01Čo je to
Salmeterol, 2-(hydroxymetyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-fenylbutoxy)hexylamino]etyl]fenol, je dlhodobo pôsobiaci selektívny agonista beta-2-adrenergných receptorov. Od salbutamolu ho odlišuje dlhý lipofilný bočný reťazec s fenylbutoxyhexylovou skupinou; registrovaná dávka sa podáva dvakrát denne s odstupom približne 12 hodín. V lieku je ako salmeterolxinafoát: jedna dávka Serevent Diskusu obsahuje 72,5 µg soli, čo zodpovedá 50 µg bázy salmeterolu, v 12,5 mg zmesi s monohydrátom laktózy. Xinafoátová časť nemá vlastný farmakologický účinok, je viac než 99 % viazaná na bielkoviny a jej polčas eliminácie je 11 dní.
V Spojených štátoch je Serevent Diskus registrovaný na tri indikácie. Pri astme u pacientov od 4 rokov je určený výhradne ako súbežná liečba k inhalačnému kortikoidu, a to pre pacientov, ktorých astma nie je na kortikoide dostatočne kontrolovaná; samostatné použitie pri astme je kontraindikované. Ďalej je registrovaný na prevenciu bronchospazmu vyvolaného námahou u pacientov od 4 rokov a na dlhodobú udržiavaciu liečbu bronchospazmu pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc vrátane emfyzému a chronickej bronchitídy. Na odstránenie akútneho bronchospazmu indikovaný nie je.
V športe patrí salmeterol medzi tri beta-2 agonisty, ktoré WADA pri inhalácii vyníma zo zákazu skupiny S3: povolených je 200 µg za 24 hodín, pričom v žiadnom 8-hodinovom okne nemá expozícia prekročiť 100 µg. Na rozdiel od salbutamolu a formoterolu však nemá salmeterol určený prah koncentrácie v moči: hlási sa ako nález nad 10 ng/ml a antidopingová literatúra tento stav nazýva salmeterolovou anomáliou.
02Mechanizmus účinku
Salmeterol aktivuje beta-2-adrenergný receptor a cez stimuláciu adenylátcyklázy zvyšuje vnútrobunkovú koncentráciu cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Vyššia hladina cAMP uvoľňuje hladkú svalovinu bronchov a tlmí uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti, najmä zo žírnych buniek. V testoch in vitro je salmeterol silným a dlho pôsobiacim inhibítorom uvoľňovania histamínu, leukotriénov a prostaglandínu D2 z ľudského pľúcneho tkaniva; po inhalácii tlmí u morčiat extravazáciu plazmatických bielkovín vyvolanú histamínom a nahromadenie eozinofilov v pľúcach vyvolané faktorom aktivujúcim trombocyty. U ľudí jednorazové dávky zmierňujú bronchiálnu hyperreaktivitu vyvolanú alergénom.
Selektivita voči beta-2 receptorom je najvyššia v tejto skupine: v testoch in vitro je salmeterol voči beta-2 receptorom aspoň 50-krát selektívnejší než salbutamol. Beta-2 receptory však tvoria 10–50 % všetkých beta-adrenergných receptorov aj v ľudskom srdci, a práve pre ich prítomnosť pripúšťa registračný text účinky na srdce aj pri selektívnych beta-2 agonistoch. Účinok na srdce je u salmeterolu výrazne závislý od dávky. Pri 50 µg merali pulzovú frekvenciu a tlak u 91 pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc 12 hodín po prvej dávke a u 74 pacientov po 12 týždňoch liečby a zmeny boli porovnateľné s placebom. Vysoké inhalačné alebo perorálne dávky zodpovedajúce 12- až 20-násobku odporúčanej dávky sú naopak spojené s klinicky významným predĺžením intervalu QTc a s tým aj s možnosťou komorových arytmií.
Systémová expozícia je pri odporúčanej dávke nízka. Pri 50 µg dvakrát denne sú plazmatické hladiny nízke alebo nemerateľné: u siedmich pacientov s astmou sa salmeterol objavil v plazme za 5–45 minút s priemerným maximom 167 pg/ml po 20 minútach a pri opakovaných dávkach sa nekumuloval. Na plazmatické bielkoviny sa viaže v priemere 96 %, hydroxyláciou cez CYP3A4 sa rozsiahlo premieňa na α-hydroxysalmeterol a vylučuje sa prevažne stolicou; terminálny polčas je približne 5,5 hodiny. Preto má silný inhibítor CYP3A4 veľký vplyv. V skríženej štúdii s 20 zdravými dobrovoľníkmi zvýšil ketokonazol 400 mg denne počas 7 dní expozíciu salmeterolu 16-násobne (pomer 15,76; 90 % interval spoľahlivosti 10,66–23,31) a maximálnu koncentráciu 1,4-násobne. Troch z 20 dobrovoľníkov (15 %) museli z kombinácie vyradiť pre systémové beta-adrenergné účinky: dvoch pre predĺženie QTc a jedného pre palpitácie a sínusovú tachykardiu.
