Isotretinoin

01Čo je to

Izotretinoín je kyselina 13-cis-retinová s molekulovým vzorcom C20H28O2, geometrický izomér tretinoínu (kyseliny all-trans-retinovej) príbuzný retinolu, teda vitamínu A. FDA ho schválila v roku 1982 ako perorálny liek na predpis Accutane firmy Hoffmann-La Roche. Dnes sa v USA predáva ako Accutane, Absorica, Absorica LD, Amnesteem, Claravis, Zenatane a generické kapsuly a v Európe napríklad ako Roaccutane.

V USA je registrovaný na ťažké rezistentné nodulárne akné u pacientov od 12 rokov, teda na mnohopočetné zápalové uzly s priemerom aspoň 5 mm, ktoré nereagujú na štandardnú liečbu vrátane systémových antibiotík. V EÚ lieči ťažké formy akné, nodulárne, konglobátne alebo s rizikom trvalých jaziev, ktoré odolávajú primeraným kúram systémových antibiotík a lokálnej liečby, a predpisuje ho lekár so skúsenosťou so systémovými retinoidmi. Smernica Americkej dermatologickej akadémie z roku 2024 ho silne odporúča pri ťažkom akné, pri akné so psychosociálnou záťažou alebo zjazvením a pri zlyhaní štandardnej liečby; európska smernica EuroGuiDerm z roku 2026 pri ťažkom papulopustulóznom, stredne ťažkom nodulárnom aj ťažkom nodulárnom a konglobátnom akné.

Mimo dermatológie je izotretinoín súčasťou udržiavacej liečby vysokorizikového neuroblastómu u detí. V klinických štúdiách sa ďalej skúmal pri rozacei, pri fotostarnutí kože a v prevencii kožných nádorov u pacientov s xeroderma pigmentosum.

02Mechanizmus účinku

Izotretinoín tlmí funkciu mazových žliaz a rohovatenie (keratinizáciu). Zmenšuje mazové žľazy, brzdí delenie aj dozrievanie sebocytov a vo výstelke pilosebaceóznej jednotky obnovuje usporiadaný program diferenciácie buniek; jeho narušenie vedie k nadmernému rohovateniu, upchatiu vývodu keratínom a mazom, ku komedónom a napokon k zápalovým ložiskám. Tvorba mazu klesá v závislosti od dávky a dĺžky liečby a s ňou ubúda aj živná pôda pre baktériu Propionibacterium acnes vo vývodoch. U 20 pacientov s ťažkým akné klesla tvorba mazu po štyroch týždňoch pri dávkach 0,1, 0,5 aj 1,0 mg/kg denne na hodnoty ľudí bez akné alebo pod ne, najviac pri najvyššej dávke, a po vysadení sa obnovovala pomaly.

Izotretinoín má nízku afinitu k jadrovým receptorom retinoidov a v sebocytoch sa správa ako prekurzor tretinoínu. V kultúrach ľudských sebocytov línie SZ95 sa vo vnútri buniek rýchlo a vo veľkej miere premieňal na tretinoín (kyselinu all-trans-retinovú) a v koncentrácii 100 nM znížil za deväť dní delenie sebocytov o 30–⁠40 % cez receptory kyseliny retinovej (RAR); v keratinocytoch HaCaT sa takto nepremieňal. V kultúrach sebocytov línie SEB-⁠1 zastavil bunkový cyklus (viac proteínu p21, menej cyklínu D1) a spustil apoptózu mechanizmom nezávislým od receptorov RAR, ktorý tretinoín nenapodobnil.

V koži siedmich pacientov s akné zvýšil izotretinoín už po týždni liečby apoptózu v mazových žľazách. Medzi génmi, ktoré v koži pacientov aj v kultúre sebocytov aktivoval najviac, bol lipokalín 2; jeho produkt NGAL v kultúre sebocytov apoptózu vyvolal a umlčanie génu ju po izotretinoíne potlačilo. Na povrchu kože liečených pacientov stúpla hladina NGAL 2,4-násobne ešte pred poklesom mazu a počtu baktérií P. acnes. Izotretinoín pôsobí v koži aj protizápalovo a imunomodulačne: monocyty z krvi pacientov s akné majú oproti zdravým ľuďom viac receptora TLR-⁠2 a po stimulácii baktériou P. acnes ho tvoria viac. Po týždni liečby izotretinoínom klesla expresia TLR-⁠2 aj zápalová cytokínová odpoveď monocytov na P. acnes a zostali nízke ešte šesť mesiacov po skončení liečby.

