Formoterol

01Čo je to

Formoterol, N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-(4-metoxyfenyl)propán-2-ylamino]etyl]fenyl]formamid, je dlhodobo pôsobiaci selektívny agonista beta-2-adrenergných receptorov. V liekoch je ako dihydrát formoterolfumarátu a ide o racemát dvoch z jeho štyroch stereoizomérov; samostatný izomér sa predáva ako arformoterol a WADA ho vedie ako vlastnú látku.

Registrovaný je v inhalačnom prášku aj v roztoku na nebulizáciu. Britské SPC inhalátora Oxis Turbohaler 12 uvádza podanú dávku 9 µg pri odmerenej dávke 12 µg a ako indikáciu pridanie k udržiavacej liečbe inhalačnými kortikoidmi pri astme, odstránenie bronchoobštrukčných príznakov, prevenciu námahových príznakov a odstránenie bronchoobštrukčných príznakov pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc; prvá britská registrácia je z 10. marca 2007. Americký Perforomist je roztok s 20 µg formoterolfumarátu v 2 ml na nebulizáciu dvakrát denne pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc a na liečbu astmy určený nie je.

V športe má formoterol medzi beta-2 agonistami osobitné miesto: WADA zakazuje celú skupinu S3 v súťaži aj mimo nej, pre inhalačný formoterol však vyníma podanú dávku do 54 µg za 24 hodín a koncentráciu v moči nad 40 ng/ml hodnotí ako nález nezlučiteľný s liečebným použitím. Práve 54 µg je dávka, ktorá v dvoch randomizovaných štúdiách zvýšila šprintérsky výkon trénovaných mužov aj elitných cyklistov, takže povolená horná hranica a účinná dávka sú tu to isté číslo.

02Mechanizmus účinku

Formoterol aktivuje beta-2-adrenergný receptor a cez stimuláciu adenylátcyklázy zvyšuje vnútrobunkovú koncentráciu cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Vyššia hladina cAMP uvoľňuje hladkú svalovinu bronchov a tlmí uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti, najmä zo žírnych buniek. V testoch in vitro tlmí formoterol uvoľňovanie histamínu a leukotriénov z ľudského pľúcneho tkaniva, u anestézovaných morčiat tlmí extravazáciu albumínu vyvolanú histamínom a u psov s hyperreaktivitou dýchacích ciest tlmí nahromadenie eozinofilov po podaní alergénu. Bronchodilatácia nastupuje 1–⁠3 minúty po inhalácii a po jednej dávke trvá v priemere 12 hodín.

Selektivita je vysoká a merateľná: v testoch in vitro má formoterol na beta-2 receptoroch viac než 200-krát vyššiu agonistickú aktivitu než na beta-1 receptoroch. Beta-2 receptory však tvoria 10–⁠50 % všetkých beta-adrenergných receptorov aj v ľudskom srdci, a práve preto americký registračný text pripúšťa účinky na srdce aj pri vysoko selektívnych beta-2 agonistoch. Britské SPC k tomu pridáva, že formoterol môže predĺžiť interval QTc, a žiada opatrnosť pri tyreotoxikóze, feochromocytóme, hypertrofickej obštrukčnej kardiomyopatii, ťažkej hypertenzii, aneuryzme, ischemickej chorobe srdca, tachyarytmiách a ťažkom srdcovom zlyhaní.

Systémová expozícia je pri inhalácii vyššia, než sa pri mikrogramových dávkach zdá. Po inhalácii cez Turbohaler je priemerná pľúcna depozícia 43 % podanej dávky a celková systémová dostupnosť približne 60 % podanej dávky, pričom maximálna plazmatická koncentrácia nastáva asi 10 minút po inhalácii. Po 10 a 20 µg z nebulizátora bola plazmatická koncentrácia nemerateľná alebo zachytená len sporadicky, no po jednorazovej dávke 244 µg (približne dvanásťnásobok klinickej dávky) dosiahla 72 pg/ml do 12 minút; vylúčenie nezmeneného formoterolu močom za 24 hodín bolo po 10, 20 a 244 µg 109,7, 349,6 a 3317,5 ng, teda takmer priamo proporcionálne dávke.