Ten istý receptor je na kostrovom svale a cez dráhu cAMP a proteínkinázy A tam beta-2 stimulácia posúva obrat bielkovín k tvorbe a zrýchľuje glykogenolýzu a glykolýzu; odtiaľ pochádza aj vzostup laktátu a presun kália do svalu. Prehľad antidopingovej literatúry z roku 2020 uvádza, že anabolický a lipolytický účinok vyvolá ktorýkoľvek beta-2 agonista bez ohľadu na cestu podania, pretože inhalačná cesta má vysokú relatívnu systémovú dostupnosť, a že dávky potrebné na tento účinok sú zároveň dávkami, pri ktorých pribúdajú nežiaduce účinky. Pri salmeterole sa to na úrovni telesnej skladby zatiaľ nemeralo; čo je zmerané, je rýchlejší šprint po piatich týždňoch tréningu s registrovanou dávkou a vyššia maximálna izometrická kontrakcia po povolenej inhalácii.
03Účinky
Registrovaný účinok je dlhá bronchodilatácia a ochrana pred námahovým bronchospazmom. Jedna inhalácia 50 µg aspoň 30 minút pred záťažou chráni dospelých a dospievajúcich až 9 hodín a deti od 4 do 11 rokov až 12 hodín. V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených a kontrolovaných 12-týždňových štúdiách s 211 deťmi s astmou zlepšila dávka 50 µg dvakrát denne vrcholový výdychový prietok a FEV1 počas celého 12-týždňového obdobia, a to u detí, ktoré súbežne dostávali inhalačný kortikoid, aj u tých, ktoré ho nedostávali.
Pri dávke v registrovanom rozsahu sa po týždňoch tréningu zrýchli šprint. Dvadsaťtri mužov a 15 žien bez astmy, rekreačne aktívnych, absolvovalo päť týždňov po troch štandardizovaných celotelových silových a rýchlostných tréningoch týždenne a popri nich inhalovalo dvakrát denne 100 µg salmeterolu, 12 µg formoterolu alebo placebo. Čas na 30 m sa skrátil o 0,35 s pri salmeterole a o 0,29 s pri formoterole, kým v skupine s placebom sa o 0,01 s predĺžil. Výskok, maximum v tlaku na lavičke a v tlaku nohami, krútiaci moment pri flexii a extenzii, nálada ani kožné riasy sa medzi skupinami nerozchádzali.
V povolenej kombinácii beta-2 agonistov sa pri plávaní zlepší šprint, nie vytrvalostný test. Tridsať elitných plavcov, 13 s hyperreaktivitou dýchacích ciest a 17 bez nej, inhalovalo salbutamol, formoterol a salmeterol v dávkach povolených vtedajším zoznamom WADA. Vo vyčerpávajúcom plaveckom teste na úrovni 110 % maximálnej spotreby kyslíka sa výkon nezmenil, no čas šprintu na plaveckom ergometri sa skrátil zo 57 na 56 s v skupine s hyperreaktivitou a z 58,3 na 57,4 s v skupine bez nej a maximálna izometrická kontrakcia štvorhlavého svalu stúpla v oboch skupinách. Po záťaži stúpol v oboch skupinách aj interleukín 6 a v skupine s hyperreaktivitou interleukín 8.
Aeróbny výkon beta-2 agonisty nemenia. Metaanalýza 47 randomizovaných štúdií so 607 účastníkmi v skríženom a 73 v paralelnom dizajne nezistila vplyv na aeróbny výkon bez ohľadu na látku, dávku, cestu podania, dĺžku liečby či výkonnostnú úroveň a ani na čas v časovke, čas do vyčerpania a maximálnu spotrebu kyslíka. Prehľad z roku 2007 zhrnul, že v 17 z 19 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií u nehastmatických súťažných športovcov inhalačné beta-2 agonisty vrátane salmeterolu výkon nezvýšili.
Pri astme je salmeterol doplnkom inhalačného kortikoidu, nie jeho náhradou, a práve v tejto kombinácii je jeho bezpečnosť najlepšie zmeraná. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii AUSTRI s 11 679 dospievajúcimi a dospelými s pretrvávajúcou astmou a s ťažkou exacerbáciou v predchádzajúcom roku dostávala jedna skupina 26 týždňov flutikazón so salmeterolom a druhá flutikazón samotný. Závažnú astmatickú udalosť (úmrtie, intubáciu alebo hospitalizáciu) malo 34 pacientov v kombinovanej skupine a 33 v skupine so samotným kortikoidom, pomer rizík bol 1,03 (95 % interval spoľahlivosti 0,64–1,66) a non-inferiorita bola dosiahnutá (P = 0,003). Žiadne úmrtie na astmu sa nevyskytlo. Riziko ťažkej exacerbácie astmy bolo v kombinovanej skupine o 21 % nižšie (pomer rizík 0,79; 95 % interval spoľahlivosti 0,70–0,89), pričom aspoň jednu ťažkú exacerbáciu malo 480 z 5834 pacientov (8 %) oproti 597 z 5845 (10 %).