Izotretinoín sa vstrebáva premenlivo a s jedlom sa jeho biologická dostupnosť viac než zdvojnásobí: u 74 zdravých dobrovoľníkov bola po 80 mg s tučným jedlom expozícia (AUC) 10 004 ng·h/ml, nalačno 3703 ng·h/ml. V krvi sa z viac než 99,9 % viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín. Enzýmy CYP2C8, 2C9, 3A4 a 2B6 ho menia hlavne na 4-oxo-izotretinoín, ktorého hladiny sú v rovnovážnom stave 2,5–⁠3,4× vyššie než hladiny izotretinoínu a ktorý v klinickej štúdii znižoval vylučovanie mazu aj bez zmeny hladín izotretinoínu a tretinoínu. Polčas izotretinoínu je 18–⁠24 hodín a 4-oxo-izotretinoínu 24–⁠38 hodín; vlastné hladiny retinoidov sa obnovia asi dva týždne po skončení liečby. Pri lieku Absorica stúpla expozícia s tučným jedlom asi o 50 % a pri mikronizovanom izotretinoíne v lieku Absorica LD o 20 %; oba sa užívajú s jedlom aj bez neho.

03Účinky

V štúdii z roku 1979 so 14 pacientmi s cystickým a konglobátnym akné, ktoré nereagovalo na liečbu, vymizlo ochorenie po štyroch mesiacoch užívania priemerne 2 mg/kg denne úplne u 13 pacientov a u štrnásteho sa zlepšilo o 75 %; dlhé remisie nastali u všetkých 14 a v čase publikácie trvali až 20 mesiacov po skončení liečby. V dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii so 150 pacientmi s rezistentným nodulocystickým akné viedli k výraznej odpovedi všetky tri dávky 0,1, 0,5 a 1 mg/kg denne, pri najnižšej však potrebovalo opakovanú liečbu 42 % pacientov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii so 925 pacientmi vo veku 12–⁠54 rokov s ťažkým rezistentným nodulárnym akné, ktorí s jedlom dostávali Absoricu alebo iný izotretinoín v dávke 0,5 mg/kg denne štyri týždne a potom 1 mg/kg denne 16 týždňov, ubudlo s Absoricou za 20 týždňov v priemere 15,7 z 18,4 uzla. Aspoň 90 % uzlov zmizlo u 70 % pacientov s Absoricou a u 75 % s porovnávacím izotretinoínom. V štúdii s 88 pacientmi s rezistentným akné, ktorých sledovali až desať rokov po liečbe, zostalo 61 prakticky bez akné, druhú kúru izotretinoínu potrebovalo 23 % a 96 % relapsov prišlo do troch rokov; relapsy boli častejšie po dávke 0,5 mg/kg denne a po celkovej dávke pod 120 mg/kg.

V prospektívnej štúdii so 180 pacientmi s rezistentným akné, z ktorých 116 vyplnilo dotazník rok po liečbe, uviedlo zlepšenie akné 97,4 % z nich; ďalšiu liečbu akné na predpis potrebovalo 26,9 % pacientov s celkovou dávkou aspoň 220 mg/kg a 47,4 % pacientov s nižšou dávkou. Pri stredne ťažkom akné bol v randomizovanej štúdii so 60 pacientmi nízkodávkový režim 0,25–⁠0,4 mg/kg denne podobne účinný ako 0,5–⁠0,7 mg/kg denne, mal menej nežiaducich účinkov a najvyššiu spokojnosť pacientov, kým prerušovaný režim jeden týždeň zo štyroch bol menej účinný.

S liečbou akné sa zmierňujú aj depresívne príznaky: v metaanalýze 31 štúdií klesla po liečbe izotretinoínom prevalencia depresie (relatívne riziko 0,59) a skóre depresie sa oproti východiskovým hodnotám znížilo; v kontrolovaných štúdiách bola zmena skóre podobná ako pri inej liečbe akné.

