Testosterone

01Čo je to

Testosterón je hlavný mužský pohlavný hormón, androgén, ktorý tvoria Leydigove bunky semenníkov na signál LH z hypofýzy. Riadi vývoj mužských pohlavných orgánov a druhotných pohlavných znakov, ochlpenie, hlas, svalovú hmotu a rozloženie tuku, zadržiava dusík a podporuje tvorbu bielkovín aj červených krviniek. V USA je ako liek registrovaný od roku 1953 na náhradnú liečbu mužov s primárnym hypogonadizmom, teda zlyhaním semenníkov, a s hypogonadotropným hypogonadizmom pri poruche hypofýzy alebo hypotalamu.

Liečivé prípravky sú estery na injekcie do svalu (cypionát, enantát, undekanoát), enantát na podkožné podanie v autoinjektore, gély na kožu a perorálny undekanoát v kapsulách; enantát má v USA registráciu aj na vyvolanie oneskorenej puberty a na paliatívnu liečbu metastatického karcinómu prsníka u žien. Ester určuje, ako rýchlo sa hormón uvoľňuje z olejového depa: polčas cypionátu po vpichu do svalu je asi osem dní, kým samotný testosterón má v krvi polčas 10–⁠100 minút. V krvi je asi 40 % testosterónu naviazaných na SHBG, asi 2 % sú voľné a zvyšok je slabo viazaný na albumín a ďalšie bielkoviny.

Endocrine Society odporúča liečbu mužom s príznakmi a jednoznačne a opakovane nízkou rannou hladinou testosterónu, s cieľom dosiahnuť stred normálneho rozmedzia. Mimo medicíny je testosterón základom užívania anabolických steroidov (AAS) v kulturistike a silových športoch. V online prieskume s 500 užívateľmi AAS tvorili 78 % kulturisti mimo súťaží a ľudia, ktorí AAS užívajú pre vzhľad. Takmer všetci (99,2 %) si podávali injekčné prípravky.

02Mechanizmus účinku

Testosterón sa viaže na androgénny receptor; komplex hormónu s receptorom prechádza do jadra bunky a spúšťa transkripciu cieľových génov. V mnohých tkanivách závisí jeho účinok od premeny enzýmom 5α-reduktáza na dihydrotestosterón (DHT), ktorý sa na receptor viaže, a ďalšia časť sa aromatázou mení na estradiol; DHT a estradiol sú hlavné aktívne metabolity testosterónu. Podávaný testosterón tlmí cez spätnú väzbu uvoľňovanie LH z hypofýzy, a tým vlastnú tvorbu testosterónu; pri vysokých dávkach tlmí aj FSH a spermatogenézu.

Vo svale vyvoláva testosterón hypertrofiu vlákien. V randomizovanej štúdii so 61 zdravými mužmi vo veku 18–⁠35 rokov, ktorým agonista GnRH potlačil vlastnú tvorbu hormónu, rástol za 20 týždňov so stúpajúcou dávkou enantátu (25–⁠600 mg týždenne) objem svalov stehna a v biopsiách od 39 mužov aj prierez vlákien typu I aj II. Pri 300 a 600 mg týždenne pribudli jadrá vo svalových vláknach aj satelitné bunky, ktorých podiel stúpol z 2,5 % na 5 % a 15 %.

Testosterón stimuluje krvotvorbu. U starších mužov s obmedzenou pohyblivosťou zvýšil gél za šesť mesiacov hemoglobín o 7 % a hematokrit o 10 %. Po jednom a troch mesiacoch stúpol erytropoetín a klesli feritín a hepcidín, ktorý brzdí využitie železa; po šiestich mesiacoch zostal erytropoetín napriek vyššiemu hemoglobínu nepotlačený, čo autori vysvetľujú novou rovnováhou medzi erytropoetínom a hemoglobínom.