04Dávkovanie
Salmeterol je liek viazaný na lekársky predpis a dávkuje sa v mikrogramoch. Registračný text pozná jedinú dávku, 50 µg v jednej inhalácii, a mení sa len jej frekvencia a účel. Častejšie podávanie ani vyšší počet inhalácií než jedna dvakrát denne registračný text neodporúča a súbežné používanie ďalšieho dlhodobo pôsobiaceho beta-2 agonistu vylučuje.
Antidopingový limit je štvornásobkom jednej dávky. WADA povoľuje inhalačný salmeterol do 200 µg za 24 hodín, pričom v žiadnom 8-hodinovom okne nemá expozícia prekročiť 100 µg; registrovaná liečba astmy je teda 100 µg denne a povolená horná hranica 200 µg. Prahovú koncentráciu v moči salmeterol na rozdiel od salbutamolu a formoterolu stanovenú nemá: hlási sa ako nález nad 10 ng/ml, čo je zároveň minimálna požadovaná výkonnosť laboratórií, a pri povolenom dávkovaní sú maximálne koncentrácie materskej látky pod touto hodnotou, pretože sa rýchlo premieňa na α-hydroxysalmeterol, ktorého koncentrácie sú obvykle vyššie.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
- ng/ml
- koncentrácia, nie dávka: nanogramy v jednom mililitri; 1 000 ng = 1 µg a 1 000 µg = 1 mg
Registrované dávkovanie USA · FDA
Serevent Diskus, inhalačný prášok, 50 µg bázy salmeterolu v jednej dávke · astma a prevencia bronchospazmu u pacientov od 4 rokov, výhradne ako súbežná liečba k inhalačnému kortikoidu pri astme nedostatočne kontrolovanej kortikoidom
1 inhalácia (50 µg) v jednej dávke, teda 100 µg denne
- Podanie
- inhalačne
- Načasovanie
- dvakrát denne s odstupom približne 12 hodín
Samostatné použitie pri astme bez inhalačného kortikoidu je kontraindikované a u pacientov, ktorých astma je dobre kontrolovaná nízkou alebo strednou dávkou kortikoidu, sa prípravok nepoužíva. Pri príznakoch medzi dávkami sa použije inhalačný krátkodobo pôsobiaci beta-2 agonista. U pacientov do 18 rokov registračný text uprednostňuje fixnú kombináciu kortikoidu s dlhodobo pôsobiacim beta-2 agonistom.
Serevent Diskus · prevencia bronchospazmu vyvolaného námahou u pacientov od 4 rokov
1 inhalácia (50 µg)
- Podanie
- inhalačne
- Načasovanie
- aspoň 30 minút pred záťažou
Ochrana trvá až 9 hodín u dospelých a dospievajúcich a až 12 hodín u detí od 4 do 11 rokov. Ďalšiu dávku registračný text 12 hodín po podaní nepripúšťa a pacienti, ktorí už prípravok používajú dvakrát denne, si pred záťažou ďalšiu dávku nepridávajú.
Serevent Diskus · dlhodobá udržiavacia liečba bronchospazmu pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc vrátane chronickej bronchitídy a emfyzému
1 inhalácia (50 µg) v jednej dávke, teda 100 µg denne
- Podanie
- inhalačne
- Načasovanie
- dvakrát denne s odstupom približne 12 hodín
Skúmané dávky
Rekreačne aktívni muži a ženy bez astmy, 38 účastníkov, randomizovaná jednoducho zaslepená štúdia so silovým a rýchlostným tréningom
šprint na 30 m, maximálna sila a telesné zloženie
100 µg dvakrát denne
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- 5 týždňov
Denná dávka 200 µg je zároveň najvyššia dávka, ktorú WADA pre inhalačný salmeterol povoľuje za 24 hodín.