Beta-2 receptor je aj na kostrovom svale a formoterol tam mení energetický metabolizmus a kontraktilitu. U 13 mužov bola v 30-sekundovom maximálnom šliapaní po inhalácii 54 µg formoterolu čistá rýchlosť glykogenolýzy o 45,7 % a glykolýzy o 28,5 % vyššia než po placebe a pokles obsahu ATP v ich svalovej biopsii bol menší (3,7 oproti 8,0 mmol/kg sušiny). Rozklad fosfokreatínu a spotreba kyslíka sa nezmenili. Po šprinte bola fosforylácia CaMKII na threoníne 287 a fosforylácia FXYD1 vyššia než po placebe; FXYD1, teda fosfolemman, je regulačná bielkovina sodíkovo-kaliovej pumpy, a jej fosforylácia pumpu aktivuje. Tá istá aktivácia vysvetľuje presun kália z plazmy do svalu a s ním aj hypokaliémiu, ktorú registračné texty pri beta-2 agonistoch uvádzajú. Prehľad antidopingovej literatúry z roku 2020 dodáva, že anabolický a lipolytický účinok vyvolá ktorýkoľvek beta-2 agonista bez ohľadu na cestu podania, pretože inhalačná cesta má vysokú relatívnu systémovú dostupnosť.

03Účinky

Registrovaný účinok je rýchla a dlhá bronchodilatácia. V 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom a aktívnou liečbou kontrolovanej multicentrickej štúdii s 351 dospelými s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (priemerný vek 63 rokov, priemerné FEV1 pred bronchodilatáciou 1,34 litra, teda 44 % predpokladanej hodnoty) bolo 237 pacientov randomizovaných na 20 µg formoterolu z nebulizátora dvakrát denne alebo na placebo. Dávka 20 µg dvakrát denne priniesla významne väčšiu bronchodilatáciu meranú sériovým FEV1 počas 12 hodín po podaní než placebo. Po prvej dávke dosiahlo 78 % pacientov vzostup FEV1 aspoň o 15 %, pričom medián času do nástupu bol 11,7 minúty a medián času do maximálneho účinku 2 hodiny.

V najvyššej povolenej inhalačnej dávke zvyšuje formoterol šprintérsky výkon. V dvojito zaslepenej skríženej štúdii s 13 mužmi (maximálna spotreba kyslíka 45,0 ml/min/kg) bol po inhalácii 54 µg špičkový výkon v 30-sekundovom šliapaní o 4,6 % vyšší, priemerný výkon o 3,9 % a výkon na konci testu o 9,5 % vyšší než po placebe. Maximálna izometrická kontrakcia štvorhlavého svalu a zášklbová sila boli pred šprintom aj po ňom vyššie. Autori pripisujú vyšší výkon rýchlejšej glykogenolýze a glykolýze, ktoré bránia rozvoju únavy.

To isté platí u elitných športovcov. Dvadsaťjeden mužských elitných cyklistov (maximálna spotreba kyslíka 70,4 ml/min/kg) absolvovalo dva 6-sekundové maximálne šprinty a potom 4-minútové maximálne šliapanie po inhalácii 54 µg formoterolu alebo placeba. Špičkový výkon v 6-sekundovom šprinte bol o 32 W a priemerný výkon o 36 W vyšší, čo zodpovedá zlepšeniu okolo 3 %, a výkon v 4-minútovom teste bol o 9 W, teda o 2,3 %, vyšší.

Pri dávkach v registrovanom rozsahu sa účinok ukáže po týždňoch tréningu. Dvadsaťtri mužov a 15 žien bez astmy, rekreačne aktívnych, absolvovalo päť týždňov po troch štandardizovaných celotelových silových a rýchlostných tréningoch týždenne a popri nich inhalovalo dvakrát denne 12 µg formoterolu, 100 µg salmeterolu alebo placebo. Čas na 30 m sa skrátil o 0,29 s pri formoterole a o 0,35 s pri salmeterole, kým v skupine s placebom sa o 0,01 s predĺžil. Maximálna sila, nálada ani kožné riasy sa medzi skupinami nerozchádzali.

V povolenej kombinácii beta-2 agonistov sa pri plávaní zlepší šprint, nie vytrvalostný test. Tridsať elitných plavcov, 13 s hyperreaktivitou dýchacích ciest a 17 bez nej, inhalovalo salbutamol, formoterol a salmeterol v dávkach povolených vtedajším zoznamom WADA. Vo vyčerpávajúcom plaveckom teste na úrovni 110 % maximálnej spotreby kyslíka sa výkon nezmenil, no čas šprintu na plaveckom ergometri sa skrátil zo 57 na 56 s v skupine s hyperreaktivitou a z 58,3 na 57,4 s v skupine bez nej a maximálna izometrická kontrakcia stúpla v oboch skupinách.