V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii so 156 pacientmi s ťažko liečiteľnou papulopustulóznou rozaceou ubudlo po štyroch mesiacoch užívania 0,25 mg/kg denne aspoň 90 % papúl a pustúl u 57,4 % pacientov s izotretinoínom oproti 10,4 % s placebom. Počas ďalších štyroch mesiacov sa rozacea vrátila u viac než polovice z 51 pacientov, ktorí pokračovali v sledovaní, v mediáne po 15 týždňoch. V randomizovanej štúdii s 24 ľuďmi vo veku 50–⁠75 rokov s pokročilým fotostarnutím kože zlepšil izotretinoín v dávke 20 mg každý druhý deň za šesť mesiacov vzhľad kože rovnako ako krém s 0,05 % kyselinou retinovou: v oboch skupinách zhrubla epidermis, ubudla elastóza, v epiderme klesla expresia p53 a v škáre pribudol kolagén typu I.

V randomizovanej štúdii Children's Cancer Group s 258 deťmi s vysokorizikovým neuroblastómom bez progresie po konsolidačnej liečbe zvýšila šesťmesačná liečba izotretinoínom trojročné prežívanie bez udalosti z 29 na 46 %; po piatich rokoch to bolo 42 oproti 31 % a rozdiel už nebol štatisticky významný. Piati pacienti s xeroderma pigmentosum a mnohopočetnými karcinómami kože mali za dva roky pred liečbou spolu 121 nádorov a počas dvoch rokov užívania 2 mg/kg denne 25, v priemere o 63 % menej; po vysadení sa výskyt nádorov oproti obdobiu liečby v priemere 8,5-násobne zvýšil.

04Dávkovanie

Izotretinoín sa dávkuje podľa telesnej hmotnosti: registračné texty USA aj EÚ uvádzajú 0,5–⁠1 mg/kg denne, v USA rozdelene do dvoch dávok, v EÚ v jednej alebo dvoch dávkach s jedlom. Kúra trvá podľa registračných textov USA 15–⁠20 týždňov a podľa európskeho registračného textu 16–⁠24 týždňov; nad celkovú dávku kúry 120–⁠150 mg/kg sa podľa neho podstatný ďalší prínos neočakáva. Ďalšia kúra prichádza do úvahy najskôr dva mesiace po skončení predchádzajúcej, lebo akné sa po vysadení ešte zlepšuje.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Izotretinoín je silný ľudský teratogén. Pri užívaní v tehotenstve v akejkoľvek dávke, aj krátko, je veľmi vysoké riziko ťažkých, aj život ohrozujúcich vrodených chýb tváre, očí, uší, lebky, centrálneho nervového systému, srdca a ciev, týmusu a prištítnych teliesok; pribúdajú aj spontánne potraty a predčasné pôrody. V súbore 154 tehotenstiev s expozíciou izotretinoínu sa narodilo 21 detí s malformáciami a 26 bez závažných malformácií, 12 tehotenstiev skončilo spontánnym potratom a 95 umelým prerušením. Relatívne riziko vybraných závažných malformácií bolo 25,6 a typicky postihovali uši, čeľusť a podnebie, srdce a oblúk aorty, týmus, sietnicu alebo zrakový nerv a centrálny nervový systém.

Preto je izotretinoín kontraindikovaný v tehotenstve a pri dojčení a ženy, ktoré môžu otehotnieť, ho dostávajú len v rámci programov prevencie tehotenstva. V USA je to iPLEDGE: dve formy antikoncepcie od mesiaca pred liečbou do mesiaca po nej, tehotenské testy pred liečbou, každý mesiac a po nej a výdaj najviac na 30 dní. V EÚ program prevencie tehotenstva vyžaduje jednu vysoko účinnú alebo dve doplnkové metódy antikoncepcie v tom istom období a testy pred liečbou, počas nej a mesiac po nej. Krv sa počas liečby a mesiac po nej nedaruje. Množstvo, ktoré sa so spermou liečeného muža dostane k partnerke, je podľa registračného textu USA asi miliónkrát menšie než dávka 40 mg užitá ústami, a podľa európskeho registračného textu liečebné dávky neovplyvňujú počet, pohyblivosť ani tvar spermií.