Zdroj Merlini a kol. 2019 ↗
Elitní plavci, 30 účastníkov, randomizovaná dvojito zaslepená skrížená štúdia, spolu so salbutamolom a formoterolom
šprint na plaveckom ergometri, maximálna izometrická kontrakcia a vyčerpávajúci plavecký test
salmeterol v dávke povolenej zoznamom WADA z roku 2013, podaný v kombinácii
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- jednorazovo
Zdroj Kalsen a kol. 2014 ↗
Zdraví dobrovoľníci, 20 účastníkov, placebom kontrolovaná skrížená štúdia liekovej interakcie
expozícia salmeterolu pri silnom inhibítore CYP3A4
50 µg dvakrát denne spolu s ketokonazolom 400 mg denne
- Podanie
- inhalačne
- Trvanie
- 7 dní
Expozícia salmeterolu stúpla 16-násobne a troch z 20 dobrovoľníkov museli z kombinácie vyradiť pre systémové beta-adrenergné účinky.
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Najvýznamnejším rizikom je samostatné použitie pri astme. Registračný text má varovanie v rámčeku: dlhodobo pôsobiace beta-2 agonisty podávané pri astme ako monoterapia bez inhalačného kortikoidu zvyšujú riziko úmrtia na astmu. Číselným podkladom je 28-týždňová randomizovaná placebom kontrolovaná americká štúdia SMART, v ktorej 26 355 pacientov s astmou dostávalo k obvyklej liečbe salmeterol 42 µg dvakrát denne alebo placebo a súbežný inhalačný kortikoid nebol podmienkou. Primárny ukazovateľ, teda úmrtia alebo život ohrozujúce udalosti z respiračných príčin, sa medzi skupinami významne nerozchádzal (50 oproti 36; relatívne riziko 1,40; 95 % interval spoľahlivosti 0,91–2,14). Úmrtí na astmu však bolo 13 z 13 176 pacientov so salmeterolom oproti 3 z 13 179 s placebom (relatívne riziko 4,37; 95 % interval spoľahlivosti 1,25–15,34) a úmrtí z respiračných príčin 24 oproti 11 (relatívne riziko 2,16; 1,06–4,41). Nerovnováha vznikla prevažne v afroamerickej podskupine a autori za možné dôvody označujú fyziologický účinok liečby, genetické faktory aj správanie pacientov. Štúdiu ukončili predčasne pre tieto nálezy a pre ťažkosti s náborom pacientov.
Preto je samostatné použitie pri astme kontraindikované a práve kombinácia s kortikoidom je cestou, ktorou sa riziko odstránilo. V štúdii AUSTRI s 11 679 pacientmi bol pomer rizík závažnej astmatickej udalosti pri flutikazóne so salmeterolom oproti samotnému flutikazónu 1,03 (95 % interval spoľahlivosti 0,64–1,66), non-inferiorita bola dosiahnutá a žiadne úmrtie na astmu sa nevyskytlo. Registračný text to zhŕňa tak, že pri fixnej kombinácii s inhalačným kortikoidom je riziko závažných astmatických udalostí vo veľkých klinických štúdiách porovnateľné so samotným kortikoidom.
Nežiaduce účinky pri registrovanej dávke sú mierne. Do dvoch 12-týždňových placebom kontrolovaných štúdií vstúpilo 149 dospelých a dospievajúcich pacientov s astmou na 50 µg dvakrát denne a 152 pacientov na placebe. Bolesť hlavy hlásilo 13 % oproti 9 %, nosnú a sinusovú kongesciu 9 % oproti 6 % a tracheitídu alebo bronchitídu 7 % oproti 4 %. Rinitída sa objavila u 5 % oproti 4 %, chrípka u 5 % oproti 2 % a astma u 3 % oproti 1 %. V dvoch 12-týždňových štúdiách s 211 deťmi vo veku 4–11 rokov na tej istej dávke a 215 deťmi na placebe to bola bolesť hlavy u 17 % oproti 14 %, faryngitída u 6 % oproti 3 % a astma u 4 % oproti 2 %. Pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc sa pri salmeterole objavili s výskytom aspoň 1 % a častejšie než pri placebe aj úzkosť, bolesti kĺbov a kostí, kandidóza ústnej dutiny a hrdla, dyspeptické príznaky, edémy, hyperglykémia, migrény a bolesti svalov.
Tremor a tachykardia sú priamym dôsledkom beta-2 stimulácie mimo dýchacích ciest a pri salmeterole sú výrazne závislé od dávky. Registračný text spája nadmernú beta-adrenergnú stimuláciu so záchvatmi, angínou, vzostupom aj poklesom tlaku, tachykardiou až do 200 tepov za minútu, arytmiami, nervozitou, bolesťou hlavy, tremorom, palpitáciami, nevoľnosťou, závratmi, únavou a nespavosťou a žiada opatrnosť pri koronárnej insuficiencii, arytmiách a hypertenzii. Pri beta-agonistoch uvádza zmeny na elektrokardiograme (sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QTc, depresia úseku ST) a pri vysokých inhalačných alebo perorálnych dávkach zodpovedajúcich 12- až 20-násobku odporúčanej dávky klinicky významné predĺženie QTc s možnosťou komorových arytmií. Pri nadmernom používaní inhalačných sympatomimetík sú hlásené úmrtia a pri predávkovaní salmeterolom môže nastať zastavenie srdca. Pri predávkovaní registračný text uvádza aj hyperglykémiu, hypokaliémiu a metabolickú acidózu a odporúča monitorovať srdce.
