Salbutamol

01Čo je to

Salbutamol, 4-[2-(terc-butylamino)-1-hydroxyetyl]-2-(hydroxymetyl)fenol, je selektívny agonista beta-2-adrenergných receptorov; v Spojených štátoch nesie generický názov albuterol. V liekoch je ako salbutamolsulfát a ide o racemickú zmes oboch optických izomérov, pričom samotný R-enantiomér má vlastný názov levosalbutamol. Americký registračný text ho označuje za relatívne selektívny beta-2-adrenergný bronchodilatátor.

Registrovaný je v inhalačnej aj perorálnej podobe. Aerosólový dávkovač Ventolin HFA uvoľňuje 90 µg bázy salbutamolu na jednu dávku a vo Veľkej Británii dávkovač Ventolin Evohaler 100 µg salbutamolu; tablety obsahujú 2 alebo 4 mg. Indikáciou je liečba a prevencia bronchospazmu pri reverzibilnej obštrukcii dýchacích ciest a prevencia bronchospazmu vyvolaného námahou u dospelých a detí od 4 rokov. Inhalačne nastupuje bronchodilatácia do 5 minút a trvá 4–⁠6 hodín.

Inhalačné beta-2 agonisty patria podľa prehľadu antidopingovej literatúry z roku 2020 medzi najpoužívanejšie látky v súťažnom športe. WADA zaraďuje všetky selektívne aj neselektívne beta-2 agonisty do skupiny S3, zakázanej v súťaži aj mimo nej, a pre inhalačný salbutamol z nej vyníma dávku do 1600 µg za 24 hodín. Mimo medicíny sa používa aj na zoštíhlenie a v kulturistike: v európskej databáze hlásení EudraVigilance sa z 62 879 hlásení nežiaducich reakcií na salbutamol z rokov 2006–⁠2016 týkalo 1310 hlásení (2,08 %) nesprávneho používania, zneužívania, závislosti, odvykania, predávkovania alebo použitia mimo indikácie.

02Mechanizmus účinku

Salbutamol aktivuje beta-2-adrenergný receptor na hladkej svalovine dýchacích ciest, a tým adenylátcyklázu. Vnútrobunková koncentrácia cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) stúpa, cAMP aktivuje proteínkinázu A, tá tlmí fosforyláciu myozínu a znižuje vnútrobunkovú koncentráciu iónov vápnika, čím sa svalovina uvoľní. Salbutamol takto uvoľní dýchacie cesty od trachey po terminálne bronchioly bez ohľadu na to, čo ich zúžilo, a zvýšená hladina cAMP zároveň tlmí uvoľňovanie mediátorov zo žírnych buniek.

Selektivita voči beta-2 receptorom je stupňová: v porovnávacích testoch in vitro je salmeterol voči beta-2 receptorom aspoň 50-krát selektívnejší než salbutamol. V ľudskom srdci navyše tvoria beta-2 receptory 10–⁠50 % všetkých beta-adrenergných receptorov, a práve pre ich prítomnosť pripúšťa americký registračný text účinky na srdce aj pri selektívnych beta-2 agonistoch. Pri salbutamole sa preto mení pulzová frekvencia a krvný tlak. Registračný text ďalej uvádza zmeny na elektrokardiograme: sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QTc a depresiu úseku ST. Registračný text odporúča opatrnosť pri koronárnej insuficiencii, arytmiách a hypertenzii.

Rovnaký receptor je aj na kostrovom svale, kde dráha cAMP a proteínkinázy A posúva obrat bielkovín k tvorbe. U trénovaných mužov po silovom cvičení zvýšil perorálny salbutamol fosforyláciu Akt2, proteínu CREB a substrátu proteínkinázy A a zvýšil rýchlosť syntézy myofibrilárnych bielkovín. U potkanov je beta-2 agonizmus anabolický: pri 16–⁠19-dňovom podávaní klenbuterolu a fenoterolu stúpol prírastok telesnej bielkoviny o 50 % a 18 %, objavila sa hypertrofia gastrocnemia a frakčná rýchlosť syntézy svalovej bielkoviny stúpla o 34 % a 26 %, pričom tuk ani energetická zásoba sa nezmenili. Samotný salbutamol v dávke 6 mg/kg perorálne počas štyroch týždňov zvýšil u potkanov s diabetom vyvolaným vysokotučnou diétou a streptozotocínom silu úchopu, koordináciu a beztukovú svalovú hmotu.