Časť účinkov sprostredkúva estradiol vznikajúci aromatizáciou. V štúdii so 400 zdravými mužmi vo veku 20–⁠50 rokov, ktorým potlačili vlastné pohlavné hormóny a podávali rôzne dávky testosterónového gélu s anastrozolom alebo bez neho, zodpovedal nedostatok androgénov za úbytok beztukovej hmoty, svalov a sily, nedostatok estrogénov hlavne za nárast tuku a obidva spolu za pokles sexuálnej funkcie.

03Účinky

U starších mužov s nízkym testosterónom zlepšuje liečba sexuálnu funkciu, kosti a krvotvorbu. V Testosterone Trials so 790 mužmi vo veku od 65 rokov s testosterónom pod 275 ng/dl a príznakmi jeho nedostatku zvýšil gél za rok testosterón do stredu normy mužov vo veku 19–⁠40 rokov, zvýšil sexuálnu aktivitu, sexuálnu túžbu aj erektilnú funkciu a mierne zlepšil náladu a depresívne príznaky. Vo všetkých troch štúdiách spolu predĺžilo vzdialenosť prejdenú za 6 minút aspoň o 50 m 20,5 % mužov oproti 12,6 % pri placebe.

V kostnej časti týchto štúdií s 211 mužmi stúpla za rok objemová hustota trabekulárnej kosti driekovej chrbtice o 7,5 % (pri placebe o 0,8 %) a odhadovaná pevnosť tejto kosti o 10,8 % (pri placebe o 2,4 %). V časti o anémii zvýšil testosterón hemoglobín aspoň o 1 g/dl u 54 % mužov s nevysvetlenou anémiou oproti 15 % pri placebe a anémiu upravil u 58,3 % oproti 22,2 %. Podľa Endocrine Society zvyšuje liečba u mužov s hypogonadizmom beztukovú hmotu, svalovú silu a minerálnu hustotu stavcov a stehennej kosti a znižuje celkový, vnútrobrušný a medzisvalový tuk.

Testosterón zlepšuje aj metabolizmus glukózy. Štúdia T4DM zaradila 1007 mužov vo veku 50–⁠74 rokov s obvodom pása aspoň 95 cm, testosterónom najviac 14 nmol/l bez patologického hypogonadizmu a s poruchou glukózovej tolerancie alebo novým diabetom 2. typu do programu zmeny životosprávy a pridala testosterón undekanoát (1000 mg do svalu na začiatku, po 6 týždňoch a potom každé tri mesiace) alebo placebo. Po dvoch rokoch malo diabetes podľa záťažového testu 12 % mužov s testosterónom oproti 21 % pri placebe (relatívne riziko 0,59) a glykémia dve hodiny po záťaži klesla o 0,75 mmol/l viac než pri placebe.

U zdravých mužov zvyšujú vyššie dávky svalovú hmotu a silu. V randomizovanej štúdii so 43 mužmi zvýšilo 600 mg enantátu týždenne za 10 týždňov spolu so silovým tréningom beztukovú hmotu o 6,1 kg, silu v tlaku na lavičke o 22 kg a v drepe o 38 kg; samotný testosterón bez tréningu zväčšil svaly paží aj stehien a zvýšil silu v tlaku o 9 kg a v drepe o 16 kg. V štúdii so 61 mužmi s potlačenou vlastnou tvorbou rástla beztuková hmota so stúpajúcou dávkou: o 3,4 kg pri 125 mg, o 5,2 kg pri 300 mg a o 7,9 kg pri 600 mg týždenne za 20 týždňov, spolu so silou a výkonom nôh.

04Dávkovanie

Pri hypogonadizme sa dávka riadi nameranou hladinou testosterónu a klinickou odpoveďou. Endocrine Society cieli na stred normálneho rozmedzia, pri injekčnom enantáte a cypionáte meria testosterón v polovici intervalu medzi dávkami a hematokrit a riziko karcinómu prostaty sleduje najmä v prvom roku liečby. Registračný text enantátu uvádza, že pre predĺžený účinok prípravku zvyčajne nie sú potrebné celkové dávky nad 400 mg mesačne, teda asi 100 mg týždenne; Endocrine Society uvádza 75–⁠100 mg týždenne alebo 150–⁠200 mg každé dva týždne.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení.