Hypokaliémia a vzostup glykémie vznikajú z toho istého receptora. Beta-2 stimulácia aktivuje cez cAMP a proteínkinázu A sodíkovo-kaliovú pumpu v kostrovom svale, ktorá ťahá kálium z plazmy do vnútrobunkového priestoru; registračný text tento presun nazýva vnútrobunkovým skratom a pokles kália označuje za obvykle prechodný. Pri odporúčaných dávkach boli klinicky významné a od dávky závislé zmeny glykémie alebo sérového kália v klinických štúdiách zriedkavé. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií u pacientov s astmou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc ukázala, že jednorazová dávka beta-2 agonistu zvýši srdcovú frekvenciu o 9,12 tepu za minútu a zníži kálium o 0,36 mmol/l a že pri liečbe trvajúcej 3 dni až 1 rok bolo relatívne riziko kardiovaskulárnej udalosti 2,54 (sínusová tachykardia 3,06). Rovnaká beta-2 stimulácia zrýchľuje v kostrovom svale glykogenolýzu a glykolýzu, takže laktát v plazme stúpa; pri predávkovaní to registračný text zachytáva ako metabolickú acidózu.
Z interakcií je najdôležitejší CYP3A4. Silný inhibítor ketokonazol zvýšil u 20 zdravých dobrovoľníkov expozíciu salmeterolu 16-násobne a troch z nich (15 %) museli z kombinácie vyradiť pre systémové beta-adrenergné účinky. Stredne silný inhibítor erytromycín zvýšil u 13 dobrovoľníkov maximálnu koncentráciu o 40 %, srdcovú frekvenciu o 3,6 tepu za minútu a interval QTc o 5,8 ms, bez zmeny kália. Po inhalácii je možný paradoxný bronchospazmus a vtedy sa liečba okamžite ukončuje; hlásené sú aj okamžité reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie. Prášok obsahuje monohydrát laktózy s mliečnymi bielkovinami a po inhalácii prípravkov s laktózou sú u pacientov s ťažkou alergiou na mliečnu bielkovinu hlásené anafylaktické reakcie, takže pre nich je prípravok kontraindikovaný. Potreba vyššieho počtu dávok než obvykle je podľa registračného textu znakom destabilizácie astmy a dôvodom na prehodnotenie liečby.
06Ako zapadá do celku
Salmeterol patrí do skupiny S3 Prohibited List, ktorú WADA zakazuje v súťaži aj mimo nej a celú ju vedie ako Specified Substances. Zakázané sú všetky selektívne aj neselektívne beta-2 agonisty vrátane všetkých optických izomérov; menovite sú uvedené salbutamol, levosalbutamol, terbutalín, formoterol, arformoterol, salmeterol, vilanterol, fenoterol, prokaterol, indakaterol, olodaterol, reproterol, tulobuterol, tretokinol a higenamín. Výnimku pre inhalačné podanie majú štyri látky: salbutamol do 1600 µg za 24 hodín, formoterol do 54 µg podanej dávky za 24 hodín, salmeterol do 200 µg za 24 hodín a vilanterol do 25 µg za 24 hodín. Terbutalín výnimku nemá a na liečebnú inhaláciu v súťažnom športe potrebuje terapeutickú výnimku.
Salmeterol je však jediný z povolenej trojice bez prahovej koncentrácie v moči. Antidopingová práca z roku 2022 to nazýva salmeterolovou anomáliou a vysvetľuje ju analytikou: salmeterol sa po inhalácii rýchlo premieňa na α-hydroxysalmeterol, ktorého koncentrácie sú obvykle vyššie než koncentrácie materskej látky, a maximálne hladiny materskej látky po povolenom dávkovaní ležia pod minimálnou požadovanou výkonnosťou laboratórií 10 ng/ml, ktorá je pre salmeterol polovicou hodnoty platnej pre beta-2 agonisty bez prahu. Autori preto navrhujú zaviesť prah v moči aj pre salmeterol, aby bolo možné odlíšiť povolenú liečebnú dávku od nadterapeutickej.
Formoterol a salmeterol sa v tej istej skupine chovajú rozdielne. Formoterol uvoľní dýchacie cesty 1–3 minúty po inhalácii a britské SPC ho pripúšťa aj ako liek na akútne príznaky; salmeterol má podľa amerického registračného textu inú úlohu a na odstránenie akútneho bronchospazmu indikovaný nie je, pri prevencii námahového bronchospazmu však chráni až 9 hodín u dospelých a až 12 hodín u detí od 4 do 11 rokov. V piatich týždňoch silového a rýchlostného tréningu skrátili obe látky v registrovaných dávkach čas na 30 m podobne, o 0,35 s pri salmeterole a o 0,29 s pri formoterole.