To, či sa tento anabolický účinok prejaví u človeka, určuje systémová expozícia, nie samotný receptor. Po inhalácii sú plazmatické koncentrácie nízke: po dávke 1080 µg bázy salbutamolu dosiahli u 12 zdravých dobrovoľníkov priemerné maximum približne 3 ng/ml, maximum nastalo za 0,42 hodiny a terminálny polčas je asi 4,6 hodiny. Perorálne dávky v miligramoch vytvárajú podstatne vyššiu systémovú expozíciu, a práve tie zvýšili v randomizovaných štúdiách silu a šprintérsky výkon. Prehľad antidopingovej literatúry z roku 2020 zároveň uvádza, že pre vysokú relatívnu systémovú dostupnosť inhalačnej cesty vyvolajú anabolický a lipolytický účinok aj vysoké inhalačné dávky.

03Účinky

Registrovaný účinok je rýchle uvoľnenie dýchacích ciest. Britské SPC uvádza nástup bronchodilatácie do 5 minút a trvanie 4–⁠6 hodín; dve inhalácie 10–⁠15 minút pred záťažou alebo kontaktom s alergénom predchádzajú bronchospazmu a americký registračný text ich na prevenciu námahového bronchospazmu odporúča 15–⁠30 minút pred záťažou. V trojici placebom kontrolovaných štúdií, na ktorých stojí registrácia dávkovača Ventolin HFA, dostávalo 248 pacientov s astmou 2 inhalácie štyrikrát denne počas 2 až 12 týždňov.

Perorálne podávanie zvyšuje u zdravých ľudí svalovú silu. V štúdii s 12 zdravými mužmi, ktorí dostávali prípravok salbutamolu s predĺženým uvoľňovaním alebo placebo, stúpla sila oboch štvorhlavých svalov po 14 dňoch o 12 % a zostala zvýšená aj po 21 dňoch. Sila zadných stehenných svalov dominantnej nohy stúpla po 21 dňoch o 22 %. Maximálny statický nádychový tlak stúpol o 7 % po 14 dňoch a o 15 % po 21 dňoch. Sila úchopu, telesná hmotnosť, kožné riasy, beztuková hmota ani obvody končatín sa počas troch týždňov nezmenili.

Na šprintérsky výkon pôsobí perorálny salbutamol aj u elitných športovcov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii s 20 elitnými vytrvalcami (maximálna spotreba kyslíka 69,4 ml/min/kg) zvýšila jednorazová dávka 8 mg špičkový výkon v prvom Wingate teste o 4,1 %. Po dvoch týždňoch denného podávania stúpol špičkový výkon o 6,4 % v prvom a o 4,2 % v druhom teste. Maximálna izometrická kontrakcia štvorhlavého svalu, výkon pri 110 % maximálnej spotreby kyslíka ani izometrická výdrž deltového svalu sa nezmenili.

Pri silovom tréningu sa k výkonu pridáva hypertrofia. Dvadsaťšesť mužov vo veku 23 rokov dostávalo 11 týždňov popri celotelovom silovom tréningu trikrát týždenne perorálny salbutamol 16 mg denne alebo placebo. Priemerný výkon v 10-sekundovom maximálnom šliapaní stúpol o 12 % oproti 7 % pri placebe, zastúpenie izoforiem ťažkého reťazca myozínu sa posunulo od MHCI a MHCIIx k MHCIIa a plocha prierezu vlákien MHCIIa stúpla o 35 % oproti 21 % pri placebe. Maximálna aktivita laktátdehydrogenázy stúpla o 13 % iba v skupine so salbutamolom, kým krútiaci moment štvorhlavého svalu stúpol v oboch skupinách rovnako o 13–⁠14 %.

