01Čo je to
Terbutalín, 5-[2-(terc-butylamino)-1-hydroxyetyl]benzén-1,3-diol, je selektívny agonista beta-2-adrenergných receptorov. V liekoch je ako terbutalínsulfát a ide o racemickú zmes oboch optických izomérov: tablety s 2,5 mg obsahujú 2,05 mg bázy a tablety s 5 mg obsahujú 4,1 mg bázy.
Registrovaný je v tabletách, v injekčnom roztoku a v inhalačnom prášku. V Spojených štátoch je indikáciou tabliet aj injekcie prevencia a odstránenie bronchospazmu u pacientov od 12 rokov s astmou a s reverzibilným bronchospazmom pri bronchitíde a emfyzéme; britské SPC inhalátora Bricanyl Turbohaler ho odporúča na odstránenie a prevenciu bronchospazmu pri bronchiálnej astme a pri ďalších bronchopulmonálnych ochoreniach, kde bronchospazmus alebo reverzibilná obštrukcia komplikuje stav. Inhalátor uvoľňuje 0,4 mg terbutalínsulfátu pri odmerenej dávke 0,5 mg a jedna dávka pôsobí až 6 hodín. Prvá britská registrácia je z 2. novembra 1987.
Terbutalín má v antidopingových pravidlách zvláštne postavenie. WADA zakazuje všetky selektívne aj neselektívne beta-2 agonisty v súťaži aj mimo nej a výnimku pre inhalačné podanie priznáva salbutamolu, formoterolu, salmeterolu a vilanterolu; terbutalín medzi nimi nie je, takže na liečebnú inhaláciu v súťažnom športe je potrebná terapeutická výnimka. Práve na terbutalíne pritom vznikla najpriamejšia ľudská dôkazová základňa o anabolickom účinku tejto skupiny.
02Mechanizmus účinku
Terbutalín aktivuje beta-2-adrenergný receptor a cez stimuláciu adenylátcyklázy zvyšuje vnútrobunkovú koncentráciu cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Vyššia hladina cAMP uvoľňuje hladkú svalovinu bronchov cez proteínkinázu A a zároveň tlmí uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti, najmä zo žírnych buniek. Po tabletách sa prietok v dýchacích cestách merateľne zmení do 30 minút, klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc nastáva za 60–120 minút, maximum za 120–180 minút a pokles odporu dýchacích ciest pretrváva 4 hodiny a v niektorých štúdiách až 8 hodín.
Prednosť pre beta-2 receptory je stupňová. V kontrolovaných štúdiách s perorálnym terbutalínom sa funkcia pľúc menila proporcionálne viac než srdcová frekvencia a krvný tlak, no americký registračný text uvádza, že sa pri ňom objavili aj obvyklé kardiovaskulárne účinky sympatomimetík. V ľudskom srdci tvoria beta-2 receptory 10–50 % všetkých beta-adrenergných receptorov. Britské SPC pre pozitívny inotropný účinok beta-2 agonistov vylučuje ich použitie pri hypertrofickej kardiomyopatii a žiada opatrnosť pri tyreotoxikóze, feochromocytóme, ťažkej hypertenzii a pri ischemickej chorobe srdca, arytmiách a ťažkom srdcovom zlyhaní.
Ten istý receptor je na kostrovom svale a práve na terbutalíne je jeho anabolický účinok u ľudí najlepšie zmeraný. Štyri týždne denného inhalačného podávania 4 mg zvýšili u mladých mužov beztukovú hmotu o približne 1 kg oproti placebu, bez zmeny tukovej hmoty, obsahu minerálov v kostiach a pokojového energetického výdaja. V druhej randomizovanej štúdii stúpla po štyroch týždňoch beztuková hmota nôh aj rúk, zatiaľ čo obsah komplexov I–V dýchacieho reťazca v svale klesol o 11 % a maximálna spotreba kyslíka prepočítaná na beztukovú hmotu nohy sa oproti placebu zhoršila. Prehľad antidopingovej literatúry z roku 2020 vysvetľuje, prečo to platí aj pre inhaláciu: inhalačná cesta má vysokú relatívnu systémovú dostupnosť, takže pri vyšších inhalačných dávkach vznikne systémová expozícia dostatočná na anabolický a lipolytický účinok.
Dávka a cesta podania určujú, aká systémová expozícia vznikne. Po 5 mg v tablete dosiahla u 17 zdravých mužov priemerná maximálna plazmatická koncentrácia 8,3 ng/ml za 2 hodiny a biologická dostupnosť tablety bola 103 % voči roztoku; polčas eliminácie po perorálnom podaní u astmatikov je asi 3,4 hodiny. Po 0,5 mg podkožne dosiahla maximálna koncentrácia 9,6 ng/ml za 0,5 hodiny a terminálny polčas 5,7 hodiny. U 12 trénovaných mužov bol po 10 mg perorálne sérový vrchol 4,2 ng/ml a po 4 mg inhalačne 8,5 ng/ml, takže pomer systémovej dostupnosti medzi inhaláciou a perorálnym podaním bol 3,8 : 1. Po 15 mg inhalačne stúpla sérová koncentrácia na 23,6 ng/ml 30 minút po podaní.