Klenbuterol, ktorý sa s beta-2 agonistami bežne spája, WADA do skupiny S3 nezaraďuje: vedie ho v skupine S1.2 Other anabolic agents spolu s osilodrostatom, raktopamínom, selektívnymi modulátormi androgénového receptora, zeranolom a zilpaterolom, a zakazuje ho rovnako v súťaži aj mimo nej.
Štúdie a zdroje
- SEREVENT DISKUS (salmeterol xinafoate) inhalation powder, for oral inhalation use — US prescribing information (GlaxoSmithKline) ↗DailyMed SPL updated 10 October 2022 (revised 10/2022): boxed warning on asthma-related death (LABA as monotherapy without an inhaled corticosteroid increase the risk of asthma-related death, with the 28-week placebo-controlled US trial 13/13 176 vs 3/13 179 asthma-related deaths; no significant increase in serious asthma-related events for fixed-dose LABA plus ICS combinations compared with ICS alone; monotherapy for asthma contraindicated), indications (asthma from age 4 only as concomitant therapy with an ICS and only where asthma is inadequately controlled on an ICS; prevention of exercise-induced bronchospasm from age 4; long-term twice-daily maintenance of bronchospasm in COPD; not indicated for relief of acute bronchospasm), dosing (1 inhalation of 50 µg twice daily about 12 hours apart for asthma and COPD, 1 inhalation at least 30 minutes before exercise for EIB with protection up to 9 hours in adults and adolescents and up to 12 hours at ages 4 to 11, no additional dose for 12 hours, no more than 1 inhalation twice daily, no concomitant additional LABA, a short-acting beta-2 agonist for symptoms between doses, fixed-dose combinations preferred under 18 years), presentation (each blister 72.5 µg micronized salmeterol xinafoate equivalent to 50 µg salmeterol base in 12.5 mg of formulation with lactose monohydrate containing milk proteins), mechanism (selective LABA at least 50 times more selective for beta-2 receptors than albuterol in vitro; 10–50% of human cardiac beta-adrenoceptors are beta-2; adenylyl cyclase and cyclic AMP; potent long-lasting inhibition of mast-cell mediator release of histamine, leukotrienes and prostaglandin D2 from human lung; inhibition of histamine-induced plasma protein extravasation and of platelet-activating-factor-induced eosinophil accumulation in guinea pig lungs; attenuation of allergen-induced bronchial hyper-responsiveness in humans), pharmacodynamics (no effect of 50 µg on pulse rate and systolic and diastolic blood pressure over 12 hours after the first dose in 91 COPD patients and after 12 weeks in 74), pharmacokinetics (plasma concentrations low or undetectable at 50 µg twice daily, detected within 5–45 minutes in 7 asthmatic subjects with a mean peak of 167 pg/mL at 20 minutes and no accumulation; 96% plasma protein binding; extensive CYP3A4 hydroxylation to alpha-hydroxysalmeterol with elimination predominantly in the faeces; terminal half-life about 5.5 hours; the xinafoate moiety pharmacologically inactive, over 99% protein bound, half-life 11 days), drug interactions (ketoconazole 400 mg once daily for 7 days with salmeterol 50 µg twice daily in 20 healthy subjects: 16-fold AUC increase, ratio 15.76 with 90% CI 10.66–23.31, Cmax ×1.4, 3 of 20 withdrawn for beta-agonist-mediated systemic effects, 2 with QTc prolongation and 1 with palpitations and sinus tachycardia; erythromycin in 13 subjects: Cmax +40%, heart rate +3.6 beats/min, QTc +5.8 ms, no change in potassium), warnings (deterioration of disease, not a substitute for corticosteroids, excessive use and other LABA, paradoxical bronchospasm and upper airway symptoms, cardiovascular and central nervous system effects including ECG changes and clinically significant QTc prolongation with large inhaled or oral doses of 12 to 20 times the recommended dose, fatalities reported with excessive use of inhaled sympathomimetics, immediate hypersensitivity reactions and anaphylaxis in severe milk protein allergy, hypokalaemia through intracellular shunting and hyperglycaemia seen infrequently and dose-relatedly at recommended doses), adverse-reaction tables (adults and adolescents, two 12-week placebo-controlled trials, 149 on 50 µg twice daily vs 152 on placebo: headache 13% vs 9%, nasal/sinus congestion and pallor 9% vs 6%, tracheitis/bronchitis 7% vs 4%, rhinitis 5% vs 4%, influenza 5% vs 2%, asthma 3% vs 1%; children 4–11 years, two 12-week trials, 211 vs 215: headache 17% vs 14%, pharyngitis 6% vs 3%, asthma 4% vs 2%, ear signs 4% vs 3%; COPD reactions at least 1% above placebo including anxiety, arthralgia, bone and skeletal pain, oral candidiasis, dyspepsia, oedema, hyperglycaemia, migraine and muscle pain), paediatric efficacy (two randomised double-blind 12-week trials in 211 children aged 4 to 11 with and without concurrent ICS: peak expiratory flow and FEV1 improved over the 12 weeks), overdose (excessive beta-adrenergic stimulation with seizures, angina, hypertension or hypotension, tachycardia up to 200 beats/min, arrhythmias, tremor, hyperglycaemia, hypokalaemia and metabolic acidosis; clinically significant QTc prolongation that can produce ventricular arrhythmias; cardiac arrest possible; cardiac monitoring recommended).