Najčastejšie nežiaduce účinky sú prejavom pôsobenia na kožu a sliznice a podobajú sa príznakom nadbytku vitamínu A: suchá koža, zápal a praskanie pier (cheilitída), suché oči a zápal spojiviek a krvácanie z nosa. Cheilitída a vzostup triglyceridov zvyčajne závisia od dávky; v prospektívnej štúdii s vysokými celkovými dávkami sa cheilitída a suchá koža objavili takmer u všetkých liečených. Na začiatku liečby sa akné môže prechodne zhoršiť, zvyčajne na 7–⁠10 dní. Pre riziko jaziev a odlúpnutia pokožky registračné texty odporúčajú vyhnúť sa počas liečby a ešte asi pol roka po nej depilácii voskom, agresívnej dermabrázii a laserovému ošetreniu kože. Po uvedení na trh sa hlásili závažné kožné reakcie (multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza a AGEP); po takejto reakcii sa izotretinoín už znovu nenasadzuje.

Izotretinoín zvyšuje krvné tuky: v klinických štúdiách výrazne stúpli triglyceridy asi u 25 % pacientov, HDL cholesterol klesol asi u 15 % a celkový cholesterol stúpol asi u 7 %, a po skončení liečby sa hodnoty upravili. Triglyceridy nad 800 mg/dl (9 mmol/l) sa niekedy spájajú s akútnou pankreatitídou, ktorá býva vzácne aj s úmrtím. Mierny až stredný vzostup pečeňových enzýmov sa objavil asi u 15 % liečených a u časti z nich sa upravil pri pokračovaní liečby alebo po znížení dávky. V metaanalýze 26 štúdií s 1574 pacientmi, ktorí užívali najmenej 40 mg denne, boli priemerné hodnoty počas liečby tieto: triglyceridy 120 mg/dl, HDL 42,8 mg/dl a ALT 21,8 U/l; priemerné zmeny nesplnili vopred stanovené kritériá vysokého rizika a podiel pacientov s laboratórnymi odchýlkami bol nízky. Európsky registračný text odporúča merať lipidy a pečeňové testy pred liečbou, po mesiaci a potom každé tri mesiace a za kontraindikácie považuje pečeňovú nedostatočnosť, výrazne zvýšené krvné tuky a hypervitaminózu A.

Bolesti kĺbov, svalov a chrbta sú časté najmä u dospievajúcich: z 358 liečených dospievajúcich od 12 rokov malo bolesti chrbta 29 % a bolesti kĺbov 22 %. Kreatínkináza stúpa najmä pri intenzívnej fyzickej záťaži: v štúdii s 924 pacientmi stúpla výrazne, na 350 U/l a viac, asi u 24 % liečených a v štúdii s 217 dospievajúcimi prechodne u 12 % s návratom k norme do 2–⁠4 týždňov. Po uvedení na trh sa zriedkavo hlásila rabdomyolýza, niekedy po namáhavej fyzickej záťaži. V kontrolovanej štúdii s 27 liečenými pacientmi a 26 kontrolami sa pri dávke 0,5 mg/kg denne počas mesiaca a potom 1 mg/kg denne počas dvoch mesiacov izokinetická sila, únava ani vytrvalosť stehenných svalov nezmenili.

V klinickej štúdii klesla za 20 týždňov liečby u 27 z 306 dospievajúcich (9 %) kostná minerálna hustota v driekovej chrbtici alebo bedre o 4 % a viac, prípadne v krčku stehnovej kosti o 5 % a viac, a do 2–⁠3 mesiacov po liečbe sa neobnovila. U pacientov s poruchami rohovatenia sa po niekoľkých rokoch veľmi vysokých dávok (v klinických štúdiách priemerne 2,24 mg/kg denne) objavili hyperostóza, kalcifikácia šliach a väzov a predčasné uzavretie rastových štrbín. Po jednej kúre akné v odporúčaných dávkach sa na röntgene opísala minimálna hyperostóza a kalcifikácia väzov a šliach; pri týchto dávkach sú hlásené aj prípady predčasného uzavretia rastových štrbín a sakroiliitídy.