05Riziká a súvislosti

Najčastejším nežiaducim účinkom v randomizovaných štúdiách s testosterónom je erytrocytóza: testosterón zvyšuje tvorbu erytropoetínu a tlmí hepcidín, takže hemoglobín a hematokrit stúpajú. V štúdii T4DM prekročil hematokrit 54 % u 22 % mužov liečených undekanoátom oproti 1 % pri placebe. Pri hematokrite nad 54 % Endocrine Society liečbu preruší, kým sa hematokrit nevráti do normy, a potom ju obnoví v nižšej dávke; podľa registračných textov môže väčší objem červených krviniek zvýšiť riziko tromboembólie.

Kardiovaskulárnu bezpečnosť overovala štúdia TRAVERSE s 5246 mužmi vo veku 45–⁠80 rokov s hypogonadizmom a kardiovaskulárnym ochorením alebo vysokým rizikom: počas liečby 1,62 % gélom, ktorá trvala priemerne 21,7 mesiaca, sa závažné kardiovaskulárne príhody vyskytli u 7,0 % mužov a pri placebe u 7,3 % (pomer rizík 0,96). Pri testosteróne boli častejšie fibrilácia predsiení (3,5 % oproti 2,4 %), akútne poškodenie obličiek (2,3 % oproti 1,5 %), zlomeniny (3,5 % oproti 2,5 %) a venózna tromboembólia (1,7 % oproti 1,2 %). Karcinóm prostaty vysokého stupňa bol zriedkavý a podobne častý (0,19 % oproti 0,12 %), PSA však stúpalo viac.

Po štúdii TRAVERSE vypustili registračné texty AndroGelu, Xyostedu, Aveedu a Jatenza v roku 2025 varovanie o kardiovaskulárnom riziku; Xyosted a Jatenzo zrušili aj varovanie v rámčeku o zvýšení krvného tlaku. Registračné texty uvádzajú, že testosterón môže zvýšiť krvný tlak: v 24-hodinovom ambulantnom meraní o 1,9/1,3 mm Hg pri géli, o 3,1/2,0 mm Hg pri injekčnom undekanoáte, o 3,9/1,5 mm Hg pri podkožnom enantáte a o 4,9/2,5 mm Hg pri perorálnom undekanoáte.

Kontraindikáciami v registračných textoch sú karcinóm prsníka u mužov, známy alebo suspektný karcinóm prostaty a tehotenstvo; registračné texty injekčných esterov k nim pridávajú precitlivenosť a registračný text Depo-Testosteronu aj závažné ochorenie srdca, pečene alebo obličiek. Endocrine Society liečbu nezačína u mužov, ktorí v blízkom čase plánujú počatie, a pri zvýšenom hematokrite, neliečenom ťažkom spánkovom apnoe, ťažkých príznakoch dolných močových ciest, nekontrolovanom srdcovom zlyhaní, infarkte alebo mozgovej príhode v posledných 6 mesiacoch a trombofílii. Registračné texty ďalej uvádzajú zhoršenie benígnej hyperplázie prostaty, opuchy zo zadržiavania sodíka a vody, gynekomastiu, zhoršenie spánkového apnoe, zmeny lipidov a potlačenie spermatogenézy pri vysokých dávkach.

Pri géli môže prenos na deti alebo ženy spôsobiť virilizáciu (varovanie v rámčeku), preto sa deti a ženy nemajú dotýkať neumytého ani nezakrytého miesta aplikácie. Pri injekčnom undekanoáte uvádza varovanie v rámčeku mikroembólie oleja do pľúc s nutkaním na kašeľ, dýchavičnosťou, stiahnutím hrdla a bolesťou na hrudi a anafylaxiu, ktoré sa môžu objaviť počas injekcie alebo hneď po nej, aj po prvej dávke. U detí urýchľujú androgény dozrievanie kostí bez zodpovedajúceho rastu a pri dlhom podávaní môžu znížiť konečnú výšku.