03Účinky
Registrovaný účinok je uvoľnenie dýchacích ciest. V kontrolovaných štúdiách zvýšil terbutalín pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc funkciu pľúc o 15 % a viac v hodnotách FEV1 a stredného výdychového prietoku a klinicky významne znížil odpor dýchacích ciest; v porovnávacích štúdiách s efedrínom udržali obe látky zlepšenie funkcie pľúc tri mesiace. Jedna inhalačná dávka 0,5 mg pôsobí až 6 hodín.
Nad liečebným rozsahom zvyšuje terbutalín silu a šprintérsky výkon. V dvojito zaslepenej randomizovanej skríženej štúdii s deviatimi nehastmatickými mužmi (maximálna spotreba kyslíka 58,9 ml/min/kg) stúpla po inhalácii 15 mg maximálna izometrická kontrakcia štvorhlavého svalu zo 681 na 738 N. Špičkový výkon v 30-sekundovom Wingate teste bol vyšší o 2,2 % a priemerný výkon o 3,3 %, pričom aeróbny podiel energetického krytia sa nezmenil a výkon v časovke na 100 kcal bol rovnaký. Autori z toho uzatvárajú, že vysoká inhalačná dávka má systémový účinok, ktorý zvyšuje silu a šprintérsky výkon.
Pri dávke blízkej liečebnej pribúda svalová hmota. Šesťdesiatsedem zdravých mladých mužov dostávalo štyri týždne denne inhalačný terbutalín 8 × 0,5 mg alebo placebo, buď bez tréningu (23 účastníkov), alebo so silovým (23) či vytrvalostným tréningom (21). Beztuková hmota stúpla oproti placebu o 1,03 kg v skupine bez tréningu a o 1,04 kg v skupine so silovým tréningom; vo vytrvalostnej skupine sa oproti placebu nezmenila. Tuková hmota, obsah minerálov v kostiach ani pokojový energetický výdaj sa medzi liečbou a placebom nerozchádzali. V druhej randomizovanej štúdii so 46 mužmi, ktorí štyri týždne dostávali tú istú dávku so silovým tréningom alebo bez neho, stúpla beztuková hmota nôh aj rúk.
Na vytrvalostnú adaptáciu pôsobí denné podávanie opačne. Dvadsaťjeden trénovaných mužov absolvovalo štyri týždne vysoko intenzívneho tréningu s dennou inhaláciou 4 mg terbutalínu alebo bez nej. Z 486 bielkovín zmeraných hmotnostnou spektrometriou v svalových biopsiách sa pri tréningu zmenilo 32 a pri tréningu s terbutalínom 85, pričom terbutalín potlačil obohatenie dráh oxidatívnej fosforylácie a metabolizmu glykogénu. Kontraktilný fenotyp sa pri samotnom tréningu posunul od rýchlych k pomalým vláknam a s terbutalínom naopak od pomalých k rýchlym. Prírastok maximálnej spotreby kyslíka bol s terbutalínom menší a prírastok výkonu dosiahol 6,1 % oproti 11,6 % pri samotnom tréningu.
Aeróbny výkon ako celok beta-2 agonisty nemenia. Metaanalýza 47 randomizovaných štúdií so 607 účastníkmi v skríženom dizajne a 73 účastníkmi v paralelnom dizajne nezistila vplyv na aeróbny výkon bez ohľadu na látku, dávku, cestu podania, dĺžku liečby či výkonnostnú úroveň. Starší prehľad zhrnul, že v 17 z 19 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií u nehastmatických súťažných športovcov inhalačné beta-2 agonisty vrátane terbutalínu výkon nezvýšili, a redakčný prehľad z roku 2017 uzatvára, že ergogénny účinok nadterapeutických dávok terbutalínu je preukázaný pri podaní ústami aj inhalačne a podľa autorov sa vzťahuje na celú skupinu beta-2 agonistov.
04Dávkovanie
Terbutalín je liek viazaný na lekársky predpis. Medzi cestami podania je rozdiel o celý rád: americký registračný text dovoľuje v tabletách najviac 15 mg denne, kým britské SPC inhalátora najviac 4 inhalácie, teda 2 mg odmerenej dávky za 24 hodín. Podkožná dávka je zo všetkých najnižšia, 0,25 mg.
