatívne (22 % oproti 46 %). V placebom kontrolovanej skríženej štúdii so 16 dospelými s chronickou idiopatickou urtikáriou znížil počet pupencov, svrbenie aj opuchy (angioedém), znížil potrebu ďalších antihistaminík a potlačil pupence vyvolané histamínom a kodeínom.
04Dávkovanie
Doxepín je liek viazaný na lekársky predpis. Pri nespavosti sa tablety Silenor užívajú do 30 minút pred spaním a nie do 3 hodín po jedle, pretože jedlo oddiali nástup účinku a zvyšuje riziko útlmu na druhý deň; celková dávka nemá prekročiť 6 mg denne. Pri ukončení antidepresívnej liečby sa dávka znižuje postupne.
Jednotky
- %
- koncentrácia prípravku; 1 % = 1 g látky v 100 g alebo 100 ml (v roztoku 10 mg v 1 ml)
Registrované dávkovanie USA · FDA
Silenor, tablety 3 mg a 6 mg · nespavosť s ťažkosťami udržať spánok
6 mg denne, pri potrebe 3 mg; od 65 rokov 3 mg na začiatku
- Podanie
- perorálne, nie do 3 hodín po jedle
- Načasovanie
- raz denne, do 30 minút pred spaním
Najvyššia denná dávka je 6 mg. Pri poruche funkcie pečene alebo sklone k retencii moču sa začína dávkou 3 mg a pri súbežnom užívaní cimetidínu je najvyššou dávkou 3 mg.
Zdroje Silenor — registračný text FDA ↗ · Silenor — schválenie FDA (2010) ↗
Doxepín, kapsuly 10, 25, 50, 75 a 100 mg · depresívna porucha u dospelých
75–150 mg denne, najviac 300 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- na začiatku 25 mg trikrát denne alebo 75 mg raz denne; cieľová dávka raz denne alebo rozdelene
U pomalých metabolizérov CYP2D6 a CYP2C19 a pri súbežnom užívaní silných inhibítorov CYP2D6 sa dávka znižuje podľa hladín doxepínu v krvi.
Doxepín 5 % krém (Zonalon, Prudoxin) · krátkodobá liečba stredne silného svrbenia u dospelých s atopickou dermatitídou alebo chronickým lichen simplex
tenká vrstva 5 % krému 4-krát denne
- Podanie
- topicky, bez okluzívneho obväzu
- Načasovanie
- s odstupom najmenej 3–4 hodín
- Trvanie
- najviac 8 dní
Ospalosť je častejšia pri ošetrení viac než 10 % povrchu tela; dlhšie používanie zvyšuje hladinu v krvi a riziko kontaktnej alergie.
Skúmané dávky
Dvojito zaslepená skrížená štúdia, 50 pacientov s chronickou idiopatickou urtikáriou
svrbenie a pupence pri urtikárii
10 mg trikrát denne
- Podanie
- perorálne
Zdroj Greene a kol. 1985 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Pri nízkych dávkach je najčastejším nežiaducim účinkom ospalosť: v dlhodobých štúdiách ju malo 6 % pacientov pri 3 mg a 9 % pri 6 mg oproti 4 % pri placebe a liečbu pre nežiaduce účinky prerušilo 0,7–1,0 % pacientov oproti 0,6 % pri placebe. Ako pri iných hypnotikách registračný text upozorňuje na komplexné správanie v neúplnom bdení, napríklad šoférovanie v spánku, ktorého riziko zvyšujú alkohol a iné tlmivé látky.
Kontraindikáciami tabliet Silenor sú precitlivenosť na dibenzoxepíny, užívanie inhibítorov MAO v posledných dvoch týždňoch, neliečený glaukóm s úzkym uhlom a ťažká retencia moču. Cimetidín zdvojnásobuje expozíciu doxepínu; alkohol, sedatívne antihistaminiká a iné látky tlmiace centrálny nervový systém zosilňujú útlm. U potkanov znižoval doxepín v dávkach 30 a 100 mg/kg denne plodnosť samcov aj samíc, preto registračný text uvádza možné zníženie plodnosti.
Pri antidepresívnych dávkach nesie doxepín varovanie v rámčeku spoločné pre všetky antidepresíva: u ľudí do 24 rokov zvyšovali antidepresíva v krátkodobých štúdiách výskyt samovražedných myšlienok a správania, o 14 prípadov na 1000 liečených pod 18 rokov a o 5 vo veku 18–24 rokov, kým od 25 rokov ho nezvyšovali.