Pri dávkach nad liečebným rámcom, zvyčajne v kombinácii s ďalšími AAS, uvádzajú registračné texty srdcovú zástavu, infarkt, hypertrofickú kardiomyopatiu, srdcové zlyhanie, cievnu mozgovú príhodu, poškodenie pečene a závažné psychiatrické prejavy vrátane depresie, mánie, psychózy a agresivity, ako aj závislosť s abstinenčnými príznakmi trvajúcimi týždne až mesiace. V zaslepených štúdiách s dávkami od 500 mg týždenne sa u 5 zo 109 mužov (4,6 %) objavila hypománia alebo mánia, pri placebe u žiadneho.

V prierezovej štúdii so 140 skúsenými silovými športovcami mali muži užívajúci AAS najmenej dva roky nižšiu ejekčnú frakciu ľavej komory (52 % oproti 63 %), horšiu diastolickú funkciu a väčší objem koronárnych plátov, ktorý rástol s celkovou dobou užívania. V echokardiografickej časti kohorty HAARLEM s 31 mužmi sa hmota ľavej komory počas užívania zväčšila o 28,3 g úmerne priemernej týždennej dávke a ejekčná frakcia klesla o 4,9 %; po mediáne ôsmich mesiacov bez AAS sa všetky parametre vrátili na pôvodné hodnoty. V dánskej kohorte 545 mužov s pozitívnym testom na AAS bola úmrtnosť trojnásobná oproti 5450 kontrolám a akné, gynekomastia a erektilná dysfunkcia postihli viac než 10 % užívateľov.

Po skončení užívania sa v kohorte HAARLEM vrátil testosterón u väčšiny mužov do normy do troch mesiacov a tvorba spermií asi do roka; rok po začatí užívania malo 11 % mužov testosterón pod normou a 34 % celkový počet spermií pod 40 miliónov. U mnohých mužov, ktorí užívali vysoké dávky dlhšie než rok, pretrvávajú príznaky hypogonadizmu a nízky testosterón roky po vysadení. IARC zaraďuje androgénne (anabolické) steroidy vrátane testosterónu do skupiny 2A. Testosterón je na zozname zakázaných látok WADA (S1.1) so zákazom v súťaži aj mimo nej a v USA patrí medzi kontrolované látky skupiny III.

06Ako zapadá do celku

Testosterón je referenčný bod osi hypotalamus–hypofýza–semenníky: dodáva hotový hormón, a tým tlmí LH, FSH a vlastnú tvorbu spermií. Enklomifén a ďalšie SERM, hCG a inhibítory aromatázy naopak zvyšujú vlastnú tvorbu testosterónu; AUA ich uvádza ako možnosti pre mužov s nedostatkom testosterónu, ktorí chcú zachovať plodnosť, a mužom, ktorí sa práve snažia o počatie, testosterón nepredpisuje. V dvoch štúdiách fázy 3 zvýšil enklomifén testosterón podobne ako 1,62 % gél, no na rozdiel od gélu zachoval koncentráciu spermií v normálnom rozmedzí.

Medzi AAS tvoria estery testosterónu samostatnú skupinu vedľa derivátov 19-nortestosterónu a derivátov dihydrotestosterónu, ku ktorým patria mesterolón a oxandrolón. Inhibítor aromatázy anastrozol znižuje premenu testosterónu na estradiol; v štúdii s potlačenými hormónmi zodpovedal nedostatok estradiolu hlavne za nárast tuku.

Súvisiace látky

Enclomiphene Anastrozole hCG Kisspeptin Gonadorelin Mesterolone Oxandrolone Pregnenolone Nandrolone Fluoxymesterone