Dávky použité v štúdiách so zdravými mužmi tieto hranice prekračujú vedome: 4 mg denne inhalačne je dvojnásobok najvyššej 24-hodinovej inhalačnej dávky a 15 mg v jednej sérii inhalácií jej 7,5-násobok. WADA pre terbutalín nestanovila ani povolenú inhalačnú dávku, ani prahovú koncentráciu v moči, takže na liečebnú inhaláciu je potrebná terapeutická výnimka. Pri sedemdňovej dennej inhalácii 2 mg sa terbutalín v tele kumuluje: maximálna sérová koncentrácia bola 6,4 ng/ml oproti 4,9 ng/ml v prvý deň a celkové vylúčenie močom 274 µg oproti 194 µg.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
- ng/ml
- koncentrácia, nie dávka: nanogramy v jednom mililitri; 1 000 ng = 1 µg a 1 000 µg = 1 mg
Registrované dávkovanie
USA · FDA
tablety terbutalínsulfátu 2,5 mg a 5 mg · prevencia a odstránenie bronchospazmu u pacientov od 12 rokov s astmou a s reverzibilným bronchospazmom pri bronchitíde a emfyzéme
5 mg v jednej dávke, najviac 15 mg denne; pri obťažujúcich nežiaducich účinkoch 2,5 mg v jednej dávke
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 3-krát denne s odstupom približne 6 hodín, počas hodín bdenia
U detí vo veku 12–15 rokov je dávka 2,5 mg 3-krát denne, najviac 7,5 mg denne; pre deti do 12 rokov nie je prípravok určený. Aj znížená dávka 2,5 mg 3-krát denne prináša klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc.
USA · FDA
injekčný roztok terbutalínsulfátu 1 mg/ml · prevencia a odstránenie bronchospazmu u pacientov od 12 rokov s astmou a s reverzibilným bronchospazmom pri bronchitíde a emfyzéme
0,25 mg v jednej dávke, najviac 0,5 mg za 4 hodiny
- Podanie
- subkutánne, do laterálnej časti deltového svalu
- Načasovanie
- pri nedostatočnom zlepšení možno druhú dávku 0,25 mg podať za 15–30 minút
Pri absencii odpovede do ďalších 15–30 minút registračný text odporúča iný liečebný postup. Liekovka je určená iba na podkožné podanie, nie na intravenóznu infúziu.
Veľká Británia · MHRA
Bricanyl Turbohaler, inhalačný prášok, 0,5 mg odmerenej dávky (0,4 mg podanej dávky) · odstránenie a prevencia bronchospazmu pri bronchiálnej astme a pri ďalších bronchopulmonálnych ochoreniach s bronchospazmom alebo reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest
0,5 mg v jednej dávke, najviac 4 inhalácie za 24 hodín
- Podanie
- inhalačne
- Načasovanie
- podľa potreby; jedna dávka pôsobí až 6 hodín
Pacienti, ktorí potrebujú dávku navyše častejšie než dvakrát týždenne, majú podľa SPC prehodnotiť liečbu. Po každej inhalácii SPC odporúča vypláchnuť ústa, aby sa znížila systémová expozícia z dávky, ktorá ostane v ústach.
Skúmané dávky
Zdraví trénovaní muži, 9 účastníkov, dvojito zaslepená randomizovaná skrížená štúdia
maximálna sila, šprintérsky výkon a časovka
15 mg (30 × 0,5 mg)
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- jednorazovo
Sérová koncentrácia terbutalínu bola 30 minút po podaní 23,6 ng/ml.
Zdroj Hostrup a kol. 2014 ↗
Zdraví mladí muži, 67 účastníkov, randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia s tromi tréningovými režimami
telesná skladba a pokojový energetický výdaj
4 mg denne (8 × 0,5 mg)
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- 4 týždne
Zdroj Jessen a kol. 2018 ↗
Zdraví mladí muži, 46 účastníkov, randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia so silovým tréningom alebo bez neho
maximálna spotreba kyslíka, oxidatívne enzýmy svalu a beztuková hmota končatín
4 mg denne (8 × 0,5 mg)
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- 4 týždne
Zdroj Lemminger a kol. 2019 ↗
Trénovaní muži, 21 účastníkov, placebom kontrolovaná paralelná štúdia s vysoko intenzívnym tréningom
proteóm kostrového svalu a tréningová adaptácia
4 mg v jednej dávke denne
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- 4 týždne
Zdroj Hostrup a kol. 2018 ↗
Zdraví trénovaní muži, 12 účastníkov, dve farmakokinetické štúdie s 90-minútovou záťažou
porovnanie systémovej dostupnosti perorálnej a inhalačnej cesty pre dopingovú kontrolu
10 mg perorálne oproti 4 mg inhalačne
- Podanie
- perorálne a inhalačne
- Trvanie
- jednorazovo
Zdroj Dyreborg a kol. 2016 ↗
Zdraví trénovaní muži, 12 účastníkov, farmakokinetické štúdie s 90-minútovou záťažou
kumulácia v sére a v moči pri opakovanom dennom podávaní
2 mg denne
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- jednorazovo a 7 po sebe nasledujúcich dní
Zdroj Krogh a kol. 2017 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Nežiaduce účinky pri perorálnych dávkach sú dobre spočítané. V šiestich dvojito zaslepených skrížených a štyroch dvojito zaslepených paralelných štúdiách so 199 pacientmi, ktorí dostávali 5–15 mg denne, hlásilo nervozitu 35 %, tremor 15 %, bolesť hlavy 7,5 %, spavosť 5,5 %, palpitácie 5 %, závraty 3,5 %, tachykardiu 3,5 %, nevoľnosť 3 %, komorové extrasystoly 1,5 % a sucho v ústach 1,5 % pacientov. Reakcie boli podľa registračného textu prechodné, obvykle nepotrebovali liečbu a ich výskyt pri pokračujúcej liečbe klesal. U menej než 1 % pacientov sa objavili halucinácie, vyrážka, parestézie, svalové kŕče a vracanie; zriedkavo sú hlásené vzostup pečeňových enzýmov a hypersenzitívna vaskulitída a vzácne aj záchvaty, ktoré sa po vysadení neopakovali.