Pri antidepresívnych dávkach sú časté ospalosť (17 %), suchosť v ústach (15 %), závraty a zápcha; registračný text kapsúl uvádza ako kontraindikácie aj glaukóm a súčasnú alebo predchádzajúcu retenciu moču. Doxepín môže najmä so serotonínergnými liekmi vyvolať serotonínový syndróm, u ľudí s úzkym komorovým uhlom záchvat glaukómu a pri bipolárnej poruche mániu; u ľudí so záchvatmi v anamnéze môže znížiť prah pre kŕče. U starších ľudí môže vyvolať zmätenosť a nadmerný útlm a po dlhodobom užívaní môže náhle vysadenie vyvolať abstinenčné príznaky, preto sa dávka znižuje postupne.
Predávkovanie tricyklickými antidepresívami spôsobuje poruchy srdcového rytmu, ťažkú hypotenziu, kŕče a útlm až kómu a rozšírenie komplexu QRS na EKG na 0,10 sekundy a viac ukazuje závažnosť otravy; liečba vyžaduje monitorovanie srdca v nemocnici. V iných indikáciách sa doxepín bežne dávkuje 10- až 50-krát vyššie než najvyššia dávka Silenoru (6 mg).
U novorodencov po expozícii tricyklickým antidepresívam v neskorom treťom trimestri sa objavili komplikácie vyžadujúce dlhšiu hospitalizáciu, napríklad ťažkosti s dýchaním, kŕče a problémy s kŕmením; doxepín prechádza do materského mlieka a u dojčiat sa hlásil nadmerný útlm a útlm dýchania, preto sa dojčenie počas liečby neodporúča.
Pri 5 % kréme malo v kontrolovaných štúdiách ospalosť 22 % pacientov oproti 2 % pri vehikule a pálenie alebo štípanie v mieste nanesenia 23 % oproti 16 %; po uvedení na trh bolo hlásených 26 prípadov alergickej kontaktnej dermatitídy.
06Ako zapadá do celku
Doxepín a trazodón sú sedatívne antidepresíva, ktoré sa pri nespavosti skúmali najčastejšie: v prehľade Cochrane o antidepresívach pri nespavosti tvorili ich štúdie 12 z 23 randomizovaných štúdií. V odporúčaní Americkej akadémie spánkovej medicíny z roku 2017 sú doxepín a suvorexant jediné lieky navrhnuté iba na udržanie spánku, kým zolpidem, eszopiklón a temazepam sú navrhnuté na zaspávanie aj udržanie spánku.
Štúdie a zdroje
- SILENOR (doxepin) tablets for oral use — US prescribing information (Currax Pharmaceuticals) ↗DailyMed SPL effective 21 April 2026: insomnia with difficulty in sleep maintenance; 6 mg once daily (3 mg if indicated), 3 mg start from 65 years, within 30 min of bedtime, not within 3 h of a meal, max 6 mg; antidepressant at 10- to 100-fold higher doses; contraindications (dibenzoxepine hypersensitivity, MAOIs within 2 weeks, untreated narrow-angle glaucoma, severe urinary retention); complex sleep behaviours, CNS depression, suicidality statement; long-term AE table (somnolence 6% at 3 mg, 9% at 6 mg vs 4%); discontinuation 0.4/1.0/0.7% vs 0.6%; cimetidine doubles exposure (max 3 mg); rat fertility (10, 30, 100 mg/kg/day); H1 Ki < 1 nM; Tmax 3.5 h, high-fat meal AUC +41%, Tmax +3 h; T½ 15.3 h (nordoxepin 31 h); no withdrawal syndrome or rebound insomnia in the 35-day study; overdose.
- Drugs@FDA: SILENOR (doxepin hydrochloride) tablets, NDA 022036 — approval history ↗Original approval of NDA 022036 on 17 March 2010, with later labeling supplements.
- DOXEPIN HYDROCHLORIDE capsules, for oral use — US prescribing information ↗DailyMed SPL effective 20 August 2026 (initial US approval 1969): major depressive disorder in adults; 25 mg three times daily or 75 mg once daily to start, target 75–150 mg/day, maximum 100 mg three times daily; boxed warning on suicidal thoughts and behaviours (risk differences by age); serotonin syndrome, angle-closure glaucoma, sedation, mania, seizures; contraindications; AEs in 1635 patients (somnolence 17%, dry mouth 15%, dizziness 6%, constipation 5%); anticholinergic effects; CYP2D6/CYP2C19 dose reduction; withdrawal after abrupt cessation; pregnancy and lactation; overdose (QRS ≥ 0.10 s).
- Doxepin Hydrochloride Cream, 5% — prescribing information (Taro Pharmaceuticals) ↗DailyMed SPL effective 21 September 2026: short-term (up to 8 days) management of moderate pruritus in adults with atopic dermatitis or lichen simplex chronicus; thin film four times daily at least 3–4 h apart, no occlusion; H1 and H2 blocking; plasma doxepin up to 47 ng/mL in 19 eczema patients; drowsiness 22% vs 2%, burning/stinging 23% vs 16%; 26 postmarketing cases of allergic contact dermatitis.