Aeróbny výkon beta-2 agonisty ako celok nemenia. Metaanalýza 47 randomizovaných štúdií so 607 účastníkmi v skríženom a 73 v paralelnom dizajne nezistila vplyv na aeróbny výkon bez ohľadu na látku, dávku, cestu podania, dĺžku liečby či výkonnostnú úroveň. Staršia metaanalýza 26 štúdií so 403 účastníkmi nezistila pri inhalačnom podaní vplyv na maximálnu spotrebu kyslíka, výdrž, špičkový výkon ani prácu vo Wingate teste. Systémové podanie v nej hodnotili iba pri salbutamole, ktorý bol v tom čase jediným beta-2 agonistom s randomizovanými štúdiami podanými ústami alebo do žily.

04Dávkovanie

Formoterol je liek viazaný na lekársky predpis a jeho dávka sa počíta v mikrogramoch. Britské SPC rozlišuje odmeranú dávku 12 µg a podanú dávku 9 µg; ako hranicu dlhodobo overenej pravidelnej liečby uvádza 36 µg podanej dávky denne u dospelých s astmou a 18 µg denne u detí s astmou a pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc.

Antidopingový limit je s registrovaným rozsahom zarovnaný veľmi presne. WADA povoľuje inhalačný formoterol do podanej dávky 54 µg za 24 hodín, pričom v rozdelených dávkach nemá expozícia prekročiť 36 µg za 12 hodín, a koncentráciu v moči nad 40 ng/ml hodnotí ako nález nezlučiteľný s liečebným použitím. Šesť inhalácií z Turbohaleru, čo je príležitostné maximum podľa SPC, dá práve 54 µg podanej dávky, a to je zároveň dávka, ktorá v randomizovaných štúdiách zvýšila šprintérsky výkon.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Pri registrovaných dávkach sú nežiaduce účinky mierne. V 12-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s 123 pacientmi na 20 µg formoterolu z nebulizátora a 114 pacientmi na placebe boli najčastejšie reakcie s výskytom nad 2 % a častejšie než pri placebe hnačka, nevoľnosť, nazofaryngitída, sucho v ústach, vracanie, závraty a nespavosť. Hnačku hlásilo 4,9 % pacientov oproti 3,5 % pri placebe a nevoľnosť 4,9 % oproti 2,6 % pri placebe. Kardiovaskulárne nežiaduce udalosti sa objavili u 4,1 % pacientov na formoterole a u 4,4 % na placebe a žiadna konkrétna kardiovaskulárna udalosť sa nevyskytla s frekvenciou aspoň 1 % a zároveň častejšie než pri placebe. Exacerbácií chronickej obštrukčnej choroby pľúc bolo pri formoterole 4,1 % oproti 7,9 % pri placebe.

Profil nežiaducich účinkov je profilom celej skupiny. Americký registračný text očakáva pri formoterole tie isté reakcie ako pri ostatných beta-2 agonistoch: angínu, vzostup aj pokles tlaku, tachykardiu, arytmie, nervozitu, bolesť hlavy, tremor, sucho v ústach, svalové kŕče, palpitácie, nevoľnosť, závraty, únavu, nespavosť, hypokaliémiu, hyperglykémiu a metabolickú acidózu. Tremor a tachykardia sú priamym dôsledkom beta-2 stimulácie mimo dýchacích ciest a pribúdajú s dávkou. Britské SPC uvádza, že formoterol môže predĺžiť interval QTc, a za rizikovú označuje súbežnú liečbu liekmi, ktoré QTc predlžujú: niektoré antihistaminiká (terfenadín, astemizol, mizolastín), niektoré antiarytmiká (chinidín, dizopyramid, prokaínamid), erytromycín a tricyklické antidepresíva. Pri súbežnej anestézii halogénovanými uhľovodíkmi je riziko arytmií zvýšené.

Hypokaliémia vzniká presunom kália do svalu. Beta-2 stimulácia aktivuje cez cAMP a proteínkinázu A sodíkovo-kaliovú pumpu v kostrovom svale, ktorá ťahá kálium z plazmy do vnútrobunkového priestoru; v štúdii so šprintom bola po 54 µg formoterolu fosforylácia regulačnej bielkoviny pumpy FXYD1 vyššia než po placebe. Britské SPC varuje pred potenciálne závažnou hypokaliémiou, upozorňuje, že pri ťažkej akútnej astme ju zosilní hypoxia, a žiada sledovať kálium pri súbežnom podávaní xantínov, kortikoidov a diuretík; hypokaliémia zvyšuje pri liečbe digitalisovými glykozidmi sklon k arytmiám. Pre hyperglykemický účinok beta-2 agonistov SPC odporúča u diabetikov na začiatku liečby častejšie kontroly glykémie, a americký registračný text uvádza medzi očakávanými reakciami aj metabolickú acidózu, ktorá pri beta-2 agonistoch vzniká zo vzostupu laktátu.