Tremor a tachykardia sú priamym dôsledkom beta-2 stimulácie mimo dýchacích ciest a pribúdajú s dávkou. Registračný text uvádza pri beta-agonistoch zmeny na elektrokardiograme (sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QTc, depresia úseku ST) a žiada opatrnosť pri ischemickej chorobe srdca, hypertenzii a arytmiách. Pri predávkovaní opisuje záchvaty, angínu, vzostup aj pokles tlaku, tachykardiu až do 200 tepov za minútu, arytmie, nervozitu, bolesť hlavy, tremor a hypokaliémiu; špecifické antidotum pre terbutalín neexistuje. Súbežné podávanie s inými sympatomimetikami registračný text neodporúča a pri inhibítoroch monoaminooxidázy a tricyklických antidepresívach žiada mimoriadnu opatrnosť, lebo účinok terbutalínu na cievy sa môže zosilniť. Halotánová anestézia sa pri liečbe beta-2 agonistom vynecháva, pretože zvyšuje riziko arytmií.
Hypokaliémia vzniká presunom kália do svalu. Beta-2 stimulácia aktivuje cez cAMP a proteínkinázu A sodíkovo-kaliovú pumpu v kostrovom svale, ktorá ťahá kálium z plazmy do vnútrobunkového priestoru; registračný text tento presun nazýva vnútrobunkovým skratom a pokles označuje za obvykle prechodný. Britské SPC varuje pred potenciálne závažnou hypokaliémiou, upozorňuje, že pri ťažkej akútnej astme ju zosilní hypoxia, a žiada opatrnosť pri súbežných diuretikách, metylxantínoch a kortikoidoch, lebo hypokaliémia zvyšuje riziko arytmií a predisponuje k toxicite digoxínu. Zmeny na elektrokardiograme a hypokaliémiu po diuretikách bez úspory kália môžu beta-agonisty akútne zhoršiť, najmä pri prekročení odporúčanej dávky.
Vzostup laktátu patrí k tomu istému mechanizmu: beta-2 stimulácia zrýchľuje glykogenolýzu a glykolýzu v kostrovom svale. Po inhalácii 15 mg terbutalínu stúpli u deviatich trénovaných mužov pokojové hladiny laktátu aj glukózy a čistá akumulácia laktátu v plazme bola počas Wingate testu vyššia než pri placebe. Registračné texty uvádzajú pri beta-2 agonistoch hyperglykémiu, odporúčajú u diabetikov na začiatku liečby častejšie kontroly glykémie a uvádzajú, že vysoké intravenózne dávky terbutalínu zhoršovali existujúci diabetes a ketoacidózu.
Americký registračný text má varovanie v rámčeku pre tokolýzu. Registračný text vyhradzuje terbutalín v tabletách pre respiračné indikácie a jeho použitie na akútnu ani udržiavaciu tokolýzu nepripúšťa, zvlášť nie ambulantne alebo v domácom prostredí; tokolýza je zároveň uvedená medzi kontraindikáciami. Po podaní tehotným ženám sú hlásené závažné nežiaduce reakcie vrátane úmrtí. U matky to boli vzostup srdcovej frekvencie, prechodná hyperglykémia, hypokaliémia, arytmie, edém pľúc a ischémia myokardu, u plodu a novorodenca vzostup srdcovej frekvencie plodu a novorodenecká hypoglykémia. Terbutalín prechádza placentou: po jednorazovom intravenóznom podaní 22 ženám v poslednej fáze tehotenstva pred plánovaným cisárskym rezom bola koncentrácia v pupočníkovej krvi 11–48 % materskej hladiny.