- Efficacy and Safety of Doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week Sleep Laboratory and Outpatient Trial of Elderly Subjects with Chronic Primary Insomnia. ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled trial, 240 elderly patients with primary insomnia, doxepin 1 or 3 mg nightly for 12 weeks: 3 mg improved WASO, total sleep time and sleep efficiency including the last quarter of the night, sustained at night 85; no next-day residual effects, memory impairment, complex sleep behaviours, anticholinergic effects or weight gain.
- Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. ↗Randomized, double-blind trial, 221 adults with primary insomnia, doxepin 3 or 6 mg or placebo for 35 nights: WASO and total sleep time improved from night 1; no next-day residual effects and no rebound insomnia or withdrawal effects on discontinuation.
- Efficacy and safety of doxepin 6 mg in a four-week outpatient trial of elderly adults with chronic primary insomnia. ↗Randomized, double-blind outpatient trial, 254 elderly adults (doxepin 6 mg n=130, placebo n=124) for four weeks: more subjective total sleep, less subjective WASO and better sleep quality; no anticholinergic effects or memory impairment.
- Efficacy and safety of doxepin 6 mg in a model of transient insomnia. ↗Randomized, double-blind study in 565 healthy adults (doxepin 6 mg n=283, placebo n=282) with transient insomnia in the sleep laboratory: latency to persistent sleep −13 min, WASO −39 min, total sleep time +51 min versus placebo after a single dose; adverse events comparable to placebo.
- Antidepressants for insomnia in adults. ↗Cochrane systematic review of 23 RCTs (2806 participants): six tricyclic trials (812 participants), five with doxepin and one with trimipramine; pooled sleep quality SMD −0.39, sleep efficiency +6.29 percentage points and total sleep time +22.88 min (4 studies, 510 participants); seven trazodone trials, pooled subjective sleep SMD −0.34 (3 studies, 370 participants).
- Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. ↗AASM GRADE guideline: doxepin suggested for sleep-maintenance insomnia (weak); suvorexant for sleep maintenance; eszopiclone, zolpidem and temazepam for sleep onset and maintenance; zaleplon, triazolam and ramelteon for sleep onset.
- The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023. ↗European Sleep Research Society guideline: CBT-I first line; benzodiazepines, benzodiazepine receptor agonists, daridorexant and low-dose sedating antidepressants (grade B) for short-term treatment of insomnia (up to 4 weeks).
- Low-dose doxepin: in the treatment of insomnia. ↗Review: doxepin binds with high specificity and affinity to the H1 receptor; at low doses it selectively antagonises H1 receptors, which promotes the initiation and maintenance of sleep; phase III trials of 3 and 6 mg in adults and the elderly; no physical dependence or worsening insomnia after withdrawal.
- Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro. ↗Radioligand binding in human brain tissue obtained at autopsy, 25 antidepressants: doxepin was the most potent at the histamine H1 receptor (KD 0.24 nM) and at the α1-adrenergic receptor (KD 24 nM); antidepressants remain among the most potent H1 antagonists known.
- Doxepin up-to-date: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy with particular reference to depression. ↗Review: tricyclic related to amitriptyline and imipramine, combining antidepressant activity with a sedative effect; useful in depression with sleep disturbance and in depression with anxiety (more effective than chlordiazepoxide or diazepam); fewer or less troublesome side effects than imipramine and amitriptyline at similar response rates; well tolerated by the elderly and people with cardiovascular disease; cardiotoxic in overdose like other tricyclics.
- Relief of pruritus in patients with atopic dermatitis after treatment with topical doxepin cream. The Doxepin Study Group. ↗Double-blind, vehicle-controlled multicentre study, 270 patients with atopic dermatitis and moderate to severe pruritus: 5% doxepin cream four times daily for 7 days relieved pruritus in 85% vs 57%, mostly within 24 h; drowsiness and stinging were the main adverse effects.
- Double-blind crossover study comparing doxepin with diphenhydramine for the treatment of chronic urticaria. ↗Double-blind crossover study, 50 patients with chronic idiopathic urticaria: doxepin 10 mg three times daily cleared pruritus and hives completely in 43% vs 5% with diphenhydramine 25 mg three times daily; sedation 22% vs 46%.
- Efficacy of doxepin in the treatment of chronic idiopathic urticaria. ↗Double-blind, placebo-controlled crossover trial in 16 adults with chronic idiopathic urticaria: fewer lesions, less itch and angioedema, less concomitant antihistamine use, suppressed histamine- and codeine-induced wheals.