Mechanizmus tejto hypertrofie sa dá u ľudí odmerať. Do randomizovanej skríženej štúdie vstúpilo 12 trénovaných mužov, ktorí po štvordňovom nasadení dostali 6 × 4 mg perorálneho salbutamolu. Rýchlosť syntézy myofibrilárnych bielkovín bola 0,5–⁠5 hodiny po silovom cvičení štvorhlavého svalu 0,079 % za hodinu oproti 0,066 % pri placebe. Čistá bilancia fenylalanínu v nohe bola o 3,6 nmol/min na 100 g beztukovej hmoty nohy vyššia, takže salbutamol vyrovnal zápornú bielkovinovú bilanciu po silovom cvičení.

Vo vytrvalosti závisí účinok od dávky a od trvania záťaže. Osem rekreačných športovcov po trojtýždňovom podávaní 12 mg salbutamolu denne vydržalo šliapať na úrovni 80–⁠85 % maximálnej spotreby kyslíka 30,5 minúty oproti 23,7 minúty po placebe, pričom počas záťaže mali vyššie hladiny voľných mastných kyselín a v momente vyčerpania vyšší rastový hormón. Jednorazová dávka 6 mg pred 10-minútovou záťažou na úrovni 90 % maximálnej spotreby kyslíka výkon ôsmich dobrovoľníkov nezmenila. Metaanalýza randomizovaných štúdií u zdravých nehastmatických ľudí nezistila pri inhalačnom podaní (26 štúdií, 403 účastníkov) vplyv na maximálnu spotrebu kyslíka, výdrž, špičkový výkon ani prácu vo Wingate teste. Pri systémovom podaní (13 štúdií, 172 účastníkov, z toho 12 s perorálnym salbutamolom) našla tá istá metaanalýza predĺženie výdrže pri 80–⁠85 % maximálnej spotreby kyslíka o 402 sekúnd a vyšší špičkový výkon o 0,91 W/kg. Novšia metaanalýza 47 štúdií so 607 účastníkmi v skríženom dizajne potvrdila, že aeróbny výkon beta-2 agonisty nemenia bez ohľadu na látku, dávku, cestu podania, dĺžku liečby či výkonnostnú úroveň.

Pri inhalačných dávkach ostáva sila rovnaká. V dvojito zaslepenej skríženej štúdii so zdravými stredne trénovanými mužmi nezmenila jednorazová inhalácia 200 ani 800 µg salbutamolu maximálnu izometrickú kontrakciu štvorhlavého svalu, zášklbovú silu po magnetickej stimulácii femorálneho nervu, maximálny výkon pri stupňovanej záťaži ani priebeh únavy a zotavenia. Prehľad z roku 2007 zhrnul, že v 17 z 19 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií u nehastmatických súťažných športovcov inhalačné beta-2 agonisty výkon nezvýšili a v 3 zo 4 štúdií to platilo aj pre nadterapeutické inhalačné dávky salbutamolu 800–⁠1200 µg.

04Dávkovanie

Salbutamol je liek viazaný na lekársky predpis. Inhalačná dávka je rádovo mikrogramová, perorálna miligramová: britské SPC povoľuje pri dlhodobej liečbe najviac 800 µg denne inhalačne, kým americký registračný text tabliet dovoľuje stúpať až na 32 mg denne. Rozdiel je v systémovej expozícii, nie v molekule.

Antidopingový limit je tretím referenčným bodom. WADA povoľuje inhalačný salbutamol do 1600 µg za 24 hodín v rozdelených dávkach, pričom v žiadnom 8-hodinovom okne nemá expozícia prekročiť 600 µg, a koncentráciu salbutamolu v moči nad 1000 ng/ml hodnotí ako nález nezlučiteľný s liečebným použitím, pokiaľ športovec kontrolovanou farmakokinetickou štúdiou nedokáže, že šlo o liečebnú inhalačnú dávku. Modelová analýza z roku 2018 ukázala, že pri povolenom dávkovaní prekročilo hodinu po podaní prah 1000 ng/ml 15,4 % simulovaných jedincov.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Pri registrovaných inhalačných dávkach sú nežiaduce účinky mierne. V dvoch 12-týždňových randomizovaných štúdiách s 610 dospelými a dospievajúcimi pacientmi s astmou hlásila skupina s dávkovačom Ventolin HFA podráždenie hrdla v 10 % oproti 7 % pri placebe a vírusové infekcie dýchacích ciest v 7 % oproti 4 %. Zápal horných dýchacích ciest sa objavil v 5 % oproti 2 % a kašeľ v 5 % oproti 2 %. U menej než 3 % pacientov sa objavila tachykardia a extrasystoly; registračný text uvádza aj palpitácie a závraty bez frekvencie. Po uvedení na trh sú hlásené paradoxný bronchospazmus, arytmie vrátane fibrilácie predsiení a supraventrikulárnej tachykardie a reakcie z precitlivenosti vrátane angioedému.