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗In force from 1 January 2026. S3 beta-2 agonists, prohibited at all times (in- and out-of-competition), all Specified Substances: all selective and non-selective beta-2 agonists including all optical isomers, listed by name arformoterol, fenoterol, formoterol, higenamine, indacaterol, levosalbutamol, olodaterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, terbutaline, tretoquinol (trimetoquinol), tulobuterol and vilanterol. Exceptions: inhaled salbutamol maximum 1600 µg over 24 h in divided doses not to exceed 600 µg over 8 h from any dose; inhaled formoterol maximum delivered dose 54 µg over 24 h, divided doses not to exceed 36 µg over 12 h; inhaled salmeterol maximum 200 µg over 24 h, in divided doses not to exceed 100 µg over 8 h; inhaled vilanterol maximum 25 µg over 24 h; terbutaline has no exception. Urine thresholds exist for salbutamol (1000 ng/mL) and formoterol (40 ng/mL) and not for salmeterol. Clenbuterol is listed separately under S1.2 Other anabolic agents together with osilodrostat, ractopamine, SARMs, zeranol and zilpaterol.
- The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. ↗28-week randomised, double-blind, placebo-controlled observational safety study of salmeterol 42 µg twice daily by metered-dose inhaler or placebo added to usual asthma care in patients over 12 years, with no requirement for background inhaled corticosteroids; terminated after an interim analysis in 26 355 subjects because of the findings in African Americans and enrolment difficulties: the primary outcome of respiratory-related deaths or life-threatening experiences was 50 vs 36 (RR 1.40, 95% CI 0.91–2.14, not significant); respiratory-related deaths 24 vs 11 (RR 2.16, 95% CI 1.06–4.41), asthma-related deaths 13 vs 3 (RR 4.37, 95% CI 1.25–15.34) and combined asthma-related deaths or life-threatening experiences 37 vs 22 (RR 1.71, 95% CI 1.01–2.89); the imbalance occurred largely in the African-American subpopulation (respiratory-related deaths or life-threatening experiences 20 vs 5, RR 4.10, 95% CI 1.54–10.90), and the authors name a physiological treatment effect, genetic factors and patient behaviours among the possible reasons.
- Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone. ↗Multicentre randomised double-blind trial in 11 679 adolescent and adult patients (age 12 and over) with persistent asthma and a severe exacerbation in the previous year but not in the previous month, assigned to fluticasone with salmeterol or fluticasone alone for 26 weeks; primary safety endpoint the first serious asthma-related event (death, endotracheal intubation or hospitalisation): 67 patients had 74 serious asthma-related events, 36 events in 34 patients on fluticasone-salmeterol and 38 events in 33 patients on fluticasone alone, hazard ratio 1.03 (95% CI 0.64–1.66), noninferiority achieved (P = 0.003); no asthma-related deaths, 2 asthma-related intubations in the fluticasone-only group; the risk of a severe asthma exacerbation was 21% lower with the combination (hazard ratio 0.79, 95% CI 0.70–0.89), with at least one severe exacerbation in 480 of 5834 patients (8%) versus 597 of 5845 (10%).
- Improved Sprint Performance With Inhaled Long-Acting β2-Agonists Combined With Resistance Exercise. ↗Randomised single-blind study in 23 male and 15 female non-asthmatic recreationally active adults (age 26.3 ± 5.4 years) assigned to twice-daily inhaled salmeterol 100 µg, formoterol 12 µg or placebo during five weeks of three standardised whole-body strength and power sessions a week: 30-m sprint time fell by 0.35 ± 0.05 s with salmeterol (P = 0.040) and 0.29 ± 0.11 s with formoterol (P = 0.049) against +0.01 ± 0.11 s with placebo; vertical jump, 1-repetition-maximum bench and leg press, peak torque in flexion and extension, mood, stress and skinfold thickness did not change significantly.