Zvieracie nálezy majú presne opísané podmienky. V dvojročnej štúdii s potkanmi Sprague-Dawley spôsobil terbutalín v potrave v dávkach 50 mg/kg a vyšších (približne 25-násobok najvyššej odporúčanej dennej perorálnej dávky pre dospelého v prepočte na mg/m²) významný, od dávky závislý vzostup výskytu benígnych leiomyómov mezovária. V 21-mesačnej štúdii s myšami CD-1 sa pri dávkach v potrave do 200 mg/kg (približne 55-násobok tej istej dávky) nádory neobjavili. U gravidných potkanov a králikov sa pri perorálnych dávkach do 50 mg/kg denne (približne 32-násobok a 65-násobok uvedenej dávky) teratogénne účinky nezistili. U potkaních mláďat však publikované práce opisujú zmeny správania a vývoja mozgu vrátane zníženej proliferácie a diferenciácie buniek, keď matky dostávali terbutalín podkožne v neskorom tehotenstve a počas laktácie pri expozícii približne 6,5-násobku bežnej ľudskej dávky 15 mg denne v prepočte na mg/m². Pri súbežnom podávaní beta-agonistov a metylxantínov sa u minipigov, hlodavcov a psov objavili arytmie a náhle úmrtia s histologickým obrazom nekrózy myokardu.
Pri inhalácii sú podľa britského SPC nežiaduce účinky pri odporúčaných dávkach zriedkavé a väčšina z nich odznie spontánne v prvých jednom až dvoch týždňoch liečby. SPC zároveň upozorňuje, že nadmerné používanie krátkodobo pôsobiacich beta-agonistov môže zakryť postup základného ochorenia a prispieť k zhoršeniu kontroly astmy, a tým zvýšiť riziko ťažkých exacerbácií aj úmrtnosť; preto sa pri strate obvyklého účinku liečba prehodnocuje. Inhalačný prášok obsahuje monohydrát laktózy s možnými zvyškami mliečnej bielkoviny, ktoré môžu u ľudí s precitlivenosťou na mliečne bielkoviny vyvolať alergickú reakciu. Po inhalácii je rovnako ako pri ostatných inhalačných liekoch možný paradoxný bronchospazmus; vtedy sa liečba okamžite ukončuje.
06Ako zapadá do celku
Terbutalín patrí do skupiny S3 Prohibited List, ktorú WADA zakazuje v súťaži aj mimo nej a celú ju vedie ako Specified Substances. Zakázané sú všetky selektívne aj neselektívne beta-2 agonisty vrátane všetkých optických izomérov; menovite sú uvedené salbutamol, levosalbutamol, terbutalín, formoterol, arformoterol, salmeterol, vilanterol, fenoterol, prokaterol, indakaterol, olodaterol, reproterol, tulobuterol, tretokinol a higenamín. Výnimku pre inhalačné podanie majú štyri látky: salbutamol do 1600 µg za 24 hodín, formoterol do 54 µg podanej dávky za 24 hodín, salmeterol do 200 µg za 24 hodín a vilanterol do 25 µg za 24 hodín. Prahovú koncentráciu v moči má salbutamol (1000 ng/ml) a formoterol (40 ng/ml).
Terbutalín v tomto zozname výnimiek chýba, a práve to je jeho osobitosť. Redakčný prehľad z roku 2017 upozorňuje, že športovec s terapeutickou výnimkou môže terbutalín inhalovať aj v nadterapeutickej dávke bez prahu, ktorý by to odlíšil, a navrhuje zaviesť pre terbutalín dávkový aj močový limit ako pri ostatných beta-2 agonistoch. Farmakokinetické práce ukazujú, prečo je to náročné: inhalačná cesta má 3,8-krát vyššiu systémovú dostupnosť ako podanie v tablete, takže koncentrácia v moči oddeľuje povolenú inhaláciu od zakázaného požitia iba hrubo. Pri opakovanom dennom podávaní sa terbutalín navyše v sére aj v moči kumuluje.
Klenbuterol, ktorý sa s beta-2 agonistami bežne spája, WADA do skupiny S3 nezaraďuje: vedie ho v skupine S1.2 Other anabolic agents spolu s osilodrostatom, raktopamínom, selektívnymi modulátormi androgénového receptora, zeranolom a zilpaterolom, a zakazuje ho rovnako v súťaži aj mimo nej.