Tremor a tachykardia sú priame dôsledky beta-2 stimulácie mimo dýchacích ciest a pribúdajú s dávkou. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií u pacientov s astmou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc zistila, že jednorazová dávka beta-2 agonistu zvýšila srdcovú frekvenciu o 9,12 tepu za minútu a znížila koncentráciu kália o 0,36 mmol/l; v štúdiách trvajúcich 3 dni až 1 rok bolo relatívne riziko kardiovaskulárnej udalosti 2,54 (sínusová tachykardia 3,06). Pri predávkovaní opisuje registračný text tachykardiu až do 200 tepov za minútu, arytmie, tremor, nepokoj, bolesť hlavy, kŕče, hyperglykémiu, hypokaliémiu a metabolickú acidózu. Registračný text zároveň uvádza, že pri nadmernom používaní inhalačných sympatomimetík u pacientov s astmou boli hlásené úmrtia, a za pravdepodobný mechanizmus označuje zastavenie srdca po nečakanom ťažkom astmatickom záchvate a následnú hypoxiu.

Hypokaliémia vzniká presunom kália do svalu. Beta-2 stimulácia aktivuje cez cAMP a proteínkinázu A sodíkovo-kaliovú pumpu v kostrovom svale, ktorá ťahá kálium z plazmy do vnútrobunkového priestoru; registračné texty tento presun nazývajú vnútrobunkovým skratom a označujú pokles kália za obvykle prechodný. Britské SPC varuje pred potenciálne závažnou hypokaliémiou, najmä po parenterálnom podaní a po nebulizácii, a za okolnosti, ktoré ju zosilňujú, uvádza hypoxiu pri ťažkej akútnej astme a súbežné podávanie xantínov, kortikoidov a diuretík; v takých situáciách žiada sledovať kálium v sére. Americký registračný text k tomu dodáva, že tento pokles môže mať nežiaduce kardiovaskulárne dôsledky. V prospektívnej sérii 17 pacientov prijatých na urgentné príjmy po požití nadmernej dávky salbutamolu bola priemerná uvedená požitá dávka 89 mg, priemerná plazmatická koncentrácia salbutamolu 166 ng/ml a priemerná koncentrácia kália 2,9 mmol/l; plazmatická koncentrácia korelovala s káliom (r = −0,85) aj s pulzovou frekvenciou (r = 0,66), žiadny z pacientov nemal závažnú arytmiu a žiadny prípad neskončil úmrtím.

Vzostup laktátu patrí k tomu istému mechanizmu: beta-2 stimulácia zrýchľuje glykogenolýzu a glykolýzu v kostrovom svale, takže laktát v plazme stúpa. Jednorazových 6 mg perorálneho salbutamolu zvýšilo u ôsmich dobrovoľníkov hladinu laktátu v pokoji a počas celej záťaže a zvýšilo aj bazálnu glykémiu a inzulín. Britské SPC uvádza laktátovú acidózu po vysokých liečebných dávkach aj po predávkovaní krátkodobo pôsobiacimi beta-agonistami a odporúča sledovať sérový laktát, najmä keď tachypnoe pretrváva alebo sa zhoršuje po odznení piskotov. U 83-ročnej ženy s astmou sa po nebulizovanom salbutamole vyvinula metabolická acidóza s výrazne zvýšeným laktátom a po vysadení beta-2 agonistu sa stav upravil. V prospektívnej štúdii so 154 deťmi vo veku 2–⁠17 rokov hospitalizovanými pre stredne ťažkú alebo ťažkú astmu malo 4 hodiny po prvej dávke salbutamolu 87 % detí hyperlaktatémiu nad 2,2 mmol/l a 26 % laktátovú acidózu nad 5 mmol/l; podanie nebulizátorom riziko zvyšovalo desaťnásobne oproti dávkovaču.