Pre dlhodobo pôsobiace beta-2 agonisty platí varovanie o astmatických úmrtiach. Americký registračný text Perforomistu uvádza, že používanie dlhodobo pôsobiacich beta-2 agonistov ako monoterapie bez inhalačného kortikoidu pri astme je spojené so zvýšeným rizikom úmrtia na astmu a že dostupné údaje z kontrolovaných štúdií naznačujú aj zvýšené riziko hospitalizácie pre astmu u detí a dospievajúcich; obe zistenia označuje za účinok celej skupiny. Číselným podkladom je 28-týždňová placebom kontrolovaná americká štúdia s iným liekom tejto skupiny, salmeterolom, pridaným k obvyklej liečbe astmy: úmrtí na astmu bolo 13 z 13 176 pacientov so salmeterolom oproti 3 z 13 179 s placebom (relatívne riziko 4,37; 95 % interval spoľahlivosti 1,25–⁠15,34). Pri kombinácii dlhodobo pôsobiaceho beta-2 agonistu s inhalačným kortikoidom vo fixnej dávke bolo riziko závažných astmatických udalostí vo veľkých klinických štúdiách porovnateľné so samotným kortikoidom. Perforomist je registrovaný pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc a na astmu schválený nie je.

Zvyšok je obvyklý profil inhalačného liečiva. Po inhalácii je možný paradoxný bronchospazmus a vtedy sa liečba okamžite ukončuje; registračný text žiada opatrnosť pri konvulzívnych poruchách, tyreotoxikóze a u ľudí nezvyčajne citlivých na sympatomimetiká a varuje pred okamžitými reakciami z precitlivenosti. Nadmerné používanie a súbežné podávanie ďalšieho dlhodobo pôsobiaceho beta-2 agonistu registračný text vylučuje. Potreba vyšších dávok než obvykle je podľa SPC znakom zhoršovania základného ochorenia a dôvodom na prehodnotenie udržiavacej liečby. Inhalačný prášok obsahuje 891 µg monohydrátu laktózy v jednej podanej dávke, čo u ľudí s intoleranciou laktózy obvykle nerobí ťažkosti, no pri dedičnej intolerancii galaktózy, úplnom deficite laktázy alebo malabsorpcii glukózy a galaktózy sa prípravok nepoužíva. V štúdiách na zvieratách vyvolal formoterol straty implantácie a nižšie prežívanie a hmotnosť mláďat po narodení pri systémových expozíciách podstatne vyšších než pri klinickom používaní.

06Ako zapadá do celku

Formoterol patrí do skupiny S3 Prohibited List, ktorú WADA zakazuje v súťaži aj mimo nej a celú ju vedie ako Specified Substances. Zakázané sú všetky selektívne aj neselektívne beta-2 agonisty vrátane všetkých optických izomérov; menovite sú uvedené salbutamol, levosalbutamol, terbutalín, formoterol, arformoterol, salmeterol, vilanterol, fenoterol, prokaterol, indakaterol, olodaterol, reproterol, tulobuterol, tretokinol a higenamín. Výnimku pre inhalačné podanie majú štyri látky: salbutamol do 1600 µg za 24 hodín, formoterol do 54 µg podanej dávky za 24 hodín, salmeterol do 200 µg za 24 hodín a vilanterol do 25 µg za 24 hodín. Prahovú koncentráciu v moči má salbutamol (1000 ng/ml) a formoterol (40 ng/ml); terbutalín výnimku pre inhaláciu nemá a na liečebnú inhaláciu v súťažnom športe potrebuje terapeutickú výnimku.

Formoterol a salmeterol sa v tej istej skupine chovajú rozdielne. Formoterol uvoľní dýchacie cesty 1–⁠3 minúty po inhalácii a účinok drží v priemere 12 hodín, takže britské SPC ho pripúšťa aj ako liek na akútne príznaky. Salmeterol má podľa amerického registračného textu inú úlohu: na odstránenie akútneho bronchospazmu indikovaný nie je, pri prevencii námahového bronchospazmu však chráni až 9 hodín u dospelých a až 12 hodín u detí od 4 do 11 rokov. V piatich týždňoch silového a rýchlostného tréningu skrátili obe látky v registrovaných dávkach čas na 30 m podobne, o 0,29 s pri formoterole a o 0,35 s pri salmeterole.

Klenbuterol, ktorý sa s beta-2 agonistami bežne spája, WADA do skupiny S3 nezaraďuje: vedie ho v skupine S1.2 Other anabolic agents spolu s osilodrostatom, raktopamínom, selektívnymi modulátormi androgénového receptora, zeranolom a zilpaterolom, a zakazuje ho rovnako v súťaži aj mimo nej.

Súvisiace látky

Salmeterol Salbutamol Terbutaline