Štúdie a zdroje
- Terbutaline sulfate tablets, USP 2.5 mg and 5 mg — US prescribing information (Amneal Pharmaceuticals of New York) ↗DailyMed SPL updated 29 July 2025 (Rev. 10-2024-02): boxed warning on tocolysis (oral terbutaline not approved and not to be used for acute or maintenance tocolysis, serious adverse reactions including death after administration to pregnant women: maternal increased heart rate, transient hyperglycaemia, hypokalaemia, cardiac arrhythmias, pulmonary oedema and myocardial ischaemia; increased fetal heart rate and neonatal hypoglycaemia), indication (prevention and reversal of bronchospasm from age 12 in asthma and reversible bronchospasm with bronchitis and emphysema), dosing (adults 5 mg at about six-hour intervals three times daily during waking hours, reducible to 2.5 mg three times daily, total not above 15 mg/24 h; children 12–15 years 2.5 mg three times daily, not above 7.5 mg/24 h; not recommended below 12 years), strengths (2.5 mg = 2.05 mg free base, 5 mg = 4.1 mg; racemate), clinical pharmacology (preferential beta-2 effect, 10–50% of human cardiac beta-receptors are beta-2, adenylyl cyclase and cAMP, mast-cell mediator release, FEV1 and FEF25–75 increases of 15% or more in COPD, measurable flow change within 30 min, clinically significant improvement at 60–120 min, maximum at 120–180 min, effect persisting 4 h and up to 8 h in some studies, three-month comparison with ephedrine), pharmacokinetics (5 mg oral: peak 8.3 ± 3.9 ng/mL at median 2 h in 17 healthy men, tablet bioavailability 103% of solution; oral elimination half-life about 3.4 h in asthmatic patients; 0.5 mg subcutaneous: peak 9.6 ± 3.6 ng/mL at median 0.5 h, terminal half-life 5.7 ± 2.0 h in 9 of 17 subjects, clearance 311 mL/min; umbilical levels 11–48% of maternal after a single intravenous dose in 22 women before elective caesarean section), warnings (deterioration of asthma, cardiovascular effects with T-wave flattening, QTc prolongation and ST depression, rare seizures, hypokalaemia through intracellular shunting, intravenous terbutaline aggravating diabetes and ketoacidosis), interactions (other sympathomimetics, MAO inhibitors and tricyclic antidepressants, beta-blockers, non-potassium-sparing diuretics), adverse-reaction table in 199 patients on 5–15 mg/day (nervousness 35%, tremor 15%, headache 7.5%, somnolence 5.5%, palpitations 5%, dizziness 3.5%, tachycardia 3.5%, nausea 3%, ventricular extrasystoles 1.5%, dry mouth 1.5%, asthenia 2%, sweating 1%, vasodilation 1%, anxiety 1%, insomnia 1.5%; under 1% hallucinations, rash, paraesthesia, muscle cramps, vomiting; rare liver enzyme elevation and hypersensitivity vasculitis), carcinogenicity (2-year Sprague-Dawley rats: dose-related benign leiomyomas of the mesovarium at dietary 50 mg/kg and above, about 25× the maximum recommended daily oral adult dose on mg/m²; 21-month CD-1 mice: no tumorigenicity up to dietary 200 mg/kg, about 55×), reproduction (no impaired fertility in rats up to oral 50 mg/kg; no teratogenic effects in rats and rabbits up to oral 50 mg/kg/day, about 32× and 65×; published rat studies of behaviour and brain development after subcutaneous dosing of dams in late pregnancy and lactation at about 6.5× the common 15 mg/day human dose on mg/m²), preclinical arrhythmias and sudden death with myocardial necrosis in minipigs, rodents and dogs given beta-agonists with methylxanthines, overdose (seizures, angina, hypertension or hypotension, tachycardia up to 200 beats/min, arrhythmias, tremor, hypokalaemia; no specific antidote).
- Terbutaline sulfate injection, USP 1 mg/mL — US prescribing information (Hikma Pharmaceuticals USA) ↗DailyMed SPL updated 4 January 2024 (revised February 2021): indication (prevention and reversal of bronchospasm from age 12 in asthma and reversible bronchospasm with bronchitis and emphysema), dosing (usual subcutaneous dose 0.25 mg into the lateral deltoid area, a second 0.25 mg dose possible after 15–30 min if there is no significant clinical improvement, other therapeutic measures if there is still no response after another 15–30 min, total not above 0.5 mg within 4 h), presentation (1 mg per 1 mL in a 2 mL amber vial; 0.25 mL gives the usual clinical dose), vials for subcutaneous administration only and not for intravenous infusion, and a boxed warning on PROLONGED tocolysis (terbutaline not approved and not to be used for prolonged tocolysis beyond 48–72 hours, in particular not for maintenance tocolysis in the outpatient or home setting; serious adverse reactions including death reported after administration to pregnant women, with the same maternal and fetal reactions as the tablet label), prolonged tocolysis also listed under contraindications.
- Bricanyl Turbohaler 0.5 mg/dose, inhalation powder — Summary of Product Characteristics (AstraZeneca UK), electronic Medicines Compendium ↗SmPC revised 4 May 2023, first UK authorisation 2 November 1987: each delivered dose contains terbutaline sulfate 0.4 mg from a 0.5 mg metered dose; indication (relief and prevention of bronchospasm in bronchial asthma and other bronchopulmonary disorders in which bronchospasm or reversible airways obstruction is a complicating factor); posology (adults and children one inhalation of 0.5 mg as required, not more than 4 inhalations in any 24-hour period, duration of action of a single dose up to 6 hours, dosage as for adults in the elderly); warnings (rinse the mouth after each use to minimise systemic exposure from the oral deposit; patients needing extra as-needed doses more than twice a week to be re-evaluated; overuse of short-acting beta-agonists may mask progression of the underlying disease and contribute to deteriorating asthma control with an increased risk of severe exacerbations and mortality; caution in thyrotoxicosis; not to be used in hypertrophic cardiomyopathy because of the positive inotropic effect; rare myocardial ischaemia in post-marketing data and the literature; additional blood glucose monitoring in diabetic patients; potentially serious hypokalaemia with the risk augmented by hypoxia in acute severe asthma and by diuretics, methylxanthines and corticosteroids, and predisposing to digoxin toxicity; lactose monohydrate with possible milk-protein residues); interactions (non-selective beta-blockers, other sympathomimetics, halothane anaesthesia avoided because it raises the risk of cardiac arrhythmias); undesirable effects (frequency low at recommended doses, mostly characteristic of sympathomimetic amines and reversing spontaneously within the first 1–2 weeks); pharmacokinetics (absolute pulmonary bioavailability about 16% of the delivered dose at a normal inhalation flow rate; after a single 1.5 mg dose as 3 inhalations of 0.5 mg, Cmax 12 nmol/L at about 1.3 h, AUCinf 96.6 nmol*h/L and elimination half-life about 12 h; metabolised by sulfate conjugation with no active metabolites).