Používanie mimo indikácie je zdokumentované, dávkové rozpätie však publikovaná literatúra neuvádza. Analýza európskej databázy EudraVigilance za roky 2006–⁠2016 našla medzi hláseniami na salbutamol 1310 z 62 879 hlásení (2,08 %) od 474 zo 6923 jedincov, ktoré sa týkali nesprávneho používania, zneužívania, závislosti, odvykania, predávkovania alebo použitia mimo indikácie, a pomer hlásení o zneužívaní bol pri klenbuterole 18,38-krát vyšší než pri salbutamole. Z jednotlivých opisov prípadov: 36-ročná žena so zle kontrolovanou astmou zomrela po predávkovaní salbutamolom, pričom pitva ukázala akútny edém pľúc a dyspláziu pravej komory a autori za spolupôsobiace faktory označili arytmogénnu dyspláziu, hypoxémiu pri bronchospazme a samotné predávkovanie; u 19-ročnej ženy s chronickým nadmerným používaním inhalátora salbutamolu spolu s nadmernou konzumáciou čokolády vznikla fibrilácia predsiení. Ide o jednotlivé hlásenia, nie o rozsah dávok.

Registračné texty ďalej žiadajú opatrnosť pri konvulzívnych poruchách, hypertyreóze a diabete a u ľudí nezvyčajne citlivých na sympatomimetiká; vysoké intravenózne dávky salbutamolu zhoršovali existujúci diabetes a ketoacidózu. Paradoxný bronchospazmus môže po inhalácii ohroziť život a vtedy sa liek okamžite vysádza; pri inhalačných prípravkoch sa objavuje najčastejšie pri prvom použití novej nádobky. Potreba vyššieho počtu dávok než obvykle je podľa registračného textu znakom destabilizácie astmy a dôvodom na prehodnotenie liečby vrátane protizápalovej zložky.

06Ako zapadá do celku

Salbutamol patrí do skupiny S3 Prohibited List, ktorú WADA zakazuje v súťaži aj mimo nej a celú ju vedie ako Specified Substances. Zakázané sú všetky selektívne aj neselektívne beta-2 agonisty vrátane všetkých optických izomérov; menovite sú uvedené salbutamol, levosalbutamol, terbutalín, formoterol, arformoterol, salmeterol, vilanterol, fenoterol, prokaterol, indakaterol, olodaterol, reproterol, tulobuterol, tretokinol a higenamín. Výnimku pre inhalačné podanie majú štyri látky: salbutamol do 1600 µg za 24 hodín, formoterol do 54 µg podanej dávky za 24 hodín, salmeterol do 200 µg za 24 hodín a vilanterol do 25 µg za 24 hodín. Prahovú koncentráciu v moči má salbutamol (1000 ng/ml) a formoterol (40 ng/ml); terbutalín výnimku pre inhaláciu nemá a na liečebnú inhaláciu v súťažnom športe potrebuje terapeutickú výnimku.

Klenbuterol, ktorý sa so salbutamolom často spája, WADA do skupiny S3 nezaraďuje: vedie ho v skupine S1.2 Other anabolic agents spolu s osilodrostatom, raktopamínom, selektívnymi modulátormi androgénového receptora, zeranolom a zilpaterolom, a zakazuje ho rovnako v súťaži aj mimo nej.

S kofeínom zdieľa salbutamol metabolickú stopu, nie však vplyv na krátkodobý výkon: v skríženej štúdii s ôsmimi dobrovoľníkmi zvýšili jednorazových 6 mg salbutamolu aj 250 mg kofeínu hladinu laktátu a inzulínu, salbutamol navyše bazálnu glykémiu, no výkon v 10-minútovej záťaži na úrovni 90 % maximálnej spotreby kyslíka nezmenila ani jedna z látok.

Súvisiace látky

Terbutaline Formoterol Salmeterol Caffeine