- Combined inhalation of beta2 -agonists improves swim ergometer sprint performance but not high-intensity swim performance. ↗Randomised double-blinded cross-over study in 30 elite swimmers, 13 with and 17 without airway hyperresponsiveness, inhaling salbutamol, formoterol and salmeterol together in doses permitted by the WADA 2013 Prohibited List: no improvement in an exhaustive swim test at 110% of VO2max, but swim ergometer sprint time improved from 57 ± 1.7 to 56 ± 1.8 s in the hyperresponsive group and from 58.3 ± 1 to 57.4 ± 1 s in the others, and quadriceps maximal voluntary isometric contraction and post-exercise plasma interleukin-6 rose in both groups, with interleukin-8 rising only in the hyperresponsive group.
- The salmeterol anomaly and the need for a urine threshold. ↗Drug Testing and Analysis review of salmeterol in doping control: all beta-2 agonists are on the Prohibited List regardless of route with exemptions for inhaled salbutamol, formoterol and salmeterol at therapeutic doses; salmeterol is permitted up to a 200 µg daily dosing threshold but, unlike salbutamol and formoterol, has no urine threshold to control supratherapeutic dosing beyond it, and is reportable as an adverse analytical finding above 10 ng/mL; after inhalation the parent drug is present at relatively low levels because of rapid metabolism to alpha-hydroxysalmeterol, which is typically higher than the parent, and peak parent levels after permitted dosing are below the minimum required performance level of 10 ng/mL (50% of the level required for non-threshold beta-2 agonists), so the presence of salmeterol may go unreported; the authors argue a urine threshold should be introduced as a priority.
- Aerobic performance among healthy (non-asthmatic) adults using beta2-agonists: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. ↗47 randomised controlled trials, 607 participants in cross-over trials and 73 in parallel trials, performance tasks longer than 1 min: no effect of beta-2 agonists on aerobic performance (standardised difference in means 0.051, 95% CI −0.020 to 0.122, I2 = 0%), and no relation to the type of beta-2 agonist, dose, administration route, duration of treatment or performance level; no effect on time-trial performance, time to exhaustion or maximal oxygen consumption.
- Do inhaled beta(2)-agonists have an ergogenic potential in non-asthmatic competitive athletes? ↗Review of 19 randomised placebo-controlled trials of inhaled formoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline in non-asthmatic competitive athletes: no performance-enhancing effect in 17 of 19 trials, including endurance, anaerobic power and strength, and in 3 of 4 studies supratherapeutic inhaled salbutamol (800–1200 µg) had no ergogenic effect; oral salbutamol, by contrast, appears able to improve muscle strength and endurance performance.
- Anabolic and lipolytic actions of beta2 -agonists in humans and antidoping challenges. ↗Review of the anabolic and lipolytic actions of beta-2 agonists in humans and of the anti-doping rules: the Prohibited List restricts all selective and non-selective beta-2 agonists in and out of competition with inhalation allowances for formoterol, salbutamol and salmeterol; the anabolic and lipolytic actions occur regardless of the type of beta-2 agonist and of the route, and because the inhaled route has a high relative systemic bioavailability, inhalation at high doses also exerts them; the doses needed are associated with adverse effects and would in most cases be detected in routine doping control.
- Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. ↗Meta-analysis of randomised placebo-controlled trials of beta-2 agonist treatment in asthma and COPD, 13 single-dose and 20 longer trials: a single dose raised heart rate by 9.12 beats/min (95% CI 5.32–12.92) and lowered potassium by 0.36 mmol/L (95% CI 0.18–0.54); over 3 days to 1 year the relative risk of a cardiovascular event was 2.54 (95% CI 1.59–4.05), for sinus tachycardia alone 3.06 (95% CI 1.70–5.50) and for all other events 1.66 (95% CI 0.76–3.6).
- Na+-K+ pump regulation and skeletal muscle contractility. ↗Physiological Reviews synthesis of the regulation of the Na+-K+ pump in skeletal muscle: catecholamines and beta-2 agonists stimulate active Na+-K+ transport through cyclic AMP and through phosphorylation of the regulatory protein phospholemman, moving potassium from the extracellular space into muscle, and the resulting restoration of membrane excitability underlies the recovery of contractility in muscle exposed to raised extracellular potassium.
- Oxis Turbohaler 12, inhalation powder — Summary of Product Characteristics (AstraZeneca UK), electronic Medicines Compendium ↗SmPC revised 27 March 2023, cited here for the comparison with formoterol in Ako zapadá do celku: formoterol's bronchodilating effect sets in within 1–3 minutes after inhalation and has a mean duration of 12 hours after a single dose, and the SmPC allows 1 inhalation as relief medication for acute broncho-obstructive symptoms.