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗In force from 1 January 2026. S3 beta-2 agonists, prohibited at all times (in- and out-of-competition), all Specified Substances: all selective and non-selective beta-2 agonists including all optical isomers, listed by name arformoterol, fenoterol, formoterol, higenamine, indacaterol, levosalbutamol, olodaterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, terbutaline, tretoquinol (trimetoquinol), tulobuterol and vilanterol. Exceptions: inhaled salbutamol maximum 1600 µg over 24 h in divided doses not to exceed 600 µg over 8 h from any dose; inhaled formoterol maximum delivered dose 54 µg over 24 h, divided doses not to exceed 36 µg over 12 h; inhaled salmeterol maximum 200 µg over 24 h, not to exceed 100 µg over 8 h; inhaled vilanterol maximum 25 µg over 24 h — terbutaline has no exception. Urine thresholds: salbutamol above 1000 ng/mL and formoterol above 40 ng/mL are an Adverse Analytical Finding; terbutaline has none. Clenbuterol is listed separately under S1.2 Other anabolic agents together with osilodrostat, ractopamine, SARMs, zeranol and zilpaterol.
- High-dose inhaled terbutaline increases muscle strength and enhances maximal sprint performance in trained men. ↗Double-blinded randomised cross-over study in 9 non-asthmatic males (VO2max 58.9 ± 3.1 mL/min/kg), inhaled terbutaline 30 × 0.5 mg = 15 mg or placebo: serum terbutaline 23.6 ± 1.1 ng/mL 30 min after administration, plasma lactate and glucose raised, quadriceps maximal voluntary contraction 738 ± 64 vs 681 ± 68 N, Wingate peak power +2.2 ± 0.8% and mean power +3.3 ± 1.0%, net plasma lactate accumulation during the Wingate test higher, aerobic contribution above baseline unchanged, 100-kcal time-trial performance not different; the authors conclude that high-dose terbutaline should continue to be restricted in competitive sport.
- Hypertrophic effect of inhaled beta2 -agonist with and without concurrent exercise training: A randomized controlled trial. ↗67 healthy young men completed 4 weeks of daily inhaled terbutaline (8 × 0.5 mg) or placebo without concurrent training (habitual, n = 23), with resistance training (n = 23) or with endurance training (n = 21), three sessions a week; body composition by dual-energy X-ray absorptiometry and resting metabolic rate and substrate oxidation by indirect calorimetry: lean body mass rose by 1.03 kg (95% CI 0.29–1.76) in the habitual group and 1.04 kg (95% CI 0.16–1.93) in the resistance-training group against placebo, with no effect in the endurance group (−0.56 kg, 95% CI −1.74 to 0.62); fat mass, bone mineral content and resting metabolic rate did not change differently between treatments. The authors note that beta-2 agonists are anabolic in rodents and that no earlier study had detected hypertrophy in humans after chronic inhalation.
- Effect of beta2 -adrenergic agonist and resistance training on maximal oxygen uptake and muscle oxidative enzymes in men. ↗46 young men randomised to 4 weeks of lifestyle maintenance (n = 23) or resistance training (n = 23), each with daily inhaled terbutaline 8 × 0.5 mg (n = 13 per group) or placebo (n = 10): terbutaline raised leg and arm lean mass, absolute maximal oxygen uptake and incremental peak power output did not differ between treatments, while VO2 reserve, VO2max relative to body mass, VO2max relative to leg lean mass and incremental peak power relative to leg lean mass were worse with terbutaline than placebo, and the muscle content of electron transport chain complexes I–V fell by 11% with terbutaline.