Registračné texty uvádzajú depresiu, úzkosť, zmeny nálady, psychotické príznaky, agresivitu a zriedkavo samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu a samovraždu. Na odporúčanie Európskej agentúry pre lieky sa v roku 2018 doplnilo varovanie o možných neuropsychiatrických poruchách do informácií o všetkých perorálnych retinoidoch, pretože pacienti s ťažkými kožnými ochoreniami môžu byť voči týmto poruchám zraniteľnejší. Pred liečbou a pri každej kontrole sa preto sledujú príznaky depresie, porúch nálady, psychózy a agresivity a pri ich objavení sa liečba ihneď preruší. V systematickom prehľade 25 štúdií s 1 625 891 účastníkmi bolo v metaanalýze jednoročné absolútne riziko samovraždy, pokusu o samovraždu, samovražedných myšlienok aj sebapoškodzovania u užívateľov izotretinoínu pod 0,5 % a depresie 3,83 %. Riziko psychiatrických porúch celkovo bolo podobné ako u neužívateľov (RR 1,08) a pokusov o samovraždu bolo tri roky po liečbe menej (RR 0,86).

S tetracyklínmi sa izotretinoín nekombinuje, lebo pri súbežnom užívaní sa opísali prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor cerebri) s bolesťou hlavy, nevoľnosťou a vracaním, poruchami videnia a edémom papily; v EÚ je táto kombinácia kontraindikovaná. Súbežné užívanie vitamínu A môže viesť k hypervitaminóze A. Registračné texty ďalej uvádzajú zhoršené nočné videnie s náhlym začiatkom, zákaly rohovky, poruchy sluchu, hepatitídu, neutropéniu, alergické reakcie vrátane vaskulitídy a sexuálne dysfunkcie, ktoré môžu pretrvať po liečbe. Uvádzajú aj súvislosť so zápalovými ochoreniami čreva; v metaanalýze ôsmich štúdií s 2 522 422 účastníkmi bol pomer šancí 1,01 (95 % IS 0,80–⁠1,27), teda bez zvýšenia rizika. V dlhodobej štúdii na potkanoch kmeňa Fischer 344 pri 8 a 32 mg/kg denne počas viac než 18 mesiacov pribúdali s dávkou feochromocytómy drene nadobličiek, ktoré majú samce tohto kmeňa aj spontánne často; testy genotoxicity boli negatívne s výnimkou slabej odpovede bez závislosti od dávky v jednom z dvoch laboratórií pri Amesovom teste.

06Ako zapadá do celku

Izotretinoín a tretinoín sú geometrické izoméry kyseliny retinovej a v tele sa vratne premieňajú jeden na druhý; v sebocytoch sa izotretinoín mení na tretinoín, ktorý cez receptory RAR tlmí ich delenie. Lokálne retinoidy smernica AAD 2024 silne odporúča a európska smernica EuroGuiDerm 2026 medzi nimi uprednostňuje adapalén pred tretinoínom a lokálnym izotretinoínom; izotretinoín užívaný ústami je určený pre ťažké, zjazvujúce a na štandardnú liečbu nereagujúce akné.

Akné sa objavuje približne u polovice užívateľov anabolických steroidov a anabolické steroidy môžu vyvolať aj acne conglobata a acne fulminans. Pri konglobátnom akné s veľmi silným zápalom, bolesťou, celkovými príznakmi alebo prudkým priebehom pripúšťa európska smernica kombináciu izotretinoínu so systémovými glukokortikoidmi. U dvadsaťdvaročného kulturistu, ktorému po injekciách zmesi testosterónových esterov (Sustanon) vzniklo ťažké akné, sa asi päť týždňov po nasadení izotretinoínu 50 mg denne akné prudko zhoršilo a objavili sa ložiská podobné pyogénnemu granulómu. U vzpierača užívajúceho anabolické steroidy po nasadení izotretinoínu výrazne klesol HDL cholesterol.

Súvisiace látky

Tretinoin Testosterone Oxandrolone