- Chronic β2 -adrenoceptor agonist treatment alters muscle proteome and functional adaptations induced by high intensity training in young men. ↗Placebo-controlled parallel study, 21 trained men randomised to 4 weeks of high-intensity training with or without daily inhalation of terbutaline 4 mg per dose: of 486 proteins identified by mass-spectrometry proteomics of muscle biopsies, 32 changed with training alone and 85 with training plus terbutaline (false discovery rate 5%), and the proteome signatures differed (P = 0.005), with 25 proteins repressed and 7 upregulated compared with training alone; terbutaline repressed or downregulated the training-induced enrichment of oxidative phosphorylation and glycogen metabolism pathways and upregulated histone trimethylation and nucleosome pathways; the contractile phenotype shifted fast-to-slow with training and slow-to-fast with terbutaline (P ≤ 0.001); terbutaline attenuated the training-induced gains in maximal oxygen consumption (P ≤ 0.01) and exercise performance (6.1% vs 11.6%, P ≤ 0.05).
- Pharmacokinetics of Oral and Inhaled Terbutaline after Exercise in Trained Men. ↗Twelve healthy well-trained men (27 ± 2 years) in two pharmacokinetic trials comparing 10 mg oral terbutaline with 4 mg inhaled dry-powder terbutaline, each with 90 min of bike ergometer exercise at 65% of maximal oxygen consumption, blood over 0–4 h and urine over 0–24 h analysed by HPLC-MS/MS: serum Cmax 4.2 ± 0.3 ng/mL after oral versus 8.5 ± 0.7 ng/mL after inhalation, AUC 422 ± 22 versus 1308 ± 119 ng/mL × min, and a systemic bioavailability ratio of 3.8 : 1 (inhaled to oral), so allowed inhaled use is hard to distinguish from prohibited oral ingestion from urine concentrations in doping control.
- Terbutaline Accumulates in Blood and Urine after Daily Therapeutic Inhalation. ↗Twelve healthy trained men in two pharmacokinetic trials comparing a single 2 mg inhaled dose with seven consecutive days of 2 mg a day, each followed by 90 min of bike ergometer exercise at 55–65% of maximal oxygen consumption: maximum serum concentration 6.4 ± 1.2 versus 4.9 ± 1.2 ng/mL (P = 0.01) and AUC over 0–4 h 16 ± 3 versus 13 ± 2 ng/mL × h (P ≤ 0.005) after seven days compared with the first day, and total urine excretion 274 ± 43 versus 194 ± 33 µg (P ≤ 0.001), partly from incomplete elimination between doses; relevant if a urine threshold and decision limit were to be introduced for terbutaline.
- Terbutaline: level the playing field for inhaled β(2)-agonists by introducing a dosing and urine threshold. ↗British Journal of Sports Medicine viewpoint: terbutaline is widely used in Europe for asthma and exercise-induced bronchoconstriction and, unlike salbutamol, requires a therapeutic use exemption for therapeutic inhaled use in competitive sport because WADA has set no dosing or urine threshold for it; supratherapeutic terbutaline is performance enhancing by both the oral and the inhaled route, the ergogenic effect is likely class specific for all beta-2 agonists, and an athlete granted a TUE can therefore inhale supratherapeutic doses with no threshold to detect it, which the authors argue makes dosing and urine limits a high priority.
- Aerobic performance among healthy (non-asthmatic) adults using beta2-agonists: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. ↗47 randomised controlled trials, 607 participants in cross-over trials and 73 in parallel trials, performance tasks longer than 1 min: no effect of beta-2 agonists on aerobic performance (standardised difference in means 0.051, 95% CI −0.020 to 0.122, I2 = 0%), and no relation to the type of beta-2 agonist, dose, administration route, duration of treatment or performance level; no effect on time-trial performance, time to exhaustion or maximal oxygen consumption.
- Do inhaled beta(2)-agonists have an ergogenic potential in non-asthmatic competitive athletes? ↗Review of 19 randomised placebo-controlled trials of inhaled formoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline in non-asthmatic competitive athletes: no performance-enhancing effect in 17 of 19 trials, including endurance, anaerobic power and strength, and in 3 of 4 studies supratherapeutic inhaled salbutamol (800–1200 µg) had no ergogenic effect; oral salbutamol, by contrast, appears able to improve muscle strength and endurance performance.
- Anabolic and lipolytic actions of beta2 -agonists in humans and antidoping challenges. ↗Review of the anabolic and lipolytic actions of beta-2 agonists in humans and of the anti-doping rules: the Prohibited List restricts all selective and non-selective beta-2 agonists in and out of competition with inhalation allowances for formoterol, salbutamol and salmeterol; the anabolic and lipolytic actions occur regardless of the type of beta-2 agonist and of the route, and because the inhaled route has a high relative systemic bioavailability, inhalation at high doses also exerts them; the doses needed are associated with adverse effects and would in most cases be detected in routine doping control.
- Na+-K+ pump regulation and skeletal muscle contractility. ↗Physiological Reviews synthesis of the regulation of the Na+-K+ pump in skeletal muscle: catecholamines and beta-2 agonists stimulate active Na+-K+ transport through cyclic AMP, moving potassium from the extracellular space into muscle, and the resulting restoration of membrane excitability underlies the recovery of contractility in muscle exposed to raised extracellular potassium.